Antropometrické, hormonálne a metabolické zmeny u prepubertálnych detí, narodených ako SGA, so zníženým rastom, liečených rastovým hormónom, po prvom roku liečby

Cieľ:
Cieľom práce bolo vyhodnotiť vybrané antropometrické, hormonálne a metabolické parametre u detí narodených malých vzhľadom na gestačný vek (SGA, z. angl. small for gestational age), liečených rastovým hormónom, po prvom roku liečby, s následným posúdením miery úspešnosti a rizík tejto liečby.

Metódy:
U detí, narodených SGA, liečených rastovým hormónom v endokrinologickej ambulancii 2. detskej kliniky DFNsP a LFUK v Bratislave, sme retrospektívne zaznamenali a vyhodnotili ich výšku, BMI, glykémiu, fT4, TSH a IGF-1 tesne pred začiatkom liečby a po roku liečby rastovým hormónom.

Výsledky:
Do štúdie bolo zahrnutých 45 prepubertálnych detí (15 dievčat, priemerný vek 9,1 ± 3,1 roka a 30 chlapcov, priemerný vek 8,9 ± 3,6). Výška detí sa zlepšila v priemere z -2,80 ± 0,34 SDS na -2,27 ± 0,45 SDS, p <0,001 u dievčat a z -2,92 ± 0,48 SDS na -2,45 ± 0,76 SDS, p <0,001 u chlapcov. Hodnoty BMI boli bez signifikantnej zmeny. U oboch pohlaví významne stúpli hladiny IGF-1 (p <0,001), a to trojnásobne. Zmeny v priemerných hodnotách hladiny glukózy, fT4 a TSH neboli štatisticky významné.

Záver:
Jednoznačne sme preukázali pozitívny vplyv liečby rastovým hormónom na výšku a hladiny IGF-1 u SGA liečených detí. Tiež sme dospeli k záveru, že rastový hormón neovplyvnil významne hladiny glykémie a tyroidálnych hormónov. Všetky deti zahrnuté do štúdie liečbu dobre tolerovali a neboli pozorované žiadne vedľajšie nežiaduce účinky liečby.

Kľúčové slová:
SGA, rastový hormón, výška, hormonálne a metabolické zmeny

Úvod

Ako small for gestational age (SGA) (z angl., malý vzhľadom na gestačný vek) definujeme dieťa, ktorého pôrodná hmotnosť a/alebo dĺžka je menšia ako 2 smerodajné odchýlky (SDS) vzhľadom na gestačný vek a pohlavie. Podľa niektorých prác je SGA tiež definované ako hmotnosť a/alebo dĺžka pod 3., alebo pod 10. percentil pre daný gestačný vek [1]. Podľa dostupných údajov sa odhaduje, že 2,3–10 % všetkých detí sa narodilo ako SGA [2]. V etiológii SGA sa uplatňuje pôsobenie rizikových faktorov zo strany matky, plodu i placenty. Veľkosť novorodenca však determinuje aj pohlavie, parita, etnicita, materská pôrodná hmotnosť a ďalšie. SGA novorodenec môže byť teda aj konštitučne malý [1, 2]. Častokrát sa príčina vzniku SGA nezistí.

Asi 90 % SGA detí dobehne svojich rovesníkov v raste v priebehu prvých dvoch rokov života prostredníctvom rastového výšvihu (catch-up rast) [2], definovaného ako rastová rýchlosť (cm/rok) väčšia ako medián pre daný chronologický vek a pohlavie [3]. V klinickej praxi to znamená, že sa dieťa rastom dostane nad úroveň -2 SDS pre daný vek a pohlavie. Avšak dieťa narodené ako SGA a staršie ako 3 roky, ktoré má stále nízku postavu, pravdepodobne už rastový výšvih mať nebude [4].

Okrem nízkej výšky majú tieto deti aj zvýšené riziko rozvoja endokrino-metabolických zmien s metabolickým syndrómom a srdcovocievnymi ochoreniami v dospelosti [5]. Nepriaznivé zmeny pozorujeme aj z pohľadu psychosociálneho statusu.

Deti, ktorých výška je -2,5 SDS a menej pre daný vek a pohlavie a dosiahli vek 4 rokov, sú indikované k liečbe rastovým hormónom [6]. Táto môže okrem účinku na rast ovplyvniť aj niektoré endokrinné a metabolické parametre liečených detí.

Cieľom našej práce bolo vyhodnotiť vplyv liečby rastovým hormónom na výšku, BMI a vybrané hormonálne a metabolické parametre u prepubertálnych detí narodených ako SGA. Zamerali sme sa na obdobie prvého roka liečby, ktoré považujeme za kľúčové pri posudzovaní jednotlivých parametrov z hľadiska odpovede na podávaný rastový hormón.

