Léková aseptická meningitida a Lyellův syndrom: vzácné příčiny bolestí hlavy a exantému v dospívání

U 16leté dívky, která byla 6 let léčena valproátem (Depakine Chrono) pro epilepsii charakteru absencí a posledních pět dní i Biseptolem (trimetoprim/sulfametoxazol) pro akutní infekci močových cest (bakteriurie E. coli > 10⁶), se objevil svědivý papulózní exantém v oblasti dekoltu s následným splýváním a šířením na dolní polovinu trupu. Sedmý den na Biseptolu byla dívka výrazně neklidná, mluvila zmateně a stěžovala si na bolesti celého těla, zejména hlavy a kůže. U dívky progredovala kvalitativní porucha vědomí, objevily se pozitivní známky meningeálního dráždění a četné petechie v dolní části trupu a na dolních končetinách. Neurologické vyšetření potvrdilo meningeální syndrom s nápadnou difuzně zvýšenou bolestivostí a difuzní svalovou slabostí s maximem na dolních končetinách. Vyšetření likvoru ukázalo zvýšenou hladinu bílkovin (B 0,96 g/l, norma <0,2 g/l) a lymfocytární pleocytózu (Leu 44/3, norma <3/3) odpovídající nejspíše aseptické meningitidě. Po kultivačních, sérologických a molekulárních vyšetřeních, která byla negativní, bylo v diferenciálně diagnostické rozvaze pomýšleno i na dermatomyositidu či Guillainův-Barréův syndrom, ale klinický průběh onemocnění a histologické vyšetření kůže, které ukázalo fokálně odlučující se povrchové vrstvy epidermis s diskrétními lymfoplazmocytárními infiltráty v okolí cév a lymfocyty v intersticiu, vedlo k diagnózám lékové aseptické meningitidy a toxické epidermální nekrolýzy.

V pediatrii představují obě onemocnění vzácnou komplikaci nežádoucích účinků farmakoterapie, na kterou je třeba pomýšlet v rámci diferenciálně diagnostické rozvahy u dítěte s aseptickou meningitidou a kožními projevy nejasné etiologie.

Klíčová slova:
léková aseptická meningitida, Stevensův-Johnsonův syndrom, Lyellův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, trimetoprim/sulfametoxazol, cytochrom P450, CYP2C9

Úvod

Léky vyvolaná aseptická meningitida (LVAM) je poměrně vzácná komplikace farmakoterapie léky, mezi které především patří nesteroidní antiflogistika (NSAID), intravenózně podávané imunoglobuliny, intrathekálně podávané léky a z antibiotik především trimetoprim/sulfametoxazol [1–9]. Výskyt aseptické meningitidy vyvolané léky je však vzácný, odhaduje se na méně než 0,1 %. V případě trimetoprim//sulfamethoxazolu je dokonce velmi vzácný, v příbalových letácích jednotlivých preparátů se uvádí incidence pod 1:10 000, tj. u 0,01 % pacientů užívajících toto antibiotikum!

Stevensův-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza, tzv. Lyellův syndrom, jsou vzácné, akutně probíhající a potenciálně fatální kožní reakce vedoucí ke ztrátě kožního krytu a cárovitému olupování kůže a sliznic [10–12]. Obě „jednotky“ bývají nejčastěji vyvolané léky, mezi které patří zejména antipsychotika, antiepileptika, analgetika, nesteroidní antiflogistika (NSAID), allopurinol (při léčbě dny) a vzácně i trimetoprim//sulfametoxazol [10, 12].

V našem sdělení předkládáme klinický průběh onemocnění a výsledky laboratorních vyšetření u dívky, u které terapie Biseptolem vedla současně k rozvoji aseptické meningitidy i toxické epidermální nekrolýzy.

Popis případu

Téměř 16letá dívka, která byla posledních šest let léčena valproátem (Depakine Chrono 2x denně 500 mg) pro epilepsii charakteru absencí, byla v posledních třech letech bez záchvatů a její kontrolní EEG záznam se zcela upravil.

