Bimekizumab – první duální inhibitor IL-17A a IL-17F – novinka v léčbě psoriatické artritidy a axiální spondyloartritidy

Overview

Bimekizumab – první duální inhibitor interleukinu-17A (IL-17A) a interleukinu-17F (IL-17F) – představuje novou generaci biologických léčiv a přináší významný pokrok v terapii spondyloartritid (SpA). Jedná se o monoklonální protilátku, která specificky cílí na prozánětlivé cytokiny IL-17A a IL-17F, jež hrají klíčovou roli v patogenezi SpA. Díky tomuto dvojímu inhibičnímu mechanismu blokování aktivity IL-17 má bimekizumab širší a komplexnější efekt na potlačení zánětlivých procesů než léky, které cílí pouze na IL-17A.

V klinických studiích prokázal bimekizumab vynikající účinnost u plakové psoriázy. U psoriatické artritidy (PsA) vedl k rychlému a efektivnímu potlačení kloubního zánětu u nemocných s aktivní PsA, dosud neléčených biologickou léčbou (studie BE OPTIMAL), stejně jako u pacientů s aktivní PsA a selháním terapie inhibitory TNF-α (BE COMPLETE). Bimekizumab dále prokázal účinnost i u axiálních spondyloartritid (axSpA) (studie BE MOBILE 1 u neradiografické SpA, BE MOBILE 2 u radiografické SpA), kdy u většiny pacientů s vysokou či velmi vysokou aktivitou onemocnění došlo po léčbě bimekizumabem k významnému poklesu aktivity do pásma nízké nebo žádné aktivity.

Bezpečnostní profil bimekizumabu je obdobný jako u ostatních inhibitorů IL-17 – nejčastějšími nežádoucími účinky jsou infekce horních cest dýchacích, kandidózy a mírné reakce v místě aplikace; závažné nežádoucí účinky jsou vzácné. Duální inhibiční mechanismus bimekizumabu představuje slibnou alternativu léčby pro pacienty, kteří na dosavadní léčbu nereagovali dostatečně nebo ji netolerovali.

Klíčová slova:

IL-17 – psoriatická artritida – axiální spondyloartritidy – bimekizumab – inhibice IL-17 – du-ální inhibice IL-17 – terapie psoriatické artritidy – terapie axiálních spondyloartritid

ÚVOD

Farmakologická léčba spondyloartritid se v posledních desetiletích značně rozvinula. Po objevu inhibitorů TNF-α a jejich zavedení do rutinní praxe znamenal další milník objev interleukinu 17 (IL-17), jeho funkcí a možnosti jeho inhibice při léčbě spondyloartritid a příbuzných onemocnění (psoriáza). Zacílení na IL-17 vedlo k významnému zlepšení u pacientů s těmito chorobami, zejména u těch, kteří nereagovali na konvenční léčbu nebo na inhibici tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α). IL-17 se stal důležitým terapeutickým cílem v léčbě psoriatické artritidy (PsA), axiálních spondyloartritid (axSpA) a psoriázy. Nový duální inhibitor IL-17 – bimekizumab – představuje významnou inovaci v revmatologii a dermatologii.

 

VÝZNAM IL-17 V PATOGENEZI SPONDYLOARTRITID

IL-17 je pleiotropní, prozánětlivý cytokin, jeho hlavními producenty jsou buňky Th17. Aktivita Th17 buněk je u SpA zvýšená, což vede k nadměrné produkci IL-17 a rozvoji chronického zánětu v různých tkáních (1).

IL-17 se vyskytuje v několika izotypech, označovaných IL-17A–F (obr. 1). Nejlépe prostudovaným je IL-17A, který hraje zásadní roli při vzniku psoriatické artritidy, axiální spondyloartritidy i dalších zánětlivých stavů. IL-17F je strukturálně i funkčně velmi podobný IL-17A a často se vyskytuje spolu s IL-17A; tyto dva cytokiny mohou tvořit heterodimery (IL-17A/IL-17F) s mírně odlišnými biologickými účinky. IL-17F se podílí na regulaci zánětlivých reakcí na sliznicích a má důležitou úlohu při ochraně proti bakteriálním a plísňovým infekcím. Jeho biologická aktivita je v porovnání s IL-17A o něco méně výrazná. Funkce IL-17B zatím není zcela objasněna, může hrát roli v modulaci zánětlivé reakce a podporovat proliferaci některých buněk a jeho vliv na zánětlivá onemocnění je zatím stále předmětem výzkumu. IL-17C se podílí na vrozené imunitní odpovědi, zejména v epitelových buňkách, a je důležitý pro obranu proti patogenům, zejména v dýchacích cestách a gastrointestinálním traktu. IL-17D stimuluje produkci dalších prozánětlivých cytokinů (TNF-α, IL-6, IL-8) a mohl by ovlivňovat nádorovou imunitu. Hlavní funkcí IL-17E, známého též jako IL-25, je podpora obrany proti parazitárním infekcím a účast v alergických reakcích (1).