Metódy

Vstupné dáta a všetky sledované parametre sme získali zo zdravotnej dokumentácie endokrinologickej ambulancie 2. detskej kliniky LFUK a DFNsP v Bratislave. Do štúdie bolo zahrnutých 45 prepubertálnych detí (15 dievčat, priemerný vek 9,1 ± 3,1 rokov a 30 chlapcov, priemerný vek 8,9 ± 3,6), narodených ako SGA, ktoré do konca marca 2013 absolvovali aspoň 1 rok liečby rastovým hormónom. Sledovaní pacienti mali zaznamenané údaje o ich výške a body mass indexe (BMI) pred začatím a po roku liečby rastovým hormónom.

Do štúdie neboli zaradené dievčatá s Turnerovým syndrómom, deti so vstupnou poruchou metabolizmu cukrov a s ochorením štítnej žľazy, pečene a obličiek.

Okrem antropometrických ukazovateľov sme zaznamenávali informácie o poradí a priebehu gravidity, spôsobe vedenia a termíne pôrodu, pôrodnej hmotnosti a dĺžke, ako i o prípadnej syndrómovej symptomatike dieťaťa. Zamerali sme sa tiež na informácie o prítomnosti intrauterinnej rastovej retardácie (IUGR) u dieťaťa, potvrdenej minimálne dvoma ultrasonografickými vyšetreniami v priebehu gravidity. (IUGR a SGA nie sú synonymá, hoci sa tak často používajú. Termín SGA popisuje len veľkosť dieťaťa pri narodení, nevyjadruje sa k vnútromaternicovému rastu. SGA narodené deti mohli (a často prešli), no nemuseli prejsť fázou IUGR, a naopak, plod môže prejsť fázou IUGR, pričom sa môže narodiť ako novorodenec s adekvátnou dĺžkou a hmotnosťou (AGA) [5].)

Z laboratórnych parametrov sme sledovali hodnoty inzulínu podobného rastového faktora 1 (IGF-1), glykémie, tyreotropného hormónu (TSH) a voľného tyroxínu (fT4) pred začiatkom a po roku liečby. Za normálne boli považované nasledovné hodnoty: glykémia 4–5,5 mmol/l, TSH 0,4–4,67 mIU/l, fT4 12–22 pmol/l. Vzhľadom na rozdielny vek sme získané údaje o výške a BMI štandardizovali na smerodajné odchýlky (SDS). Pri výpočtoch boli použité normy z antropometrického prieskumu v SR z roku 2001 [7]. Dáta sú spracované Studentovým t-testom, uvádzané ako aritmetický priemer ± smerodajná odchýlka. Pracovali sme s hladinou významnosti p <0,05.

Výsledky

Sledované deti pochádzali z rôzneho poradia gravidity, najčastejšie z prvej a druhej. Intrauterinná rastová retardácia bola diagnostikovaná len u 4 chlapcov (13,3 %) a u žiadneho dievčaťa. V priebehu gravidity boli u matiek SGA narodených detí zistené nasledovné komplikácie: 1 matka (2,2 %) mala diagnostikovaný gestačný diabetes, 1 matka (2,2 %) mala hypertenziu, 2 matky (4,4 %) prekonali v priebehu gravidity infekčné ochorenie, 1 matka (2,2 %) mala prítomný myóm maternice, 3 matky (6,7 %) mali prítomnú patológiu placenty, 1 matka (2,2 %) užívala v priebehu gravidity antiepileptiká.

Osem (26,7 %) pôrodov chlapcov a 7 (46,7 %) dievčat bolo ukončených cisárskym rezom. Nízka pôrodná hmotnosť bola prítomná u 16 (53,3 %) chlapcov a 5 (33,3 %) dievčat, nízka pôrodná dĺžka u 27 (90 %) chlapcov a 12 (80 %) dievčat. Charakteristické údaje detí z perinatálneho obdobia sú zhrnuté v tabuľke 1.

Priemerná výška u dievčat sa zlepšila z -2,80 ± 0,34 SDS na -2,27 ± 0,45 SDS, p <0,001, rastový prírastok bol 0,53 SDS. V skupine chlapcov sa výška zlepšila z -2,92 ± 0,48 SDS na -2,45 ± 0,76 SDS, p <0,001, rastový prírastok bol 0,47 SDS (graf 1).

U 9 dievčat (60 %) došlo počas liečby rastovým hormónom k vzostupu BMI SDS, u 6 (40 %) k poklesu BMI SDS. U 16 chlapcov (53,3 %) došlo k vzostupu BMI SDS, u 14 chlapcov (46,7 %) k poklesu BMI SDS. Celková hodnota BMI u dievčat poklesla z -0,29 ± 0,88 SDS na -0,33 ± 0,81 SDS, u chlapcov BMI pokleslo z -0,65 ± 0,79 SDS na-0,69 ± 0,68 SDS, v oboch prípadoch bola hladina významnosti nesignifikantná.

