Vícečetné modravé papuly u dcery a matky. Stručný přehled

KLINICKÝ PŘÍPAD

Pacientkou byla 11letá dívka bez významné osobní anamnézy, léky trvale neužívala, alergiemi netrpěla. V rodinné anamnéze figurovala psoriáza u matky.

V 8 letech věku se na kůži trupu začaly tvořit jednotlivé drobné modravé projevy. Subjektivně nečinily žádné obtíže. V poslední době nové projevy nepřibývaly.

Klinicky byly přítomné hmatné kompresibilní modravě prosvítající agminované papuly průměru do 3 mm na břiše vpravo v počtu asi 10, na zádech lumbálně vlevo v počtu asi 7, ojediněle na levém stehně a po jedné lézi pak na břiše vlevo a na zádech v oblasti levé lopatky (obr. 1a, 1b). V klinické diferenciální diagnostice jsme zvažovali vaskulární malformaci či mnohočetné modré névy. Provedena byla totální excize jedné papuly na levém stehně s cílem upřesnit povahu projevů.

Obr. 1a, 1b. Klinický obraz GVM u 11leté pacientky
a – břicho vpravo, b – záda vlevo

Obr. 2a, 2b. Histopatologický obraz glomangiomu (hematoxylin a eozin)

a – původní zvětšení 40x, b – původní zvětšení 200x

HISTOPATOLOGICKÝ NÁLEZ

V centru excize ve středním koriu byl patrný cévní prostor s obsahem erytrocytů vystlaný endoteliemi lemovanými 1 až 2 řadami malých okrouhlých pravidelných buněk s úzkou eozinofilní cytoplasmou (obr. 2a, 2b na s. 174). Při dalším zpracování vzorku se léze vykrájela a nebylo již možné provést imunohistochemické vyšetření.

Závěr

Glomangiom v rámci glomuvenózní malformace.

PRŮBĚH

Pacientka absolvovala sonografii břicha a měkkých tkání stěny břišní k vyloučení postižení podkoží a orgánů dutiny břišní. Sonografie nevykázala žádné ložiskové změny.

Při klinickém vyšetření byly i u matky pacientky identifikovány dvě palpačně bolestivé modravé papuly na levém předloktí a ojedinělé drobnější projevy v dekoltu (obr. 3). Provedena byla excize jednoho projevu z předloktí. Histopatologický nález byl identický s nálezem u dcery. Rodina byla poučena o povaze tohoto onemocnění, které pro její členy neskýtá žádná závažná zdravotní rizika. Z tohoto důvodu jsme neprováděli genetické vyšetření, které by nemělo vliv na další terapeutický postup. Genetické poradenství bude v budoucnu možno využít v případě zájmu pacientky o prekoncepční diagnostiku.

Obr. 3. Klinický obraz projevu na předloktí u matky pacientky

DISKUSE A STRUČNÝ PŘEHLED

Skupina nádorů z glomových buněk pochází z tzv. glomu či glomového tělíska (lat. glomus – klubko), tedy specifického termoreceptoru lokalizovaného v retikulárním koriu kůže tlustého typu, zejména dlaní a oblasti nehtů. Výjimku tvoří tzv. glomus coccygeum, tedy glomové tělísko konstantně přítomné při hrotu kostrče.

Tento termoreceptor je specifickou arteriovenózní anastomózou, složenou z aferentní arterioly, větvící se na několik preglomických arteriol. Odtud krev pokračuje do tzv. Sucquetova-Hoyerova kanálu. Tento kanál s nepravidelným lumen obsahuje ve své stěně modifikované, vysoce specifické hladkosvalové buňky, zvané glomové buňky [11]. Krev je z glomového tělíska odváděna sběrnou žílou.

Je však potřeba odlišit ještě jiná glomová tělíska, která, ač stejného názvu, představují paraganglia vyskytující se zejména v průběhu velkých cév (např. glomus caroticum) a náleží k sympatickému nervovému systému. Tato paraganglia pocházejí z neuroektodermu a skládají se ze specifických endokrinních buněk (feochromocytů) produkujících katecholaminy. Hrají roli specifických chemoreceptorů a s výše popsaným kožním termoreceptorem nemají žádný vztah.

Z histopatologického pohledu obsahují nádory z glomových buněk (glomus tumory) tři složky – glomové buňky, cévní struktury a hladký sval. V závislosti na predominantní složce jsou rozlišovány tři podtypy těchto nádorů – nejčastější (75 %) je solidní glomus tumor (s dominancí glomových buněk), ve 20 % se vyskytuje glomangiom (s dominancí cévních struktur) a nejméně častý (5 %) je glomangiomyom (s dominancí struktur cévních a hladkosvalových).