IL-17 má zásadní vliv na aktivaci imunitních buněk, jako jsou např. neutrofily a makrofágy. Stimuluje produkci dalších prozánětlivých cytokinů a chemokinů, které přispívají k rozvoji zánětlivých změn v kloubech i kůži. IL-17 podporuje vznik zánětlivých ložisek v synovii periferních kloubů (periferní artritida) a v oblasti entezí (entezitida), stimuluje i produkci metaloproteináz, které vedou k degradaci kloubní chrupavky a destrukci entezí. Paradoxně však může IL-17 současně podporovat i novotvorbu kosti; stimuluje proliferaci osteoblastů a zároveň aktivuje osteoklasty, čímž je narušena rovnováha mezi osteogenezí a osteoresorpcí, což může v dlouhodobém horizontu vést k osifikacím typickým např. pro pozdní stadia radiografické axiální spondyloartritidy (1). IL-17 dále stimuluje keratinocyty v kůži k produkci prozánětlivých mediátorů, čímž přispívá k rozvoji kožních lézí typických pro psoriázu.

IL-17 působí v synergii s dalšími prozánětlivými cytokiny, jako je TNF-α nebo IL-23. Proto mohou být inhibitory IL-17 použity i jako alternativa nebo doplněk k léčbě jinými biologiky, která se zaměřují na jiné části zánětlivé kaskády. Inhibitory TNF-α (např. adalimumab) nebo inhibitory IL-23 (ustekinumab) lze v indikovaných případech, např. u pacientů s těžkou psoriázou nebo spondyloartritidou, u nichž není monoterapie dostatečně efektivní, kombinovat s inhibitory IL-17 pro dosažení komplexnějšího protizánětlivého účinku.

 

INHIBICE IL-17 U ZÁNĚTLIVÝCH REVMATICKÝCH ONEMOCNĚNÍ

Inhibice IL-17 je účinnou terapií zánětlivých revmatických onemocnění ze skupiny spondyloartritid, jako je PsA a ax-SpA. Léčba vede nejen k redukci zánětu a zlepšení klinických příznaků, ale i ke zlepšení kvality života pacientů. Terapie inhibitory IL-17 se osvědčila nejen v klinických studiích, ale i v běžné klinické praxi. Tento cílený mechanismus minimalizuje systémové vedlejší účinky, známé např. z léčby inhibitory TNF-α, a bezpečnostní profil inhibitorů IL-17 je tak ve srovnání s jinými biologickými léčivy příznivější.

Inhibitory IL-17 registrované k léčbě PsA a axSpA, jako je secukinumab a ixekizumab, inhibují pouze izotyp IL-17A. Experimentální práce však ukazují, že se při rozvoji zánětlivých změn v kožních a kloubních tkáních uplatňuje i IL-17F, který vyvolává obdobnou zánětlivou odpověď jako IL-17A. Duální inhibice, resp. neutralizace IL-17A a IL-17F současně, pomocí bimekizumabu potlačuje zánětlivou cytokinovou odpověď a chemotaxi neutrofilů intenzivněji než inhibice samotného IL-17A nebo IL-17F.

 

BIMEKIZUMAB, DUÁLNÍ INHIBITOR IL-17A A IL-17F

Bimekizumab je humánní monoklonální protilátka, která cílí specificky na dva izotypy interleukinu 17, a to na IL-17A a IL-17F (viz obr. 1). Její protizánětlivý účinek je tak širší a mohutnější než při léčbě ostatními inhibitory, které blokují pouze IL-17A (3).

Bimekizumab se podává subkutánně a velmi dobře se vstřebává. Po aplikaci jednotlivé subkutánní dávky je maximální koncentrace v plazmě dosaženo během 3–4 dnů. Bimekizumab má relativně nízký distribuční objem, díky čemuž perzistuje po aplikaci převážně v oběhu a cílových tkáních. Podléhá, podobně jako jiné monoklonální protilátky, proteolytickému štěpení a jeho biodegradace je nezávislá na hepatálních enzymatických systémech (např. cytochrom P450). Poločas eliminace bimekizumabu je přibližně 23 dní, což umožňuje delší interval podávání, tedy jednou za 4 týdny.

Účinnost bimekizumabu byla potvrzena v klinických studiích u psoriázy, psoriatické artritidy a axiálních spondyloartritid.

