Henochova-Schönleinova purpura – diagnostika a léčba z pohledu současných poznatků

Henochova-Schönleinova purpura (HSP) patří k nejčastějším vaskulitidám dětského věku. Její diagnostika vychází především z klinické symptomatologie, která zahrnuje typicky palpovatelnou kožní purpuru, postižení kloubů, renální a gastrointestinální příznaky, vzácněji i postižení jiných orgánů. Z hlediska léčby je dnes prokázáno, že kortikoidy zkracují dobu trvání a závažnost gastrointestinálních a kloubních příznaků, ale nejsou dostatečně účinné v prevenci a léčbě nefritidy.

Jednotné terapeutické postupy pro léčbu HSP a HSP nefritidy dosud neexistují. V léčbě HSP nefritidy se používají na základě dosavadních zkušeností inhibitory renin-angiotenzinového systému, rybí tuk, imunosupresiva, plazmaferéza a tonzilektomie.

Klíčová slova:
Henochova-Schönleinova purpura, vaskulitida, nefritida, kortikoidy, imunosupresiva

Úvod

Henochova-Schönleinova purpura (HSP) je leukocytoklastická vaskulitida postihující malé cévy. Vyskytuje se převážně v dětském věku, i když postiženi mohou být i dospělí. Jedná se o celosvětově nejčastější systémovou vaskulitidu u dětí [1].

HSP byla poprvé popsána v roce 1801 Heberdenem u 5letého chlapce s kožní purpurou, bolestí břicha, enteroragií a hematurií. O 36 let později Schönlein zaznamenal výskyt kožní purpury s artritidou a jeho žák Henoch popsal asociaci gastrointestinálních a renálních příznaků [2]. 

Epidemiologie

Incidence HSP se udává v rozmezí 10–20 případů/100 000 dětí/rok. Nejvyšší incidence je popisována ve věkové skupině 4–6 let, kde dosahuje až 70,3/100 000 dětí/rok. Více než 90 % dětí s HSP je mladších 10 let. Chlapci bývají postiženi častěji než dívky v poměru 1,2–1,7:1.

Výskyt onemocnění vykazuje geografickou distribuci, je časté v Evropě a Japonsku, méně se vyskytuje v USA a nejnižší výskyt je v Africe, což souvisí s nízkou incidencí onemocnění u černošské populace[1]. 

Etiopatogeneze

Patogeneze onemocnění není zatím zcela objasněná. Předpokládá se, že se jedná o imunokomplexy zprostředkovanou chorobu. Manifestaci nemoci předchází asi v 50 % případů respirační infekt vyvolaný zejména β-hemolytickým streptokokem skupiny A, uplatňovat se však mohou i jiné mikroorganismy jako mykoplazmata, adenoviry, parvovirus B19, varicela a herpes simplex virus [3].

Dalšími spouštěcími faktory mohou být očkování, léky, malignity a gravidita. Hlavní roli v patogenezi  HSP hraje abnormální glykosylace molekuly IgA1, která obsahuje snížené množství galaktosylových zbytků v oligosacharidech tvořících tzv. „hinge region“. Přestože úloha aberantně glykosylovaného IgA1 (Gal-d IgA1) byla u pacientů s HSP opakovaně prokázána, není jasné, zda defekt glykosylace je pouze dočasný či trvalý [4, 5]. K rozvoji nemoci vede ukládání Gal-d IgA1 ve formě nerozpustných imunokomplexů do cévní stěny s následnou aktivací alternativní cesty komplementu. Tkáň je poté infiltrována polymorfonukleárními leukocyty, dochází k vyplavení prozánětlivých cytokinů a k nekróze cévní stěny s následným vznikem trombózy a extravazací erytrocytů. Histologickým vyšetřením prokazujeme leukocytoklastickou vaskulitidu [6].

V etiopatogenezi HSP se předpokládá určitá genetická predispozice. Turečtí nefrologové popsali asociaci HSP s určitými HLA genotypy. Podle jejich závěrů je přítomnost HLA-DRB1 spojena s vyšší náchylnosti ke vzniku HSP, avšak nikoliv se závažností průběhu onemocnění [7]. Recentní španělská studie prokázala, že genotyp HLA-B35 byl spojen s vyšším rizikem postižení ledvin u HSP [8]. Zajímavé je, že HSP se vyskytuje u 7 % pacientů s familiární středomořskou horečkou (FSH) [9]. Studie z Izraele a Turecka popsaly u pacientů s HSP vyšší výskyt mutací genu MEFV podmiňujících FSH. To by mohlo vysvětlit úspěšné případy léčby jednotlivých případů dětí s protrahovaným průběhem HSP kolchicinem, který je lékem první volby u FSH [10].  