Klinicky se glomus tumory projevují jako záchvatovitě bolestivá, modravě prosvítající papula velikosti do 1 cm na kůži dlaní a chodidel, nejčastěji však v oblasti nehtového aparátu prstů rukou. Přítomna může být deformita nehtové ploténky. Bolestivost může být vyvolána taktilním podnětem či expozicí chladu. Další lokality, včetně sliznic, jsou vzácností [12]. Popsány byly extrémně raritní případy viscerálních glomus tumorů včetně glomangiomů, které nesouvisí s kožními projevy [1].

Glomus tumory se vyskytují ve stejné míře u žen i u mužů mladšího a středního věku. Jejich výskyt je většinou solitární. Mnohočetné glomus tumory jsou popisovány v asociaci s neurofibromatózou I. typu [3]. Glomangiom může vykázat jak solitární, tak mnohočetný výskyt v rámci glomuvenózní malformace (viz dále).

V diagnostice se může uplatnit tzv. Loveho a Hildrethův test. Při Loveho testu je vytvářen tlak na tumor tupým předmětem, u glomus tumoru je tento test bolestivý. Hildrethův test využívá turniket, aplikovaný např. na prst proximálně od tumoru. Tato arteficiálně vyvolaná krátkodobá ischemie sníží bolestivost glomus tumoru při Loveho testu [8].

Dermatoskopický obraz mimonehtového glomus tumoru vykazuje bezstrukturní homogenní nafialovělou či červenou barvu s lineárními cévami [2]. Cévní lakuny, typické pro hemangiomy, u glomus tumoru chybí.

Histopatologicky mají glomové buňky centrálně umístěná, pravidelná, okrouhlá jádra, bohatou eozinofilní cytoplasmu a viditelné buněčné kontury. Tyto buněčné hranice jsou zřejmé díky přítomnosti buněčné laminy kolem jednotlivých buněk, která je vizualizovatelná imunohistochemickým značením s kolagenem IV. Glomus tumory jsou většinou dobře ohraničené, neopouzdřené. Vzácně mohou vykázat infiltrativní vlastnosti. Ve vzácných případech může mít stroma nádoru myxoidní charakter. V závislosti na podtypu glomus tumoru (viz výše) nacházíme v různé míře zastoupené cévní struktury, perivaskulárně lokalizované skupiny glomových buněk a hladký sval.

Glomus tumory vykazují imunohistochemickou pozitivitu SMA (Smooth Muscle Actin – hladkosvalový aktin), svalově specifického aktinu, kolagenu IV, h-caldesmonu, calponinu, CD57 a vimentinu. Konstantně negativní jsou cytokeratiny, desmin a S100.

Jako tzv. symplastický glomus tumor se označuje glomus tumor s přítomností výrazných jaderných atypií bez mitóz, jehož biologická povaha se neodlišuje od klasického glomus tumoru. Oproti tomu, maligní glomus tumor se histopatologicky vyznačuje infiltrativními vlastnostmi, přítomností výrazných jaderných atypií a mitóz včetně atypických mitotických figur. Pro nejisté případy je vyčleněn termín glomus tumor nejistého maligního potenciálu.

Glomuvenózní malformace (GVM, syn. familiární glomangiomy či glomangiomatóza) je vzácná cévní anomálie s definovanou genetickou abnormalitou, vyznačující se výskytem vícečetných kožních glomangiomů.

ISSVA (International Society for the Study of Vascular Anomalies) řadí GVM do podskupiny jednoduchých venózních vaskulárních malformací, z této skupiny je GVM nejčastější abnormalitou [10]. Celkový pohled na aktuální klasifikaci vaskulárních anomálií (nádorů a malformací) dle ISSVA z roku 2018 udává schéma 1.

Klinicky se GVM vyznačuje vícečetnými, tužšími, růžovými či modravými papulami až noduly, přítomnými již při narození či vznikajícími v útlém dětském věku. Léze mohou být hyperkeratotické. Projevy nejsou zcela kompresibilní a mohou být palpačně citlivé. Záchvatovitá bolestivost však pro glomangiomy (na rozdíl od solidního glomus tumoru) není typická. Nacházejí se (opět na rozdíl od solidního glomus tumoru) na trupu a končetinách. Jejich distribuce může být diseminovaná, lokalizovaná či segmentální.