 

BIMEKIZUMAB V LÉČBĚ PLAKOVÉ PSORIÁZY

Bimekizumab byl nejprve intenzivně zkoumán v léčbě psoriázy u pacientů s mírnou až těžkou formou psoriázy a porovnáván s placebem, adalimumabem, secukinumabem a ustekinumabem (klinické studie
BE VIVID, BE READY, BE SURE, BE RADIANT) (4–7). Výsledky všech těchto studií byly vynikající; klinická účinnost bimekizumabu významně převyšovala efekt placeba a byla signifikantně lepší než účinnost komparátorů, zejména adalimumabu a ustekinumabu. Bimekizumab se ukázal v klinických studiích jako vysoce účinný a rychle působící lék na psoriázu, s trvalými účinky a pozitivním vlivem na kvalitu života nemocných s psoriázou.

 

BIMEKIZUMAB V LÉČBĚ PSORIATICKÉ ARTRITIDY

Dalším směrem klinického výzkumu bimekizumabu je psoriatická artritida. Studie BE OPTIMAL byla rando-mizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3, která srovnávala účinnost bimekizumabu s placebem a referenčním lékem (adalimumab ve standardním dávkování) u pacientů s PsA, kteří dosud nebyli léčeni žádným z biologických ani cílených léků (8). Primárním cílem studie byl podíl pacientů s klinickou odpovědí podle American College of Rheumatology (ACR 20, ACR 50, ACR 70). Hodnoceno bylo také funkční postižení, redukce kožních projevů psoriázy a kvalita života. Do studie bylo zařazeno celkem 852 pacientů léčených randomizovaně bimekizumabem (n = 431), placebem (n = 281) nebo adalimumabem (n = 140). Proporce pacientů, která dosáhla terapeutické odpovědi ACR 50, byla v týdnu 16 vysoce signifikantně vyšší u bimekizumabu než u placeba (44 % vs. 10 %, p < 0,000) a srovnatelná s adalimumabem (46 %) (obr. 2). Byly splněny i všechny sekundární cíle, včetně zlepšení kožního postižení.

Studie BE COMPLETE byla klinická studie fáze 3, která se zaměřila na hodnocení účinnosti a bezpečnosti bimekizumabu u pacientů s aktivní PsA (n = 400), kteří neodpovídali adekvátně na léčbu inhibitory TNF-α (9). Pacienti byli randomizovaně léčení bimekizumabem 160 každé 4 týdny (n = 267) nebo placebem (n = 133).

Primárním cílem byla opět klinická odpověď podle ACR v týdnu 16, dalšími sledovanými parametry bylo zlepšení fyzických funkcí, snížení bolesti, zlepšení kvality života, zlepšení kožních projevů a hodnocení dlouhodobé bezpečnosti a tolerance bimekizumabu. Terapeutické odpovědi ACR 50 dosáhlo v týdnu 16 ve skupině bimekizumabu 43 %, ve skupině placeba to bylo pouze 7 % (p < 0,0001) (obr. 3). Primární cíl byl splněn, stejně tak i všechny další sekundární cíle, včetně projevů psoriázy. I u této populace pacientů s PsA a selháním terapie inhibitory TNF-α potvrdil bimekizumab svůj mohutný efekt na zlepšení kožních projevů nemoci; odpovědi PASI 90 dosáhlo přes 90 % pacientů na bimekizumabu a jen 7 % na placebu (p < 0,0001).

Účinnost bimekizumabu u PsA byla tedy prokázána v klinických studiích u různých populací pacientů, klinický efekt nastupoval velmi rychle, odpověď na léčbu byla setrvalá a přetrvávala i v extenzích obou studií. Bimekizumab byl stejně vysoce účinný i u pacientů s PsA, kteří neodpovídali na inhibitory TNF-α. Nabízí tak této skupině nemocných další novou alternativu léčby.

 

BIMEKIZUMAB V LÉČBĚ AXIÁLNÍ SPONDYLOARTRITIDY

Studie BE MOBILE hodnotila účinnost a bezpečnost bimekizumabu u pacientů s axiální spondyloartritidou (10). Studie BE MOBILE byla rozdělena do dvou částí: BE MOBILE 1 u neradiografické axiální spondyloartritidy (nr-axSpA) a BE MOBILE 2 u radiografické axiální spondyloartritidy (r-axSpA) neboli ankylozující spondylitidy. Studie byla randomizovaná, placebem kontrolovaná a bylo do ní zařazeno celkem 254 pacientů s nr-axSpA a 332 s r-axSpA. Účinnost byla hodnocena pomocí indexu ASAS 40 (Assessment of SpondyloArthritis International Society) a primárním cílem studie byla odpověď ASDAS ≥ 40 % v týdnu 16. Všechny parametry účinnosti a bezpečnosti byly hodnoceny až do týdne 24. Sekundárními cíli bylo zlepšení bolesti, ztuhlosti, fyzických funkcí a kvality života.