Klinická symptomatologie a diagnostika

HSP je charakterizována kožními (obr. 1), kloubními, abdominálními, renálními a dalšími vzácnějšími příznaky, které jsou shrnuty v tabulce 1. Diagnóza tohoto onemocnění je založena převážně na klinické symptomatologii.

Diagnostická kritéria HSP v současné době vycházejí ze společného konsensu EULAR/PRES (European League against Rheumatism/Pediatric Rheumatology European Society) z roku 2005 [11]. K diagnóze HSP je nutná přítomnost hmatné purpury a minimálně jednoho z dalších příznaků: bolest břicha, nález IgA depozit v biopsii kůže či ledvin, artralgie či artritida a postižení ledvin (tab. 2).

U dětí do 2 let může HSP probíhat pod specifickým obrazem s purpurou a podkožním edémem končetin a obličeje. Jednotka je někdy označována jako infantilní akutní hemoragický edém (AHEI – acute hemorrhagic edema of infancy). Další orgánové postižení bývá u této formy nemoci v kojeneckém a batolecím věku vzácné [12]. Diagnostika HSP může být někdy zpočátku složitá, zejména pokud kožní purpura není prvním příznakem onemocnění, což bývá popisováno v 10 až 25 % případů. Laboratorní obraz choroby je variabilní, avšak nespecifický, diagnostický test pro HSP neexistuje. U více než 50 % pacientů bývá zvýšená hladina IgA v séru. V případě postižení ledvin nacházíme při chemickém vyšetření moči hematurii a případně i proteinurii. Doporučená laboratorní vyšetření při diagnostice nekomplikované HSP uvádí tabulka 3.

V případě diagnostických nejasností je vhodné doplnit hemokulturu k vyloučení infekční příčiny a dále vyšetření protilátek ANA, anti-ds DNA a ANCA, C3 a C4 složky komplementu a kvantitativních imunoglobulinů k vyloučení systémového lupus erythematosus či ANCA pozitivních vaskulitid. Vyšetřením ASLO lze prokázat předcházející streptokokovou infekci. Ze zobrazovacích vyšetření hraje důležitou roli ultrazvuk břicha, který může v případě gastrointestinálního postižení prokázat ztluštění střevní stěny a je nezbytný při podezření na případné gastrointestinální komplikace [13]. Kožní biopsie je indikována v dětství vzácně při diagnostických rozpacích a je charakterizována nálezem leukocytoklastické vaskulitidy postihující kapiláry a venuly v dermis s perivaskulární depozicí IgA, C3 a fibrinogenu. 

Postižení ledvin u HSP

Renální postižení u HSP je hlavním faktorem určujícím prognózu tohoto onemocnění. Nejčastěji se vyvíjí do 4 týdnů od manifestace HSP, v naprosté většině případů se manifestuje do 6 měsíců od začátku trvání nemoci [14]. Symptomatologie je variabilní, nejčastějším nálezem je izolovaná mikroskopická či makroskopická hematurie, dále hematurie s proteinurií různého stupně. Onemocnění může probíhat pod obrazem nefrotického nebo smíšeného nefriticko-nefrotického syndromu a vzácně i jako rychle progredující glomerulonefritida (RPGN).

Mezi hlavní rizikové faktory rozvoje HSP nefritidy (HSPN) patří rekurentní výsev purpury trvající déle než jeden měsíc, závažná abdominální symptomatologie a věk nad 7 let [15]. Studie japonských nefrologů ukázala, že věk nad 7 let, přetrvávající kožní purpura a snížená aktivita koagulačního faktoru XIII vedly ke zvýšenému riziku renálního postižení [16]. U části pacientů s HSP nefritidou dochází postupně ke zhoršování funkce ledvin a někteří dospějí do konečného stadia renálního selhání (ESRD – end stage renal disease). Děti s mikroskopickou hematurií a lehkou proteinurií mají dobrou prognózu. Vyšší pravděpodobnost přechodu do ESRD mají pacienti s renální insuficiencí v úvodu onemocnění, RPGN, nálezem nefritického či nefrotického syndromu a s perzistující proteinurií [17]. Histologickou klasifikaci HSP nefritidy shrnuje tabulka 4.

