Infekce močových cest u dětí a dorostu, novější údaje o etiologii, diagnostice a léčbě

Overview

Infekce močových cest (IMC) patří mezi nejčastější onemocnění u dětí a dorostu a jsou častou příčinou akutní hospitalizace. Akutní pyelonefritida (APN) je spojena s rizikem vzniku parenchymatózních ledvinných jizev, které omezují renální funkční kapacitu a mohou být i při jednostranném výskytu zdrojem závažné hypertenze. Nejvyšší riziko vzniku jizev je spojeno s pozdní diagnózou APN u kojenců a batolat. Praktičtí pediatři by měli vždy myslet na možnost APN u dětí s vysokou teplotou, ale bez příznaků respiračního infektu. Při podezření na APN se u nás doporučuje hospitalizace a intenzivní léčba antibiotiky, zpočátku i.v.

Tento přehled shrnuje některé novější aspekty diagnostiky a léčby IMC na podkladě vlastních i zahraničních zkušeností. Upozorňuje na změny názorů v rámci diagnostiky a léčby IMC a zdůrazňuje přínos moderních zobrazovacích technik. Kriticky posuzuje i nefarmakologickou léčbu extrakty z brusinek z kmenů E. coli i nové zprávy o použití probiotik v profylaxi recidivující IMC.

Klíčová slova:
infekce močových cest, pyelonefritida, pyelonefritické jizvy, vezikoureterální reflux, vyšetřovací metody, léčba

Úvod

Infekce močových cest (IMC) jsou v příčinách nemocnosti dětí spolu s onemocněním zažívacího traktu na druhém až třetím místě po infekcích respiračního systému. U dětí nejnižších věkových skupin představuje pozdě diagnostikovaná nebo neléčená akutní pyelonefritida (APN) značné riziko trvalého poškození parenchymu ledvin. IMC a jejich komplikace tvoří asi 5–10 % všech akutních a plánovaných příjmů na dětských lůžkových odděleních nemocnic. Při vrozených anomáliích uropoetického traktu patří u dětí chronická pyelonefritida mezi nejčastější příčiny chronického selhání ledvin s nutností dialýzy a transplantace v tomto věku. Včasné rozpoznání APN je úkolem praktického lékaře pro děti a dorost, který na tuto diagnózu musí myslet u každého nejasného febrilního stavu s teplotami přes 38,5 °C, zvláště v kojeneckém a batolecím věku.

Při podezření na APN se dnes doporučuje u nás ve srovnání s USA přece jen kojence a batolata hospitalizovat a neprodleně zahájit terapii, nejlépe aplikaci antibiotik i.v. Dlouhá léta doporučovaná praxe jak vyšetřovat a léčit děti s IMC, zvláště pak s APN a vezikoureterálním refluxem (VUR), byla podrobena v posledních dvou dekádách na podkladě „evidence based medicine“ významné kritice, a to vedlo téměř k terapeutickému nihilismu, včetně zpochybňování vlivu VUR na vznik  pyelonefritických jizev.

Následující text komentuje některá recentní sdělení a doporučení v diagnostice a léčbě IMC, není ale jednoduchým návodem, jak při diagnostice a léčbě postupovat. Doporučené postupy odborných společností v jednotlivých zemích se často významně liší a mění se v souvislosti se zaváděním nových diagnostických metod, není pak jednoduché se v problematice orientovat. Přesto některé zavedené poučky zůstávají a je možno doporučit se jimi řídit i dnes, na druhé straně je třeba respektovat poznatky získané především díky moderním diagnostickým metodám. 

Etiopatogeneze IMC

I do této oblasti pronikly studie využívající molekulárně genetické metody. Ukazuje se, že mechanismy obrany uroepitelu proti osídlení patogeny při IMC jsou determinovány geneticky expresí látek bránících adherenci nejčastějšího vyvolavatele IMC (E. coli) na sliznici močových cest. Např. produkce bílkoviny cathelicidinu LL-37 a jeho prekurzoru hCAP-18 – CRAMP po kontaktu uroepitelu s antigeny bakterií brání adherenci E. coli na sliznici uropoetického traktu. Kmeny E. coli rezistentní vůči LL-37 vyvolávají závažnější IMC. Zatím se zdá, že cathelicidin může být jeden z klíčových faktorů slizniční imunity uroepitelu [1].

Polymorfisms genů Toll-like receptorů (TLR) uroepitelu je rovněž spojen se schopností bránit se více nebo méně adherenci patogenů. Recentní studie např. prokazují zvýšené riziko vzniku pyelonefritidy při výskytu varianty TLR1, naopak polymorfismus TLR5C1174T je spojován se zvýšeným rizikem rekurentní cystitidy, ale nikoliv pyelonefritidy. Polymorfismus TLR1_G1805T se naopak jevil jako významný protektivní faktor pyelonefritidy. Tyto zprávy jistě zatím nemají žádný praktický význam, ale při zjednodušení vyšetřovacích technik by mohly v budoucnu identifikovat rizikové, resp. méně rizikové pacienty a tak modifikovat „na míru“ jejich terapii a sledování, včetně prognózy. V budoucnosti by tak vznikla šance „individualizace léčby“ konkrétních pacientů s rekurentními atakami pyelonefritidy. Další studie jsou ovšem žádoucí, měly by ukázat praktickou použitelnost metody [2, 3]. 