IGF-1 sme vyhodnotili celkom u 14 dievčat a 28 chlapcov, glykémiu u 10 dievčat a 27 chlap-cov, TSH u 13 dievčat a 27 chlapcov, fT4 u 13 dievčat a 26 chlapcov. U ostatných detí boli konkrétne parametre vyšetrené v inom časovom období.

Hladina IGF-1 sa u dievčat zlepšila z počia-točných 134,1 ± 60,5 ng/ml na 387,2 ± 253,0 ng/ml, p <0,001. Podobne v skupine chlapcov hladina IGF-1 vzrástla v priemere zo 159,3 ± 142,2 ng/ml na 303,8 ± 206,6 ng/ml, p <0,001.

Priemerná hodnota glykémie bola u dievčat 4,5 ± 0,3 mmol/l a u chlapcov 4,7 ± 0,6 mmol/l. Po roku liečby tieto hodnoty nevýznamne u dievčat klesli na 4,2 ± 0,6 mmol/l a u chlapcov vzrástli na 4,8 ± 0,5 mmol/l. Všetky deti boli pred i počas liečby euglykemické. Hladiny inzulinémie nalačno sme nevyhodnotili, lebo boli odoberané až počas liečby rastovým hormónom.

Ani v jednej skupine nedošlo po roku liečby k signifikantným zmenám počas liečby v hladine TSH a fT4 (tab. 2, 3). Hladiny fT4 a TSH zostali počas liečby v referenčnom rozmedzí, len u jedného chlapca došlo k vzostupu TSH nad normu.

Diskusia

Zistené komplikácie počas gravidity, ktoré napomáhajú vzniku SGA, sú všeobecne známe a ich výskyt u detí našej sledovanej skupiny sa nelíšil od ostatných literárnych údajov [8, 9].

Priemerná hodnota výšky u dievčat aj chlapcov sa po roku liečby rastovým hormónom zlepšila v oboch skupinách takmer zhodne o 0,53 SDS u dievčat, p <0,001, a o 0,47 SDS u chlapcov, p <0,001. Na základe týchto výsledkov môžeme hodnotiť liečbu za úspešnú. Boguszewski a kol. [10] rovnako prezentujú zlepšenie výšky o približne 0,50 SDS za rok u predpubertálnych SGA detí liečených rastovým hormónom, zahrnutých v multicentrickej štúdii, v ktorej boli zastúpené severské štáty, Švédsko, Fínsko, Dánsko a Nórsko. Rast bol úmerný podanej dávke RH a deti, liečené vyššími dávkami, dosiahli už po 3 rokoch liečby cieľovú výšku. Lee a kol. [11] popisujú po 2 rokoch liečby RH u SGA detí zlepšenie výšky o 1,03 SDS. Sas a kol. [12] dospeli k výsledkom, ktoré po 5 rokoch liečby rastovým hormónom ukázali vzostup výšky u takmer všetkých SGA detí taktiež až do normálnych pásiem, pričom rozdiel v raste v závislosti od podanej dávky pozorovali len u predpubertálnych detí. Van Pareren a kol. [13] zaznamenali signifikantný nárast výšky po dlhotrvajúcej kontinuálnej liečbe rastovým hormónom u SGA detí. Výsledky ich meraní ukazujú významné zlepšenie po 2. aj 5. roku liečby rastovým hormónom. Už po 2. roku liečby nastal posun detí do normálneho výškového pásma, v ktorom tieto deti zotrvávali aj v dospelom veku. Rozdiel v závislosti od podanej dávky rastového hormónu nepozorovali.

De Zegher a kol. [14] popisujú nárast BMI u SGA liečených detí po 6 rokoch trvania liečby o 0,8 SDS voči norme. Sas a kol. [12] a Van Dijk a kol. [15] podobne uvádzajú signifikantný vzostup BMI počas liečby rastovým hormónom. Naproti tomu Argente a kol. [16] vo svojej štúdii uviedli, že nedošlo k žiadnym signifikantným zmenám BMI počas liečby a zaznamenaný iniciálny vzostup hodnôt sa po 12 mesiacoch opäť normalizoval.

V prezentovaných výsledkoch sme vzostup v BMI SDS nezaznamenali, dokonca bol prítomný minimálny nesignifikantný úbytok priemerného BMI SDS u oboch pohlaví. Tieto výsledky si vysvetľujeme jednak veľkým vekovým rozpätím u sledovaných detí, jednak širokým rozsahom nameraných hodnôt BMI SDS v zmysle plus/mínus. U 60 % dievčat a 53,3 % chlapcov však došlo k nárastu BMI SDS.