Mezi histologické léze spojené s progresivním postižením ledvin patří přítomnost více než 50 % srpků (obr. 2), intersticiální fibróza a přítomnost subepiteliálních depozit v bioptickém nálezu [18, 19]. Provedení renální biopsie je indikováno při těchto nálezech: akutní nefritický syndrom, smíšený nefriticko-nefrotický syndrom, nefrotický syndrom, opakovaný nález proteinurie >1 g/m²/den, recidivy makroskopické hematurie, pokles renálních funkcí. Někteří autoři doporučují provádět renální biopsii i u lehčích forem HSPN s non-nefrotickou proteinurií, protože klinický obraz HSPN často nekoreluje s histologickým nálezem [20].

Léčba HSP bez postižení ledvin

Léčba HSP bez postižení ledvin je symptomatická. Onemocnění obvykle ustoupí do 1–3 týdnů, u jedné třetiny dětí však dochází k rekurenci příznaků. Lehčí případy s izolovanými kožními a kloubními příznaky lze léčit ambulantně s pečlivým sledováním vývoje onemocnění a rozvoje případných známek orgánového postižení, těžší případy vyžadují hospitalizaci. Klid na lůžku je důležitý při artralgiích a bolestech břicha, nicméně nemá vliv na průběh či progresi onemocnění [13]. V případě artralgií podáváme analgetika, použití nesteroidních antirevmatik (NSAIDs) je diskutabilní, a to zejména při současném postižení gastrointestinálního traktu či ledvin. Artritida u HSP je přechodná a nevede k trvalému poškození kloubu. Ke zmírnění a zkrácení doby trvání intenzivních kloubních  příznaků lze použít kortikoidy s velmi dobrým efektem [13, 21].

V léčbě gastrointestinálních příznaků byl prokázán v řadě retrospektivních studií příznivý efekt kortikoidů. V randomizované, placebem kontrolované studii z roku 2006 prokázal Ronkainen signifikantní zkrácení doby trvání a závažnosti abdominálních příznaků u pacientů léčených kortikoidy [22]. V literatuře existuje několik schémat léčby kortikoidy, která se liší dávkou i délkou podávání. Obvykle se podává prednison nebo      methylprednisolon v dávce 1–2 mg/kg/den první týden, poté se dávka postupně snižuje během dalších 2–3 týdnů. K většímu efektu léčby a při intoleranci perorální léčby je vhodné zpočátku podat kortikoidy parenterálně. U těžkých gastrointestinálních forem vaskulitidy byl popsán dobrý efekt intravenózních imunoglobulinů [23]. Součástí léčby je v případě zvracení či výrazných bolestí břicha zastavení perorálního příjmu a parenterální výživa. Samozřejmostí je pečlivé monitorování klinického stavu pacienta z hlediska možných komplikací. Vzácně se vyskytují protrahované formy HSP s opakovanými výsevy purpury, které jsou spojeny s vyšším rizikem vzniku HSP nefritidy. Někteří autoři poukazují v těchto případech na příznivý efekt kolchicinu [10].

Na neexistující konsensus v léčbě pacientů s HSP poukázala v roce 2009 retrospektivní studie zahrnující téměř 2000 pacientů z 36 nemocnic v USA. Nejčastěji používanými léky u hospitalizovaných dětí byly kortikoidy (56 %), dále opioidy (36 %), NSAIDs (35 %) a antihypertenziva (11 %), jednotlivá pracoviště se však významně lišila v indikacích a léčebných postupech [24]. 

Léčba lehké a středně závažné HSP nefritidy

Děti s minimálními močovými nálezy nevyžadují žádnou léčbu, symptomy většinou ustoupí spontánně. U pacientů s lehkou proteinurií, nefritickým či nefrotickým syndromem bez renální insuficience, u nichž biopticky nenacházíme závažný aktivní histologický nález (<50 % srpků), byla zkoušena řada léčebných postupů. Většina studií zabývajících se léčbou této formy HSP nefritidy se týkala malého počtu pacientů s různě závažnou formou nemoci. V terapii byla dětem podávána různá imunosupresiva samostatně či v kombinaci: kortikosteroidy, cyklofosfamid, cyklosporin A  a mykofenolát mofetil.

Jedna z recentních studií neprokázala lepší výsledky léčby ve skupině 43 dětí s HSP a IgA nefropatií léčených kombinací kortikoidů s cyklofosfamidem proti skupině dětí léčených kortikoidy samotnými [25]. Současné podávání ACE inhibitorů a rybího tuku vedlo k poklesu krevního tlaku, proteinurie a ke stabilizaci renální funkce u několika pacientů [26]. Japonská studie, do které bylo zařazeno 16 dětí, prokázala příznivý vliv časné tonzilektomie (TE) v kombinaci s imunosupresivní léčbou. Do 6 měsíců od TE došlo k vymizení patologické proteinurie, navíc v průběhu sledování několika let nebyla zjištěna rekurence základního onemocnění [27]. Ke sjednocení léčebných doporučení a optimalizaci léčby této formy HSP nefritidy jsou nezbytné multicentrické randomizované studie (RCT). 