Etiopatogeneze IMC ve vztahu k vezikoureterálnímu refluxu (VUR)

Klasické poučky o úloze VUR byly během posledních více než 10 let podrobeny významné kritice. Úloha VUR při vzniku jizev ledvinného parenchymu začala být zpochybňována. Do obecného povědomí se tak dostal fakt, že jizvy v ledvině vznikají běžně i bez VUR a že u některých pacientů jsou jizvy přítomny již brzy po narození. Tyto názory ale vedly k tomu, že význam VUR v očích pediatrů významně klesl. Dnes se ale opět objevují studie, které přisuzují VUR důležitou roli. Není pochyb, že významný VUR vyššího stupně (IV.–V.) může hrát v patogenezi vzniku jizev důležitou roli, zvláště je-li kombinován s hypoplazií ledviny a hypertenzí, někteří autoři hovoří o syndromu reflux-kongenitální renální hypo/dysplazie. Např. závěr studie italských autorů ukazuje, že pyelonefritické jizvy jsou významně spojeny s VUR a naopak, že riziko vzniku jizev bez VUR je podstatně nižší [4]. Jsou i pokusy neinvazivním vyšetřením cytokinů v moči odlišit prostý vezikoureterální reflux od parenchymatózních jizev. Nedávná studie ukázala, že pacienti s VUR mají v moči zvýšené koncentrace IL-6, zatímco pacienti s jizvami ledvinného parenchymu vykazují vyšší koncentrace IL-8 [5].

Pokusy o spojení VUR s určitým genem lokalizovaným na chromozomech zatím nepřinesly praktický význam. To, co je ale třeba vnímat, je fakt, že u dítěte s nálezem VUR a symptomatickou IMC je riziko výskytu VUR u jinak asymptomatických sourozenců až 30%, jejich screeningové vyšetření sonograficky je možno tedy doporučit. VUR se může dědit vertikálně i horizontálně (běžný je nejen výskyt VUR u sourozenců, ale i u rodičů, tedy typ dominantní dědičnosti). Není ovšem třeba u sourozenců provádět hned klasickou mikční cystografii, má se začít s klasickou analýzou moči a sonografickým vyšetřením. 

Diagnostika IMC

Anamnéza

V rodinné anamnéze často zjišťujeme prodělané IMC, VUR, vrozené anomálie ledvin a močových cest, přítomnost VUR litiázy, poruchy funkce ledvin či hypertenzi. Z osobní anamnézy nás kromě standardně zjišťovaných údajů zajímá nález na ledvinách a močových cestách při prenatálním sonografickém screeningu, eventuálně patologické množství plodové vody. Pokud byl proveden postnatální screening, zajímá nás velikost ledvin, dutého systému, stav parenchymu a vývodných cest močových. U chlapců je důležitý údaj o proudu moči, eventuálně známky obtížné mikce (slabý, event. přerušovaný proud moči např. při infravezikální obstrukci – především chlopeň zadní uretry). Důležitý je údaj o již dříve proběhlých infekcích močového traktu. Rovněž teploty nejasné etiologie mohou být příznakem nepoznané pyelonefritidy. Při nynějším onemocnění se ptáme na délku, trvání a charakter teplot. Příznak, na který upozorní u kojenců i sami rodiče, je neobvyklý zápach moči nebo nápadné skvrny na pleně. Pátráme po přítomnosti predispozičních faktorů pro dysfunkci mikce. Ta bývá pravidlem u dětí po operacích meningokély, syndromu kaudální regrese a jiných vývojových anomáliích v dolních partiích páteře. Důležitý je i údaj o vyprazdňování stolice, obstipace významně přispívá ke zpomalenému vyprazdňování močového měchýře. U dorostenek může perorální antikoncepce přispívat k častější IMC, může být v tomto věku i signálem STD.

Klinické příznaky IMC

Klinické příznaky IMC bývají necharakteristické u dětí nejnižších věkových skupin, u novorozenců může chybět teplota, dominujícím příznakem pak bývá průjem, ikterus, líné pití, spavost dítěte, ale IMC může probíhat jako urosepse. Horečka u kojence bez příznaků postižení respiračního traktu budí vždy podezření na IMC, v tomto případě na akutní pyelonefritidu. Teprve děti v batolecím věku mohou samy udávat dysurické potíže, bolesti břicha nebo zad. Při klinickém vyšetření je důležité vyšetření zevního genitálu (stavu předkožky u chlapců, přítomnosti synechií labií u děvčátek, nález vaginálního fluoru). Samozřejmostí by mělo být vyšetření LS oblasti, zvýšené ochlupení, rezistence nebo naopak vklesliny, event. anomální průběh gluteální rýhy nás může upozornit na dysrafii LS páteře.