Deset dní před hospitalizací měla dysurii a polakisurii a pro akutní infekci močových cest s pozitivní bakteriurií (E. coli >10⁶) jí byl předepsán Biseptol (trimetoprim/sulfametoxazol 2x denně 480 mg). Pátý den na terapii se objevil svědivý papulózní exantém, zpočátku v oblasti dekoltu s následným splýváním a šířením na dolní polovinu trupu, přidružily se i kontinuální febrilie do 39 °C s minimálním efektem na adekvátně dávkovaná antipyretika (paracetamol a ibuprofen), která již v minulosti opakovaně dostávala. Při ambulantní kontrole byl exantém v úrovni kůže, byl splývavý a v nosohltanu byl popsán obraz akutní tonzillitidy s čepy. CRP byl 85 mg/l a kontrolní moč byla negativní. Stav byl hodnocen jako toxoalergický exantém, Biseptol byl vyměněn za cefuroxim (Zinnat 2x denně 500 mg) a dívka dostala i Fenistil a Dithiaden. Následující den dostala pro nelepšící se exantém jednorázově prednison (20 mg = 0,235 mg/kg). Týž večer se objevil výrazný neklid, v noci mluvila dívka zmateně a stěžovala si na bolesti celého těla, zejména však hlavy a kůže. Pro kvalitativní poruchu vědomí a pozitivitu známek meningeálního dráždění byla doporučena k hospitalizaci.

Při přijetí byla dívka subfebrilní (37,5 °C), světloplachá, zmatená, obtížně komunikovala, odpovídala s latencí a nedokázala specifikovat své subjektivní obtíže a stesky. Kůže na obličeji a horní polovině těla byla nápadně zarudlá a proteplená, v dolní části trupu, na zádech a dolních končetinách byly přítomny četné petechie. Povšechná reakce na algické i běžné podněty byla výrazně zvýšená. Rozvinuly se známky meningeálního dráždění (váznutí šíje na 4 prsty, pozitivní Kernig I, Lassegue do 60°, fotofobie). Neurologické vyšetření potvrdilo meningeální syndrom s nápadnou difuzně zvýšenou bolestivostí a difuzní svalovou slabostí s maximem na dolních končetinách. V diferenciálně diagnostické rozvaze jsme především zvažovali akutní neuroinfekci, ale v diskusi jsme pomýšleli i na dermatomyositidu nebo Guillainův-Barréův syndrom.

Nález na očním pozadí byl v normě. V krevních odběrech byla přítomna trombocytopenie (48 x 10⁹), zvýšené aminotransferázy (AST 3,04 µkat/l, norma <0,72 µkat/l; ALT 1,93 µkat/l, norma <0,78 µkat/l), vysoká hladina ferritinu (2235 µg/l, norma <200 µg/l), vysoká hodnota D-dimerů (6400 µg/l, norma <190 µg/l) a mírně zvýšená hodnota CRP (29,3 mg/l). CT vyšetření mozku včetně CT angiografie ukázalo fyziologický nález. Mok při lumbální punkci byl čirý, ale vytékal pod zvýšeným tlakem. Bílkovina v likvoru byla zvýšená (0,96 g/l, norma <0,2 g/l) a cytologické vyšetření moku ukázalo lymfocytární pleocytózu (Leu 44/3), odpovídající nejspíše obrazu aseptické meningitidy. Pro podezření na systémovou infekci byla zahájena ATB terapie (Sefotak, cefotaxim 1 g ā 4 hod) a antivirová terapie (Herpesin, aciclovir, 750 mg ā 8 hod), ale infekční etiologie meningoencefalitidy byla postupně vyloučena širokou škálou kultivačních, sérologických a PCR vyšetření (klíšťová meningoencefalitida, lymská borelióza, S. pneumoniae, N. meningitidis, enteroviry, HSV 1, 2, VZV, EBV, CMV, HHV-6, Parvovirus B19).

Druhý den hospitalizace si dívka začala stěžovat na ostré pravostranné temporální bolesti hlavy s propagací retrobulbárně a do čelisti. Bolest se zhoršovala při pohybu i při pasivní manipulaci hlavou a byla provázena nauzeou bez zvracení. Na kůži došlo k difuznímu rozšíření drobných petechií a k jejich novému výsevu v místech zvýšeného tlaku (místa po přiložení EKG svodů a po tlakové manžetě), dále byly patrné četné hematomy v místech odběrů krve a kanyl. Neurologický nález se neměnil, ale EEG záznam nad místy maxima uváděných bolestí hlavy ukázal nápadně pomalou aktivitu delta vln s vyšší amplitudou. Diferenciálně diagnostická rozvaha byla pro charakter bolestí hlavy a EEG nález rozšířena o trombózu a ischemickou epizodu postihující CNS, avšak nevylučovala ani eventuální migrenózní záchvat. MRI CNS včetně angiografie byla bez ložiskových či difuzních změn, a to jak nativně, tak i po podání kontrastní látky.