Vzácnou variantou je tzv. plakovitá („plaque-type“) GVM, která může být jak sporadická, tak familiární [5]. Objevuje se již u novorozenců. Léze se rychle rozšiřuje do velikosti ložiska až plochy, která může následně postihovat i značnou část kožního povrchu.

Při GVM nedochází k postižení vnitřních orgánů. Maligní transformace glomangiomu nebyla popsána.

GVM je způsobena mutací genu GLMN, lokalizovaného v lokusu 1p22.1. Tento gen kóduje protein glomulin, který je součástí komplexu sehrávajícího klíčovou úlohu v procesu známém jako ubikvitinace. Při tomto procesu jsou již nepotřebné proteiny v buňce označeny malým proteinem ubikvitinem a následně zlikvidovány v „molekulárním mlýnku“ zvaném proteazom.

„Molekulárním lešením“ tohoto komplexu je protein cullin, který přibližuje protein vázající nepotřebný substrát k proteinu RBX1. Protein RBX1 obsahuje doménu RING, na kterou se váže protein glomulin. Při vazbě glomulinu na protein RBX1 je blokována ubikvitinace substrátu enzymem E2. Při uvolnění glomulinu je proces ubikvitinace umožněn [7]. Proteinový substrát označený ubikvitinem je následně rozštěpen v proteazomu na jednotlivé oligopeptidy. Průběh tohoto procesu udává schéma 2a–c.

Tento výše popsaný proces je kromě jiného nezbytný pro správnou formaci cév. V případě mutace genu pro glomulin, způsobující ztrátu jeho funkce, je proces ubikvitinace odblokován a zvýšené množství substrátu je likvidováno v proteazomu. Detailní role glomulinu ve vzniku GVM však dosud není v plné mírně vysvětlena.

Projevy GVM vznikají pravděpodobně v místech, kde došlo k tzv. druhému zásahu („second hit mutation“), a tudíž došlo k poruše i druhé alely genu pro glomulin. Tento somatický druhý zásah je nejčastěji způsoben tzv. získanou uniparentální isodisomií, při níž dochází ke ztrátě normální alely a duplikaci mutované alely.

I v případě GVM byly popsány případy tzv. mozaicismu 2. typu [6]. V těchto případech vzniká difuzní postižení s lokalizovanou akcentací v určitém segmentu. Podstatou mozaicismu 2. typu je druhý zásah v časné fázi embryogeneze u embrya již nesoucího na jedné alele germinální heterozygotickou mutaci. Druhým zásahem dojde na druhé alele k somatické postzygotické mutaci. Touto mutací vzniknou v embryu dvě buněčné linie, z nichž ta, zasažená dvěma mutacemi, vytvoří závažnější příznaky choroby s lineárním uspořádáním podél Blaschkových linií. Princip vzniku mozaicismu 1. a 2. typu v embryu udává schéma 3.

Vzhledem k akcentaci projevů na břiše vpravo u naší pacientky nelze vyloučit mozaicismus 2. typu i ve výše popsané kazuistice.

GVM se dědí autozomálně dominantně, míra klinické expresivity stran počtu a velikosti lézí je však velmi variabilní i v rámci jedné rodiny nesoucí stejnou mutaci. Dosud bylo v literatuře popsáno asi 200 rodin. Prekoncepční diagnostika je možná v případě, že je u konkrétní rodiny známa kauzální mutace genu pro glomulin.

Schéma 1. Klasifikace vaskulárních anomálií dle ISSVA (International Society for the Study of Vascular Anomalies) z roku 2018

Schéma 2a–c. Role glomulinu v ubikvitinaci nepotřebného proteinu (blíže viz text)

Schéma 3. Vznik mozaicismu 1. a 2. typu u autozomálně dominantní choroby

a – Zdravé embryo tvořené buňkami s nemutovaným genem na obou jeho alelách.
b – Embryo, jehož veškeré buňky nesou zárodečnou mutaci na jedné alele genu. K postižení tedy dochází v celém embryu.
c – Embryo se dvěma populacemi buněk – zdravými a postiženými mutací na jedné alele genu. Postižené buňky mají segmentální uspořádání, v kterém dochází ke klinickým projevům. Jedná se o mozaicismus 1. typu.
d – Embryo se dvěma mutovanými populacemi buněk – buňkami nesoucími mutaci na jedné alele genu a buňkami s mutací na obou jeho alelách se segmentálním uspořádáním. K postižení tedy dochází v celém embryu, avšak v určitém segmentu je postižení závažnější. Jedná se o mozaicismus 2. typu.
(upraveno dle [9])