Diagnóza infekce močových cest

Diagnóza infekce močových cest se opírá o přítomnost významné bakteriurie, moč ve zdraví musí být sterilní. Základem diagnostiky je tedy průkaz bakterií v uropoetickém traktu, stále trvá zásada, že metodou volby odběru moči je střední proud moči, vždy před nasazením antibiotik, resp. chemoterapeutik. Střední proud moči lze získat u obou pohlaví i v nízkých věkových skupinách, zevní ústí uretry se doporučuje omýt pouze vodou bez dezinfekčního prostředku, u chlapců se poznamená, zda odběr byl při přetažené či nepřetažené předkožce. Odběr moči suprapubickou punkcí se u nás v širším měřítku neprosadil. Původní Kassovo schéma, že při odběru ze středního proudu je významná bakteriurie 10⁵/ml moči, je podrobováno kritice a doporučuje se zvýšit hranici na 10⁶/ml. I zde však platí původní poučka, že moč obsahující více než jeden bakteriální kmen je vysoce pravděpodobně kontaminována [6]. Pokud ovšem je při hodnotě 10⁵/ml v této moči současně přítomna významná pyurie, pak podle našeho názoru není třeba zpochybňovat hodnotu 10⁵/ml moči jako významný nález.

Z hlediska pediatrické praxe je důležitý fakt, že negativní nález při použití testačních papírků (včetně esterázového a nitritového testu) s vysokou pravděpodobností vylučuje IMC a někteří autoři již nevyžadují další mikrobiologický průkaz bakteriurie. Je třeba vědět, že esterázová reakce může být falešně negativní při vysoce koncentrované moči (z leukocytů se neuvolňuje esteráza) a nitritová reakce může být falešně negativní u kojenců a batolat při polakisurii (bakterie v tomto případě nemají čas redukovat nitráty v moči na nitrity!).

Změnil se i názor na interpretaci nálezu mikrobů při použití sterilního adhezivního sáčku. Původně se hlásalo, že spolehlivá interpretace je pouze při nevýznamné bakteriurii. Dnes se ukazuje, že hodnoty vyšší než 10^7–8/ml indikují vysoce pravděpodobně významnou bakteriurii, zvláště jde-li o jiný kmen než E. coli (pokud nejde o průjem a sáček není nalepen řadu hodin!). U dětí s podezřením na APN při vysoké teplotě a celkové alteraci se často nedaří získat brzy moč ze středního proudu, takže se doporučuje raději nečekat a dítě vycévkovat. Oproti vyspělým státům v zahraničí se na úrovni primární péče u nás stále málo využívají dip-slide metody. Český Uri-test Dulab a zahraniční Uricult patří do ordinace praktického pediatra. Zvláště v případech recidivující IMC mohou mít rodiče přípravek doma a při podezřelých symptomech moč sami odebrat, ani interpretace nálezů není po poučení rodiny obtížná. Zvláště sterilní odběrová nádobka Uri-test Dulab je díky svému průměru ideální pro odběr moči ze středního proudu i v nízkých věkových skupinách.

Změnily se i názory na asymptomatickou bakteriurii (významná bakteriurie bez anatomických a funkčních změn uropoetického traktu). Ukázalo se, že při dlouhodobém sledování jedinců, u kterých tato bakteriurie byla nalézána v dětském věku, se později neukázaly na uropoetickém traktu žádné závažné změny anatomické ani funkční [7].

Vyšetření formovaných elementů v moči:

Dnes se v řadě laboratoří již močový sediment vůbec nevyšetřuje, citlivý skener detekuje přítomnost leukocytů, erytrocytů a dalších formovaných elementů pouze v nativní necentrifugované moči. Jde o automatizovanou metodu podle Stansfeld-Webba u nás propagovanou již více než 30 let. V 1 mikrolitru (µl) nativní moči nesmí být více než 20 leukocytů a 10 erytrocytů. U děvčat je možno připustit počet leukocytů do 25–30, při akutní pyelonefritidě je ale skoro vždy přítomna pyurie v rozsahu několika set. Některé přístroje jsou již schopny i posoudit dysmorfní erytrocyty, které indikují glomerulární hematurii. Pokud ještě laboratoře provádějí klasické vyšetření močového sedimentu, pak by v zorném poli při zvětšení cca 350x nemělo být více než 8–10 leukocytů a 4–5 erytrocytů. Nález leukocytárních válců ukazuje na pyelonefritidu. Pyurie je přítomna asi v 90 % APN, ale pro diagnózu IMC je rozhodující průkaz významného množství mikrobů. Izolovaná pyurie bez významné bakteriurie je často následkem vaginálního influxu (refluxu). 