Liečba rastovým hormónom u SGA narodených detí môže významným spôsobom zasiahnuť do ich endokrinného systému a metabolizmu. Počas liečby RH dochádza k vzostupu hladiny IGF-1 [10, 15, 16] a zmena hladiny IGF-1 a IGFBP koreluje s rastovou odpoveďou na terapiu detí [10]. Taktiež v prezentovanej štúdii sme zaznamenali významný vzostup hladiny IGF-1 u oboch pohlaví (p <0,001).

Účinok rastového hormónu na inzulínovú signálnu dráhu môže viesť k poruche metabolizmu cukrov u SGA liečených detí. Vo viacerých štúdiách bolo počas liečby popísané zníženie inzulínovej senzitivity [17, 18] a nárast hladiny inzulínu [10, 19, 20]. Podľa Lébla a kol. [19] sa však na vyšších nameraných hladinách inzulínu môže spolupodieľať akútny efekt podanej dávky a teda, ak by hladiny inzulínu boli merané neskôr v priebehu dňa, boli by nižšie. Kým Cutfield a kol. [18] pozorovali pretrvávanie zvýšených hladín inzulínu po 3 mesiacoch po prerušení liečby, podľa Willemsena [21] a van Parerena [20] došlo po 6 mesiacoch po prerušení liečby k normalizácii hladiny inzulínu a inzulínovej senzitivity. Van Dijk a kol. [15] zaznamenali reverzibilné zvýšenie hladín inzulínu nalačno so znížením hladiny glukózy. Guemes a kol. [22] popísali progresívny nárast glykémie nalačno, glykovaného hemoglobínu, bazálneho inzulínu a HOMA indexu po 3 rokoch liečby. Vo väčšine štúdií však nedošlo k signifikantným zmenám v hladine glykémie [10, 16], čo je konzistentné s našimi výsledkami. Po roku liečby rastovým hormónom boli zmeny v hladine glykémie u nami sledovaných detí nesignifikantné a u všetkých detí bola prítomná pred i počas liečby euglykémia. Celkovo teda liečbu rastovým hormónom z hľadiska metabolizmu cukrov považujeme za bezpečnú.

Existujú údaje o možnom už primárnom narušení hypotalamo-pituitárnej-tyroidálnej osi u SGA narodených detí, bez ohľadu na liečbu [23].

Liečba RH môže ešte navyše zasiahnuť do metabolizmu tyroidálnych hormónov. Rastový hormón zvyšuje extra-tyroidálnu konverziu T4 na T3, preto u detí liečených rastovým hormónom v dôsledku hypopituitarizmu dochádza k biochemickému odmaskovaniu subklinickej centrálnej hypotyreózy [24]. RH teda indukuje zmeny v periférnom tyroidálnom metabolizme.

Lem a kol. [25] zistili, že neliečené SGA deti, ktoré boli bez catch-up rastu, mali vyššie hladiny TSH ako ostatná populácia, ale väčšinou v referenčnom rozmedzí, ďalej mali podobné hladiny fT4 a T4, ale významne vyššie hladiny T3, rT3 a T4-viažuceho globulínu ako ostatná populácia. Počas puberty a liečby RH hladina fT4 a rT3 významne poklesla, kým T3 významne vzrástlo. Hladina TSH zostala u prepubertálnych i pubertálnych detí nezmenená. Zmeny v prospech viac biologicky aktívneho T3 sú pravdepodobne sprostredkované IGF-1. Toto pozorovanie potvrdili aj deKort a kol. [26], keď u SGA detí liečených RH došlo počas prvých 6 mesiacov liečby k signifikantnému poklesu fT4, hoci zostal v normálnom rozmedzí a hladina TSH zostala bez zmeny.

V prezentovanej štúdii sme zmeny v tyroidálnom metabolizme nepozorovali a hladiny TSH a fT4 pred a po liečbe boli porovnateľné (bez signifikantných zmien) a počas liečby pretrvávali v normálnom rozmedzí v oboch skupinách, s výnimkou 1 chlapca, u ktorého došlo k vzostupu TSH nad normu.

Všetky deti zahrnuté v našom výskume liečbu rastovým hormónom dobre tolerovali.

Záver

Na základe výsledkov môžeme povedať, že liečba RH bola úspešná a neovplyvnila významne hladinu glykémie ani hormónov štítnej žľazy a teda z hľadiska týchto parametrov môžeme liečbu rastovým hormónom u SGA detí považovať za bezpečnú.

Došlo: 23. 9. 2013

Přijato: 14. 2. 2014

Kontaktná osoba pre korešpondenciu:

MUDr. Zuzana Blusková

2. detská klinika DFNsP a LFUK

Limbová 1, 833 40 Bratislava, Slovenská republika

e-mail: zuzana.bluskova@gmail.com