Vzhledem k charakteru postižení kůže bylo doplněno vyšetření kostní dřeně, které neprokázalo hematoonkologické onemocnění, a kožní biopsie, která ukázala fokálně odlučující se povrchové vrstvy epidermis. V horním koriu byly diskrétní lymfoplazmocytární infiltráty v okolí cév a lymfocyty v intersticiu a ojediněle i čerstvé hemoragie. Známky staršího krvácení ani výraznější fibrotizace vaziva nebyly prokázány. Zastižené cévy byly bez známek nekrózy a jejich stěny byly tenké. Změny v kůži tak odpovídaly obrazu toxo-alergické reakce nejasné etiologie.

V dalším průběhu hospitalizace na symptomatické terapii (infuzní terapie, při bolestech hlavy paracetamol či ibuprofen) se klinický stav dívky zcela upravil a exantém i petechie vybledly. Současně se upravily i laboratorní nálezy (trombocyty 220 x 10⁹, ALT 0,25 µkat/l, AST 0,34 µkat/l, ferritin 57,2 µg/l a D-Dimery 45 µg/l). Dívka byla propuštěna do ambulantního sledování se závěrem lékové aseptické meningitidy při terapii trimeptoprim/sulfa-methoxazolem a toxické epidermální nekrolýzy při kombinované terapii valproátem a trimetroprim/sulfamethoxazolem.

Diskuse

Trimetoprim/sulfametoxazol je z antibiotik nejčastější vyvolavatel lékové aseptické meningitidy [1–8, 13], ale incidence této komplikace je v pediatrii velmi nízká (CZ1) (<0,01 %). První popis aseptické meningitidy po sulfamethizolu pochází z roku 1963 [1]. Jedná se o vzácnou komplikaci poměrně rozšířené farmakoterapie, v literatuře bylo popsáno jen několik desítek případů, ale z nich pouze pět u dětí [2]. V dnešní době se předpokládá, že incidence této komplikace je mnohem vyšší [5, 9, 14]. Při dnešním retrospektivním pohledu na v minulosti uvedené kazuistiky případů tzv. „hypersenzitivních meningitid“, jak se toto onemocnění v minulosti nazývalo, vyplývá, že řada těchto pacientů měla s nejvyšší pravděpodobností lékové aseptické meningitidy [15]. Některé tyto případy byly dokonce popsané již v roce 1939 Fisherem a Sydneyem [15]. Podle dnešních poznatků již víme, že opakovaná expozice pacienta léčivu, které u něj v minulosti vyvolalo aseptickou meningitidu, může vést k opakovanému výskytu onemocnění, a to v kratším časovém intervalu, než tomu bylo při první expozici [1, 6–9, 13, 15]. Mechanismus vzniku tohoto druhu zánětu mozkomíšních plen nebyl dosud zcela objasněn [1, 2, 5, 6, 7, 9, 13], předpokládají se dvě možné příčiny [1, 3, 5, 7, 13]. První z nich je přímá iritace mening léčivem [1, 5, 7, 9, 13], při které se mohou uplatnit rozdíly v iontové síle, velikosti molekul a pH mezi podávaným lékem a mozkomíšními plenami [3, 16]. Druhou možností je alergická reakce na úrovni imunokomplexového (typ III) nebo buněčného typu (typ IV) [1, 3, 5, 7, 9, 15]. Vzhledem k zaznamenaným případům s opakovaným výskytem tohoto onemocnění u stejného pacienta po opakovaném podání téhož vyvolávajícího léčiva, je nutné zvažovat i podíl event. genetické predispozice, která nebyla dosud prokázána.