Lokalizace IMC

Stále platí Jodalova kritéria, byť někdy modifikovaná: pro akutní pyelonefritidu svědčí teplota 38,5 °C a vyšší (nemusí to tak ale být v novorozeneckém věku), sedimentace erytrocytů nad 25 mm/hod, zvýšení CRP (většinou je udávána hodnota nad 20 mg/l) a leukocytóza s posunem doleva. Na tomto místě je možno konstatovat, že řada praktických pediatrů dnes má možnost vyšetřovat CRP přímo ve své ordinaci, což v posledních letech jistě zlepšilo diagnostiku APN. Pokud tato kritéria nejsou splněna, jde vysoce pravděpodobně jen o cystitidu/uretritidu. Pomocným kritériem může být i výskyt leukocytárních válců v moči svědčících pro pyelonefritidu.

Někteří autoři upozorňují na to, že při akutní pyelonefritidě se většinou významně zvětšuje objem ledviny, což lze posoudit při sonografii ledvin pomocí Dinkelova grafu. Na postižení parenchymu ukazuje i porucha koncentrační schopnosti ledvin při standardizovaném testu s desmopresinem, toto vyšetření samozřejmě nelze provádět v akutním stavu při horečce, ale až několik dní po poklesu teplot. 

Zobrazovací metody

Zde došlo během posledních dvou dekád k největším změnám, je to dáno významným pokrokem v technice ultrazvukových přístrojů i poslední generace přístrojů nukleární magnetické rezonance (NMR).

Vylučovací urografie

Vylučovací urografie se v současné době provádí výjimečně, pouze na doporučení urologa k objektivizaci anatomického uspořádání kalichů, pánviček a močovodů, většinou před plánovaným operačním řešením vrozené vývojové vady. Při diagnostice komplikovaných vrozených vývojových a znázornění anatomických poměrů lze využít počítačovou tomografii (CT), ale opakovaně je třeba upozorňovat na poměrně velkou radiační zátěž tohoto vyšetření. Z tohoto důvodu by se u dětí měla dávat přednost NMR, i když také zde jsou určité nevýhody (nutnost celkové anestezie u nízkých věkových skupin a finanční náročnost výkonu).

Sonografie ledvin, ureterů a močového měchýře

Jde u dětí o nejčastěji ultrazvukem vyšetřovaný orgánový systém, významně se zlepšila technická úroveň přístrojů. Rychlý technický pokrok v oblasti sonografie s sebou nese nové možnosti, použití lineárních sond s frekvencí až 15 MHz zvyšuje významně rozlišovací schopnost, zvláště pak u dětí, kde sonda je při dorzálním přístupu blízko povrchu ledviny. Lze tak nejen lépe posoudit echotexturu, ale objevit i drobnější léze, které není možno detekovat např. konvexními sondami  5,5 MHz. Metoda tzv. harmonic imaging vede ve srovnání s konvenční sonografickou technikou k získání obrazu s vyšším kontrastem s méně artefakty. Přesto se doporučuje, aby děti, zvláště kojence a batolata, vyšetřovali sonografisté, kteří s touto věkovou skupinou mají dostatečné zkušenosti. V každém případě musí být vždy změřena alespoň dlouhá osa obou ledvin a hodnoty zaneseny do Dinkelova grafu (nezapomenout ve stejnou dobu změřit délku/výšku pacienta). To je důležité i při kontrolních vyšetřeních chronicky nemocných dětí, aby bylo možno sledovat, zda ledvina dobře roste a sleduje svůj růstový trend (tracking). Dinkelův graf musí být k dispozici v každé ordinaci praktického pediatra, doporučuje se dát jej k dispozici rodičům chronicky nemocných dětí (přiložit do Zdravotního a očkovacího průkazu). Sonografista pátrá po event. vrozených vadách, kterými mohou být polohové či rotační anomálie nebo přítomnost cyst. Oboustranná dilatace dutých systémů nás upozorní na možnost VUR, ale u chlapců i na možnost infravezikální obstrukce (nejčastěji chlopeň zadní uretry). Změny echogenity parenchymu mohou být známkou akutního zánětu nebo již přítomných jizev, ovšem jejich detekce není spolehlivá ani při moderní ultrazvukové technice. Důležité je i posouzení velikosti dutého systému pánvičky a kalichů a rutinně se má měřit i síla stěny močového měchýře. Sonografické vyšetření je neinvazivní a mělo by být provedeno u všech dětí v prvních dnech podezření nebo již prokázané IMC. Nález dilatovaného ureteru může být příznakem megaureteru, který může být obstrukční, refluxní nebo neobstrukční nerefluxní. Diskutuje se i spolehlivost screeningového vyšetření prenatálního a postnatálního bezprostředně po porodu. Řada falešně pozitivních vyšetření gravidních s dilatací dutého systému plodu je kritizována i z etického hlediska – může to být pro matku i rodinu stresová situace a často jsou nálezy po porodu již v mezích normy! Sonografické vyšetření novorozence je nepochybně daleko přínosnější, ale bude narážet na zvýšené náklady, protože prenatální  screening bude nepochybně pokračovat, i když jeho těžiště není pouze ve vyšetření ledvin, ale posouzení velikosti a zralosti plodu.