Léčba těžkých forem HSP nefritidy a RPGN

Do této kategorie řadíme pacienty se smíšeným nefroticko-nefritickým syndromem s normální nebo sníženou glomerulární filtrací a děti s progresivní formou HSP nefritidy s postižením více než 50 % glomerulů srpky v bioptickém nálezu. Niaudet prokázal efekt pulzů methylprednisolonu s následným pokračováním perorálními kortikoidy po 3,5 měsíce a s přidáním cyklofosfamidu u pacientů se srpky ≥50 %. Kromě klinického zlepšení byl u těchto dětí pozorován i ústup aktivity nemoci v kontrolní biopsii ledvin [28]. V práci Fostera měla kombinace azathioprinu s kortikoidy lepší efekt než kortikoidy samotné či pouze podpůrná léčba [29]. V některých studiích vedlo podávání cyklofosfamidu ke snížení indexu aktivity onemocnění, index chronicity ovšem zůstal nezměněn [30]. RCT z roku 2004 neprokázala v souboru 56 dětí efekt léčby cyklofosfamidem ve srovnání pouze s podpůrnou léčbou na další průběh onemocnění [31]. Několik menších nerandomizovaných studií potvrdilo dobrý efekt cyklosporinu A u těžké HSP nefritidy. Někteří pacienti se však stávají cyklosporin-dependentními [32]. Zatím zcela ojedinělé jsou zkušenosti s léčbou mykofenolát mofetilem a rituximabem.

Studie z poslední doby prokazují velmi dobrý efekt plazmaferéz (PF) jako samostatné léčby či kombinace PF s imunosupresivní léčbou [33]. Bylo prokázáno, že pacienti, u nichž byla zahájena léčba PF do 1 měsíce od manifestace onemocnění, měli lepší prognózu. Výhodou léčby PF bez další imunosuprese je eliminace závažných nežádoucích účinků medikace. I v léčbě těžkých forem HSP nefritidy se očekávají výsledky rozsáhlejších RCT. 

Prevence HSP nefritidy

Možnost předejít vzniku nefritidy v době diagnózy HSP je opakovaně diskutovanou otázkou a tématem řady publikovaných prací [34]. Účinností kortikoidů v prevenci HSPN se dosud zabývalo 7 retrospektivních a 5 randomizovaných prospektivních studií s podáním prednisonu v dávce 1–2,5 mg/kg/den po dobu 1–3 týdnů.

V necelé polovině těchto studií byl prokázán efekt časného podání kortikoidů, většina studií však účinnost kortikoidů na rozvoj renálního postižení neprokázala. Jednotlivé studie se však lišily v dávce, době nasazení a délce podávání kortikoidů [35]. Recentní metaanalýzy 4 randomizovaných kontrolovaných studií rovněž účinnost kortikoidů v prevenci rozvoje HSP nefritidy nepotvrdily [36, 37]. 

Sledování pacientů po prodělané HSP

HSP ve většině případů kompletně odezní do      8 týdnů, avšak během prvního roku u 30–40 % pacientů může docházet k rekurenci choroby, i když s mírnější symptomatologií. Sledování pacientů s HSP bez nefritidy v úvodu onemocnění je doporučováno 2 roky, po této době je vývoj ledvinného postižení nepravděpodobný.

Pacienti s prodělanou HSP nefritidou by měli být dlouhodobě sledováni nefrologem pro riziko progrese onemocnění a rozvoj chronického selhání ledvin.

Závěr

Přestože je HSP onemocnění známé přes 200 let a řada recentních poznatků přispěla k objasnění patogeneze, neexistují zatím jednoznačná doporučení pro optimální léčbu a prevenci nefritidy. Závažnost renálního postižení je nejdůležitějším ukazatelem prognózy HSP a dnes již známe některé rizikové faktory pro jeho vznik i progresi do ESRD. Kortikoidy, které se původně v prevenci vzniku nefritidy zdály slibné, v randomizovaných studiích bohužel nepotvrdily dostatečný efekt.

V léčbě HSP nefritidy využíváme na základě dosavadních zkušeností inhibitory renin-angiotenzinového systému, rybí tuk, imunosupresiva, plazmaferézu a tonzilektomii. 

Došlo: 25. 8. 2010

Přijato: 14. 10. 2010 

MUDr. Sylva Skálová, PhD.

Dětská klinika LF UK a FN Hradec Králové

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové

e-mail: skalova.s@seznam.cz