První příznaky onemocnění se mohou projevit již do 24 hodin od podání první dávky léku, ale časový interval může trvat i několik dní, vzácně měsíců i dokonce let [1, 5, 7, 9]. K příznakům základního onemocnění, pro které byl trimetoprim/sulfametoxazol nasazen, se přidává zejména únava, nauzea, bolesti hlavy a zvracení [1, 2, 5, 7, 8, 9, 13, 17]. Opět stoupá teplota, objevuje se váznutí šíje, alterace vědomí a generalizované artralgie a myalgie [1, 2, 13]. Mezi další projevy hypersenzitivní reakce patří kožní exantém, pruritus, konjunktivitida, otok v obličeji, fotofobie a edém papily zrakového nervu [1, 2, 7, 8]. V případě naší pacientky se první příznaky komplikací terapie Biseptolem objevily 5. den a další dva dny poměrně rychle progredovaly.

Mozkomíšní mok u pacientů s lékovou aseptickou meningitidou obvykle vytéká pod zvýšeným tlakem, v cytologii bývá pleocytóza s převahou polymorfonukleárů [1, 2, 5, 7, 9, 13, 14], ale popsány byly i případy s převahou lymfocytů nebo eozinofilů [1, 4, 5, 7]. Bílkovina bývá zvýšená, glykorachie zůstává ve fyziologickém rozmezí nebo je mírně zvýšená a výsledky všech kultivačních a sérologických vyšetření jsou negativní [1, 2, 3, 5, 8, 9, 13, 14]. Výsledky zobrazovacích vyšetření CNS bývají obvykle normální [1, 7, 9].

Diagnóza lékové aseptické meninigitidy bývá obvykle stanovena „per exclusionem“ podle klinických příznaků a laboratorních vyšetření vylučujících infekční, onkologickou nebo úrazovou etiologii onemocnění [1, 5, 8, 9]. Pro diagnózu je vždy důležitý časový údaj mezi začátkem podávání inkriminovaného léčiva a rozvojem prvních projevů onemocnění a rychlá úprava zdravotního stavu po ukončení terapie podezřelým léčivem [1, 5, 7–9]. Opakované podání léčiva, které již vyvolalo lékovou aseptickou meningitidu, obvykle vede k rychlejšímu nástupu onemocnění oproti první expozici [1, 5, 7–9].

Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (ETN), tzv. Lyellův syndrom, jsou vzácné, obvykle akutní a potenciálně i fatální kožní reakce, které vedou ke ztrátě kožního krytu s jeho cárovitým olupováním a deskvamací sliznic [10–12]. Obě klinické jednotky jsou variantami stejné nemoci a bývají téměř vždy vyvolané léky [10, 12], mezi které nejčastěji patří allopurinol při léčbě dny, antiepileptika (např. karbamazepin, dilantin, lamotrigin, fenobarbital, valproát), některá antipsychotika (thirodazin), analgetika a nesteroidní antiflogistika (NSAID) – zejména piroxicam [10]. SJS a ETN vznikají jen vzácně v souvislosti s antibiotickou terapií (trimetoprim/sulfametoxazol) [10, 12]. Klinická manifestace obvykle začíná prodromy připomínajícími chřipku s horečkou, zvýšenou citlivostí kůže, fotofobií a svědivostí očí [10, 12]. V průběhu 1–3 dní se přidávají i kožní projevy s difuzním zarudnutím kůže (cca u 50 % pacientů), otok obličeje, zarudnutí jazyka, bolestivost kůže, hmatná purpura, puchýře až cárovité odlučování kůže a nekróza kůže [10–12]. Do diferenciálně diagnostické rozvahy patří erythema multiforme, akutní generalizovaná exantémová pustolóza, fototoxické erupce, syndrom toxického šoku, stafylokoková infekce a paraneoplastický pemfigus [10]. Laboratorní změny jsou často nespecifické. Velmi častá je normocytární normochromní anemie, trombocytopenie a lymfopenie (až 90 % případů) [10]. Méně častá je neutropenie (30 %), která však bývá asociovaná se špatnou prognózou [10–12]. U poloviny pacientů bývá mírná elevace aminotransferáz a mírná proteinurie [10]. Zvýšené mohou být i hladiny ferritinu a D dimerů.

Diagnóza bývá obdobně jako u lékové aseptické meningitidy stanovena na podkladě anamnézy a časové souvislosti mezi zahájením farmakoterapie inkriminovaným léčivem a rozvojem klinických projevů, důležitý je i výskyt prodromálního stadia před kožními projevy [10]. Kožní biopsie přispívá významně ke stanovení diagnózy tím, že ukáže známky alergické dermatitidy a vyloučí jiné typy kožního postižení [10].