Klasická RTG mikční cystouretrografie (MCU)

V posledních létech se diskutuje, zda se u každého dítěte po prodělané akutní pyelonefritidě (APN) má provádět klasická MCU. Tato praxe byla na většině pracovišť dlouhá léta rutinou, především proto, že asi u 30 % dětí po prodělané APN je následně zjišťován vezikoureterální reflux (VUR). Dnes je rutinní provádění MCU zpochybňováno, pokud při neinvazivním vyšetření ultrazvukem není dutý systém významně dilatován. Bohužel normální sonografický nález nemůže VUR vyloučit, proto řada autorů provedení MCU přesto doporučuje, zvláště u kojenců a batolat mužského pohlaví. Včasné provedení MCU je třeba doporučovat hlavně při přerušované mikci, slabém močovém paprsku a nápadném úsilí dítěte při mikci, hlavně při podezření na chlopeň zadní uretry u chlapců. Recentní studie ukazují, že dlouhá léta doporučovaný odklad MCU až po několika týdnech od horečnaté ataky APN nemá smysl. Řada zahraničních pracovišť dnes doporučuje provést MCU již během hospitalizace, samozřejmě až po poklesu teplot a úpravě celkového stavu pacienta. Ukázalo se totiž, že akutní zánětlivé změny v močovém měchýři prakticky neovlivňují ureterální ostium ve smyslu akcentace refluxu do ureterů. Výhodou tohoto postupu je fakt, že pokud není VUR přítomen, ušetří se několikatýdenní chemoprofylaxe. Navíc je známo, že určitá část rodičů se už k provedení MCU po propuštění z nemocnice nedostaví, zvláště je-li spojena s nutností druhé hospitalizace. Další výhodou je i fakt, že pacient je od začátku hospitalizace kryt antibiotiky a v jejich aplikaci se pokračuje, u akutní pyelonefritidy celkem cca 14 dní [8].

Pokud se MCU provádí, musí být standardizovaným výkonem na RTG pracovišti s moderní technikou (pokud možno s co nejnižší radiační zátěží) a příslušnými zkušenostmi s interpretací nálezů u dětí. Je výhodou, když močový katétr (většinou měkké, tzv. výživové cévky) zavádí sami pediatři určitou dobu před výkonem, dítě se pak zklidní a vyšetření proběhne ve větší pohodě. Důležitý je i poznatek, že pacienta lze před výkonem zklidnit podáním Midazolamu (Dormicum^®) ve formě nosních kapek v dávce 0,2 mg/kg. Důležitý je fakt, že testování tohoto preparátu prokázalo, že neovlivňuje mikční akt [9].

Sonografická diagnostika VUR s kontrastní látkou

Již delší dobu jsou k dispozici látky uvolňující drobné vzduchové bublinky, které tvoří kontrast v močových cestách. Ani ve vyspělých zemích se ale nejedná o rutinní vyšetření vzhledem k ceně kontrastu. Přesto již existují studie, že při použití ultrazvukových přístrojů poslední generace a vhodného kontrastu je tato metoda při odhalování refluxu citlivější než klasická rentgenová MCU! Mimo již delší dobu používaného preparátu Levovist^® (galaktóza stabilizovaná palmitanem) je dnes k dispozici 2. generace kontrastu – SonoVue^® (sulphur-hexafluoride gas microbubbles, vyrábí Bracco Co, Italy). Jedním z důvodů vyšší citlivosti sonografie při diagnostice VUR je fakt, že pouhé 2 snímky zhotovené při klasické RTG-MCU nemusí VUR zastihnout. Hlavním důvodem, proč by se v budoucnu měla dávat při diagnostice VUR přednost sonografii, je ovšem neinvazivnost vyšetření. Klasická RTG-MCU představuje totiž poměrně značnou radiační zátěž. Nevýhodou sonografické diagnostiky VUR je dnes pouze delší doba vyšetření (20–30 minut) a cena kontrastního materiálu. Citlivost ultrazvukové detekce je při dosažitelnosti špičkové techniky ale jednoznačně vyšší [10].

Diagnostika VUR pomocí radionuklidů: Dříve se doporučovala jako kontrolní vyšetření po chemoprofylaxi konzervativně léčeného VUR, dnes se od ní spíše ustupuje, důvodem je rovněž i radiační zátěž. Tu lze snížit, když se po ukončeném vyšetření dítě brzy vymočí [11].