V týdnu 16 byly podíly pacientů, kteří dosáhli ASDAS ≥ 40% u bimekizumabu, prakticky dvojnásobné oproti placebu (u nr-axSpA 47,7 % vs. 21,4, p < 0,001; u r-axSpA 44,8 % vs. 22,5 %, p < 0,001) (obr. 4). Rozdíly byly vysoce signifikantní a byly prakticky stejné u nemocných dosud biologicky neléčených a u nemocných se selháním terapie inhibitory TNF-α. Byly splněny i všechny sekundární parametry, včetně snížení sérového C-reaktivního proteinu (CRP) i zlepšení obrazu sakroiliakálních kloubů a páteře na magnetické rezonanci (MR).

Bimekizumab byl účinný v těchto studiích v léčbě jak radiografické, tak neradiografické axiální spondyloartritidy. Zlepšení symptomů, funkčních schopností a kvality života bylo u pacientů léčených bimekizumabem výrazně vyšší ve srovnání s placebem. Odpověď na terapii nesnižovalo ani selhání léčby inhibitory TNF-α, terapeutické výsledky byly obdobné, jako u nemocných bez předchozí expozice biologické léčbě.

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY A BEZPEČNOST LÉČBY

Bimekizumab byl v klinických studiích u psoriázy, PsA a axiální SpA obecně dobře snášen. Nežádoucí účinky (NÚ) byly mírně vyšší oproti placebu, např. ve studii BE OPTIMAL byly hlášeny NÚ u 60 % pacientů léčených bimekizumabem a 49 % u placeba, při srovnání s adalimumabem byl výskyt NÚ obdobný (59 %) (8).

Nejčastější nežádoucí účinky vyplývají z inhibice IL-17, která snižuje slizniční a antimykotickou obranyschopnost. Jedná se zejména o infekce horních cest dýchacích, průjmová onemocnění, bolesti hlavy a kandidózy. Dále se mohou vyskytnout reakce v místě aplikace (bolestivost, zarudnutí nebo otok v místě podání injekce), zpravidla mírného charakteru. Vzácně se mohou vyskytnout i závažné infekce, proto je nezbytné pacienty během léčby pečlivě sledovat a po interkurentních infekcích aktivně pátrat.

 

INDIKACE

Bimekizumab je schválen k léčbě různých zánětlivých revmatických onemocnění ze skupiny spondyloartritid. Bimekizumab je indikován k léčbě PsA dospělých, kteří nereagovali dostatečně nebo netolerovali jeden nebo více chorobu modifikujících antirevmatických léků (DMARD), v monoterapii nebo v kombinaci s methotrexátem (MTX). Další indikací je léčba r-axSpA (ankylozující spondylitidy) dospělých, kteří nereagovali dostatečně nebo netolerovali konvenční léčbu. Nově je též indikován k terapii dospělých s aktivní nr-axSpA a objektivními známkami zánětu (zvýšená hladina CRP nebo zánětlivé změny na MR), kteří reagovali nedostatečně nebo netolerovali nesteroidní antirevmatika.

Podmínky úhrady bimekizumabu ze zdravotního pojištění v České republice jsou však užší; bimekizumab je hrazen zdravotními pojišťovnami v první linii dospělým pacientům s aktivní a progredující PsA a současnou středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou (PASI > 0), u nichž nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi po léčbě konvenčními syntetickými chorobu modifikujícími chorobu modifikujícími antirevmatickými léky (csDMARD). Dále je hrazen dospělým pacientům s aktivní a progredující PsA, u nichž nebylo předchozí biologickou léčbou dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi, tedy ve druhé linii, a nově též u pacientů s aktivní ankylozující spondylitidou se závažnými axiál-ními symptomy, zvýšenými sérologickými markery zánětu a nedostatečnou účinností konvenční léčby. Indikace nr-SpA ze zdravotního pojištění zatím hrazena není.

Mimo revmatologii je bimekizumab schválen pro léčbu středně těžké až těžké psoriázy a hidradenitis suppurativa.

Kontraindikacemi léčby bimekizumabem jsou aktivní infekce, přecitlivělost na účinnou látku, těhotenství a kojení.

 

ZÁVĚR

Bimekizumab je inovativní biologický lék s dvojitým mechanismem účinku zaměřeným na IL-17A a IL-17F, který přináší významné zlepšení léčby zánětlivých revmatických a kožních onemocnění. Jeho účinnost je prokázána zejména u pacientů s PsA, ax-SpA a psoriázou a nabízí novou možnost pro pacienty, kteří nereagovali na jinou léčbu. Významnou výhodou bimekizumabu je obdobná terapeutická odpověď při indikaci v první i ve druhé linii biologické léčby (po selhání terapie inhibitory TNF-α), a to u psoriatické artritidy i axiálních spondyloartritid.

Bezpečnost bimekizumabu je velmi uspokojivá; nejčastějšími nežádoucími účinky léčby jsou infekce horních cest dýchacích a kandidózy, obdobně jako u ostatních inhibitorů IL-17.