Terapie je nespecifická a spočívá v okamžitém přerušení léčby podezřelým léčivem. V některých malých studiích byl zmíněn pozitivní efekt cyklosporinu, cyklofosfamidu a intravenózních imunoglobulinů, pokud se podávají v průběhu prvních 24–48 hodin od začátku prvních příznaků onemocnění [10, 12]. Role kortikosteroidů v terapeutickém schématu zůstává kontroverzní. Některé studie, v jejichž průběhu se podávaly krátkodobě vysoké dávky steroidů, byly úspěšné. Na druhou stranu je nutné vzít v potaz i zvýšené riziko infekce a zhoršení hojení ran na deskvamované kůži [10, 12]. Popsán byl i pozitivní efekt biologické léčby infliximabem a etanerceptem [10].

U naší pacientky se jednalo o kombinaci dvou onemocnění – lékové aseptické meningitidy vyvolané trimetoprim/sulfamethoxazolem a počátečního stadia toxické epidermální nekrolýzy po trimetoprim/sulfamethoxazolu, eventuálně po kombinované terapii valproátem a Biseptolem. Pro první diagnózu svědčí časový interval mezi zahájením terapie Biseptolem a prvními klinickými projevy, nález v mozkomíšním moku a negativita všech kultivačních, sérologických a PCR vyšetření. Dívka měla negativní specifické IgE protilátky proti trimetoprimu i sulfametoxazolu, které by svědčily pro IgE mediovanou alergickou reakci.

V případě druhé diagnózy jsou dva potenciální léky, které mohly vyvolat Lyellův syndrom, a to valproát a trimetoprim/sulfamethoxazol. Podle našeho názoru se mohlo jednat o časovou souhru v podání obou léčiv. Valproát dívka používá bez jakýchkoliv projevů intolerance 6 let, proto jeho samostatnou účast na dívčině onemocnění nepředpokládáme. Naopak Biseptol mohl vyvolat současně toxickou epidermální nekrolýzu i lékovou aseptickou meningitidu. Z anamnézy víme, že v minulosti dívka užívala Biseptol pro akutní bronchitidu 4 roky před zahájením antikonvulzní terapie valproátem. Oba léky, valproát i trimetoprim/sulfamethoxazol, jsou selektivními inhibitory CYP2C9, což je významný enzym cytochromu P450 s významnou rolí v oxidaci xenobiotik i endogenních komponent metabolismu organických substancí [18, 19]. Časová shoda podávání obou léčiv u dívky vedla pravděpodobně k významné inhibici CYP2C9 a následným toxickým projevům ve smyslu Lyellova syndromu. Pro zmíněnou diagnózu svědčí mimo časové prodlevy mezi zahájením terapie Biseptolem a prvními projevy onemocnění i laboratorní změny ve smyslu normocytární normochromní anemie, trombocytopenie, lymfopenie, elevace transamináz, vysoká hladina ferritinu a vysoké D-dimery. Navíc se klinický stav dívky i laboratorní parametry rychle upravily po vysazení Biseptolu. Kožní projevy odpovídaly časnému stadiu Lyellova syndromu (difuzní zarudnutí kůže, pete-chiální exantém, bolestivost kůže a její zvýšená senzitivita, tendence kůže k cárovitému olupování v místě dlouhodobého přiložení tlakové manžety na levé paži, které lze interpretovat jako pozitivitu Nikolského příznaku) bez další progrese po vysazení Biseptolu a s rychlou úpravou. Naopak, přechodná unilaterální bolest hlavy s abnormním EEG záznamem a likvorologický nález svědčí pro lékovou aseptickou meningoencefalitidu, migréna je vzhledem k celkovému průběhu onemocnění méně pravděpodobná.

Závěr

Léková aseptická meningitida i Lyellův syndrom představují vzácné příčiny bolestí hlavy a exantému v dospívání. V rámci diferenciálně diagnostické rozvahy je však třeba na obě diagnózy pomýšlet u dětí s aseptickou meningitidou a kožními projevy nejasné etiologie.

Práce vznikla s podporou projektu RVO VFN 64165/2012.

Došlo: 12. 9. 2013

Přijato: 21. 5. 2014

MUDr. Nabil El-Lababidi

Klinika dětského a dorostového lékařství

UK 1. LF a VFN

Ke Karlovu 2

120 00 Praha 2

e-mail: Nabil.El-Lababidi@vfn.cz