Diagnostika pyelonefritických jizev: Dosud platil skoro 20 let jako zlatý standard ^99Tc(m)DMSA sken. Moderní zobrazovací technika se ale prosazuje i v této oblasti. Poslední generace ultrazvukových přístrojů je schopná většinou jizvy zachytit, ale jejich průkaz není spolehlivý. Změnu diagnostického přístupu ukazují novější studie – nukleární magnetická rezonance (NMR) se ukazuje při detekci jizev citlivější než ^99Tc(m)DMSA sken (gadolinium-enhanced NMR je schopná dokonce odlišit akutní zánětlivou reakci ledvinného parenchymu od jizvy). To DMSA sken neumí a výpad akumulace DMSA v akutní fázi pyelonefritidy nemusí znamenat, že v tomto místě vznikne jizva. Ta se dá spolehlivě diagnostikovat až s odstupem několika měsíců v klidovém stavu. Samozřejmě je DMSA sken spojen s radiační zátěží, zvláště je-li vyšetření opakováno. NMR je naproti tomu neinvazivní, nevýhodou ovšem je v nízkých věkových skupinách nutnost celkové anestezie, zanedbatelná není ani finanční náročnost výkonu [12].

Urodynamická vyšetření: indikujeme u pacienta s recidivující infekcí močových cest při nápadném mikčním aktu, provedení a interpretace vyžaduje rutinu a zkušenost pracoviště.

Léčba IMC a chemoprofylaxe: antibiotika, chemoterapeutika.

Léčba akutní pyelonefritidy (APN) má být zahájena co nejdříve, snižuje riziko vzniku jizvení parenchymu. Existuje řada studií, která prokazují, že perorální aplikace antibiotik je stejně účinná jako jejich aplikace i.v. Většina těchto sdělení pochází z USA a perorální léčba nevyžaduje hospitalizaci, která je v USA spojena s nesrovnatelně vyššími finančními náklady. Podobné studie ale proběhly i v Evropě [13]. U nás přece jen doporučujeme raději přijmout dítě s podezřením na APN na lůžkové oddělení a zahájit podávání antibiotik intravenózně. I první ataka pyelonefritidy může vést k významnému jizvení parenchymu, zvláště když je léčba zahájena opožděně [14]. Zvláště u kojenců a batolat je perorální podání spojeno s rizikem zvracení, které je při diagnóze APN poměrně časté, stejně jako průjem s možností omezené resorpce léku. V řadě případů se konečně APN u malého kojence manifestuje jako urosepse a domácí léčba je riziková. Výběr antibiotika může být ovlivněn lokálním výskytem citlivých, resp. rezistentních vyvolavatelů IMC, pediatři by měli tedy mít informaci od mikrobiologů v místě jejich působení.

Není cílem tohoto sdělení dávat podrobný návod, jaké preparáty používat při léčbě pyelonefritidy, resp. cystitidy. Obecně je možno konstatovat, že při léčbě APN se doporučují především cefalosporiny (cefotaxim, cefazolim, ceftazidin i chráněné aminopeniciliny s aminoglykosidem) v dávkách doporučovaných výrobci, při APN spíše na horní hranici. Pro praxi je ale důležitý fakt, že u APN i během i.v. aplikace antibiotika často trvají febrilie i déle než 24 hodin a nemělo by to vést k tomu, že se mění typ preparátu. O změně léku uvažujeme až tehdy, pokud teploty trvají déle než 48 hodin, to však je už většinou k dispozici informace o citlivosti mikroba. Názory na dobu podávání antibiotika při APN se během posledních 30 let opakovaně měnily, od původních 3 týdnů aplikace až po pouhý týden. Dnes převládá názor, že celková délka antibiotické terapie u dítěte s nekomplikovanou akutní pyelonefritidou je 10–14 dní, u novorozenců a u dětí s komplikovanou infekcí může být i delší. Doba parenterální aplikace závisí na věku a klinickém stavu dítěte, většinou je možno za 3–5 dní přejít na aplikaci perorální.

Při cystitidě se dlouhá léta doporučoval především cotrimoxazol, event. furadantin (Furantoin^®). Zatímco furadantin je stále relativně dobře efektní především vůči nejčastějšímu vyvolavateli IMC (E. coli), změnila se doporučení použití cotrimoxazolu, zvláště při dlouhodobé chemoprofylaxi. Sulfonamidová složka vede ke vzniku rezistentních kmenů, a proto se dnes doporučuje používat místo cotrimoxazolu pouze samotný trimethoprim. Pediatři většinou odmítají krátkodobé podávání chemoterapeutika, resp. antibiotika při cystitidě, poměrně často praktikované u dospělých, především u žen (1–2 dny nebo dokonce jednorázová parenterální aplikace). Přesto se i u dětí s cystitidou většinou doporučuje léčba jen týdenní. 

Chemoprofylaxe u recidivující IMC a konzervativní léčbě VUR

Již delší dobu jsou publikovány výsledky studií, které ukazují, že dlouhodobá profylaxe nepřináší očekávaný efekt a nesnižuje významně počet recidiv IMC ani vznik nových parenchymatózních jizev. Tedy už neplatí vždy to, co hlásali prof. Jean Smellie a prof. Hermann Olbing a všichni jsme se tím několik desítek let řídili. Např. recentní metaanalýza 677 dětí z 9 studií neukázala žádný rozdíl v rekurenci IMC u dětí s profylaxí resp. bez ní a incidencí nových pyelonefritických jizev resp. progresí starých jizev. Řada pracovišť tedy už rutinní chemoprofylaxi nedoporučuje [15].

Ovšem ne všichni se ztotožňují s opuštěním chemoprofylaxe při IMC a chtějí vyčkat dalších studií. Platí to např. pro skupiny pediatrů z USA, kde běží studie RIVUR [16]. Že paušální zavržení chemoprofylaxe není úplně podloženo, ukázala rozsáhlá metaanalýza více než 2000 probandů, kde při posouzení exaktně provedených studií se ukázal přece jen pozitivní vliv chemoprofylaxe ve smyslu omezení recidiv IMC [17]. Jak tedy u nás postupovat v praxi? Určitě individuálně, pokud máte zkušenost, že chemoprofylaxe vede k dlouhodobé remisi akutní exacerbace IMC a naopak po jejím vysazení následuje symptomatická IMC, pak jistě nebudete chemoprofylaxi přerušovat. V každém případě vysazení chemoprofylaxe musí vést pediatra k podrobnému poučení rodičů o možných symptomech IMC a doporučení včas kontaktovat lékaře.

Chirurgická léčba vezikoureterálního refluxu – její problematika přesahuje rámec tohoto sdělení. Klasický přístup s reimplantací a prodloužením intramurálního úseku ureteru dříve rutinně používaný se dnes nahrazuje hlavně endoskopickou metodou. Při ní se do oblasti refluktujícího ostia aplikuje kopolymer dextranomer/hyaluronová kyselina (Dx/HA). Depozitum této látky vytvoří val, který perzistuje delší dobu a snižuje pravděpodobnost VUR. Původní  nadšení z této metody je v poslední době poněkud korigováno, ne vždy se objevuje očekávaný efekt.

Nefarmakologická léčba IMC: Vzhledem k velkému rozšíření této léčby, hlavně mezi dorostenkami, uvádíme podrobněji starší i recentní názory na efektivitu této metody. Nejjednodušší mechanismus, jak zbavit močové cest bakterií, je „washout“ efekt, tedy zvýšený příjem tekutin, zvýšená diuréza a tím i častější mikce. Řada pacientů s recidivující IMC ovšem moč zadržuje, frekvence mikcí je velmi nízká, chybění přirozeného algoritmu vyprazdňování měchýře se považuje i za jednu z příčin VUR. V posledních letech se i u nás rozšířilo perorální používání extraktů z kanadské brusinky (Vaccinium macrocarpon, botanicky přesnější je označení klikva). Hlavní roli hraje obsah D-mannosy, která se dostává do moči, váže se na fimbrie E. coli a brání tak jejich adherenci na uroepitel a tím usnadňuje jejich přirozenou eliminaci. Původní zprávy o efektivitě této léčby byly zprvu skeptické, později se ale přece jen v rámci metaanalytických studií (Cochrane) potvrdil efekt u chronické rekurentní cystitidy u žen užívajících extrakty brusinek 12 měsíců. Studie ale netestovala pacienty v dětském a dorostovém věku [18]. Teprve v roce 2009 byla publikována italská randomizovaná studie provedená u dětí ve věku od 3–13 let, která studovala efekt denního užívání 50 ml brusinkové šťávy po dobu 6 měsíců a zjistila, že ve srovnání s kontrolami se významně (p = 0,05) omezily recidivy IMC. Podobný efekt nejevilo v rámci této pediatrické studie podávání probiotik (Lactobacillus GG) [19].

Existuje řada zpráv o příznivém vlivu probiotik na rekurence IMC, ojedinělé jsou zprávy o použití u dětí, včetně nejnižších věkových skupin, např. u dětí s vezikoureterálním refluxem. Ve shora uvedené italské studii se ale statisticky významný efekt probiotik ve smyslu omezení recidiv IMC u dětí neprokázal. Zřejmě by bylo třeba probandy randomizovat více podle věku, pak by se dal očekávat spíše efekt u dorostenek. V dosud provedených studiích se většinou používala kombinace Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus a Bifidobacterium bifidus. Laktobacily udržují v oblasti vaginy a zevního ústí uretry kyselé prostředí (nízké pH), což je nepříznivé prostředí pro množení ostatních bakterií. Laktobacily produkují také hydrogen peroxid, který pomáhá eliminaci bakterií a redukuje schopnost E. coli adherovat na epitel vaginální sliznice. Jak známo, periuretrální flóra je nejčastější příčinou recidivující IMC u ženského pohlaví. Koncem roku 2007 byla v USA (Harvard) zahájena rozsáhlá epidemiologická metaanalytická studie zaměřená na možný příznivý vliv probiotika při IMC [20]. Metaanalýza by měla blíže posoudit efekt jejich podávání v rámci evidence based medicine a osvětlit některé kontroverzní nálezy. Zatím ale při použití probiotik nejde určitě o standardní doporučení jak léčit IMC, studie také probíhá u dospělých žen. Jak u extraktů z brusinek, tak u laktobacilů je samozřejmě třeba zdůrazňovat, že jejich indikace se omezuje striktně na pacienty s recidivující cystitidou, pyelonefritidu je nutné léčit klasicky antibiotiky!

Podpůrná imunomodulační léčba extrakty z E. coli (např. preparát Urovaxom^®) byla do praxe zavedena už před mnoha lety, zprávy jsou především o starších pacientech, ojediněle i u dětí. I v této věkové kategorii se ukazuje, že např. ve srovnání s profylaxí IMC furantoinem mohou extrakty z E. coli představovat určitou alternativu vedoucí ke snížení frekvence IMC [21]. Příznivý efekt těchto extraktů z E. coli potvrzují i recentní publikovaná sdělení [22, 23].

Extrakty z brusinek a imunomodulace bakteriálními extrakty nejsou tedy již „folklorem“, ale u recidivujících IMC se skutečně prokázal opakovaně jejich efekt, i když sdělení o dětských souborech pacientů jsou ojedinělá, efekt je zřejmě podobný. Na zprávy o efektu probiotik bude ještě třeba vyčkat. V každém případě je možno konstatovat, že vedlejší účinky extraktů z brusinek a bakterií nebyly prokázány a jejich použití jako alternativa může snížit vznik kmenů rezistentních bakterií při klasické chemoterapii [24].

Pediatři dnes běžně pečují i o adolescenty – dorostenky. Sexuální styk samotný zvyšuje riziko IMC, toto se akcentuje při užívání kontraceptiv celkově i lokálně (např. různé spermicidní gely), je např. známo, že bariérová kontraceptiva mohou přispívat k recidivám IMC. Spermicidy eradikují laktobacila z oblasti zevního ústí uretry již po expozici nízkým dávkám nonoxynolu-9, tedy zvyšují riziko IMC. Dnes tedy radí nejen gynekologové, ale i pediatři, aby se dívky před a po sexuálním styku vymočily a praktikovaly tzv. „clean sex“ s dostatkem tekutin, které zajišťují přirozený proplach močových cest [25].

Specifická bývá situace u dětí s vývojovými anomáliemi ledvin a močových cest, kde infekce močových cest opakovaně recidivují a z chirurgického hlediska není kauzální řešení možné. V případech, kde nelze řešit problém operačně, je nutné zajištění derivace moči formou čisté intermitentní katetrizace nebo např. epicystostomií. I přes komplexní terapii není vyloučeno těžké postižení parenchymu s následným chronickým selháním ledvin. Samozřejmě, že zde je na místě úzká spolupráce mezi dětským nefrologem a dětským urologem. 

Závěr

Je třeba respektovat recentní sdělení korigující starší představy o diagnostice a léčbě infekce močových cest, ale praktikovat i individuální přístup ke konkrétnímu pacientovi. U dětí s opakovanými atakami pyelonefritidy je úkolem pediatra pokud možno zabránit vzniku parenchymatózních ledvinných jizev a kontrolovat hypertenzi. Nezbývá, než trvale sledovat výsledky probíhajících studií, které by se měly promítnout do naší denní praxe. Jak ukazuje shora zmíněná diskuse o zpochybnění chemoprofylaxe, není nutné vždy akceptovat převratná sdělení. Diskuse o optimálním přístupu k dětem a adolescentům s infekcí močových cest bude jistě probíhat i nadále, nelze ovšem v nejbližší době očekávat naprosto jednoznačná a detailní doporučení, jak IMC diagnostikovat a léčit, základní principy uvedené v tomto přehledu je ale třeba respektovat. Nefarmakologická léčba chronické cystitidy extrakty z brusinek a extrakty z E. coli má u starších věkových skupin (v pediatrii hlavně u dorostenek) prokazatelný efekt a její hlavní výhodou je omezení vzniku rezistentních bakteriálních kmenů při klasické chemoprofylaxi chemoterapeutiky.

Podrobnější vyšetření dítěte s opakovanou infekcí močových cest, především s anamnézou pyelonefritidy, by mělo probíhat na pracovišti s dostatečnými zkušenostmi v oblasti dětské nefrologie. Zde se předpokládá nejen odpovídající personální obsazení, ale i vybavení moderní zobrazovací technikou a možnost konzultace dětského urologa.  

Doporučené postupy některých odborných společností dětské nefrologie na internetu:

1. http://aappolicy.aappublications.org/cgi/reprint/pediatrics;105/5/1158.pdf (USA – AAP – 13 stran, full text).

2. http://www.wissenschaftliche-verlagsgesellschaft.de/CTJ/CTJ2006/ctj-6-06/consensus-hwi-kinder.pdf (SRN – v němčině, 9 stran, fulltext).

3. http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG54 fullguideline.pdf (UK – 148 stran!, full text). 

Podpora VZ MSM 0021620819.  

Prof. MUDr. Jan Janda, CSc.

Pediatrická klinika UK 2. LF

FN Motol

V Úvalu 84

150 06 Praha 5

e-mail: jan.janda@lfmotol.cuni.cz