Eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou v inovativní revmatologii

Overview

Eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou (EGPA) je vzácná systémová, nektrotizující, ANCA (Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies) asociovaná vaskulitida postihující malé a středně velké cévy. ANCA pozitivní status (myeloperoxydáza-ANCA > 90 %) má ~ 40 % EGPA, eozinofilie v krevním obraze je nezbytná. Hlavní patogenní dráhy zahrnují ANCA indukovanou NETózu (Neutrophil Extracellular Traps) a IL5 řízenou eozinofilní patologii. Eozinofilní astma je v anamnéze (téměř) u všech pacientů s EGPA. Na klinické manifestaci EGPA se může podílet předchozí léčba astmatu blokátory leukotrienových receptorů. Multiorgánová manifestace EGPA zahrnuje různorodé kožní změny, zejména hmatnou purpuru, plicní infiltráty/nodulózu, periferní neuropatii, glumerulonefritidu a kardiální manifestaci. Ve stručné případové studii je popsáno pozorování vysoce aktivní EGPA s fatálním infarktem myokardu. klasifikaci EGPA jsou k dispozici kritéria ACR/EAAR (dříve EULAR) 2022 s 99% specificitou, ale jenom 85% senzitivitou, což je indikací pro opakované vyhodnocení u nemocných s podezřením na EGPA. Vysoce aktivní EGPA vyžaduje start IV glukokortikoidní (GK) „pulzní terapie“ a rituximab nebo cyklofosfamid u méně aktivní EGPA (bez postižení orgánů pro život nezbytných) a při udržovací terapii jde zvláště o GK p.o., cytostatika, a anti-IL5 biologickou terapii mepolizumabem. Cílem přehledného pojednání je přispět k informatice o EGPA v inovativní klinické revmatologii.

Klíčová slova:

ANCA – NETóza – eozinofilie – mepolizumab – EGPA

ÚVOD

Příběh nemoci, kterou v současnosti označujeme jako eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou (EGPA), započal způsobem, který je pro historii rozpoznávání vaskulitid příznačný, tj. u pitevních nálezů. Jacob Churg a Lotte Straussová (1951) vyhodnotili autopsie u 13 zemřelých s anamnézou horečky, těžkého bronchiálního astmatu a eozinofilie v krevním obrazu (KO) triádou morfologických změn: 1. eozinofilní infiltrace tkání, 2. nekrotizující vaskulitida malých a středně velkých cév, 3. extravaskulární granulomy a doporučili souhrnné označení „alergická granulomatóza“ (1); v odborném názvosloví se následně vžil eponym Churga-Straussové syndrom (CSS). Po řadě upřesnění byl v odstupu téměř 40 let CSS definován v rámci klasifikačních kritérií ACR (American College of Rheumatology) z roku 1990. Podmínkou byl průkaz čtyř ze šesti požadavků (astma, migrující plicní infiltráty, abnormality vedlejších nosních dutin, mono/polyneuropatie, eozinofilie > 10 % v KO a eozinofilní infiltráty extravaskulárně při biopsii (2). V nomenklatuře vaskulitid podle Chapel Hill Consensus Report je EGPA zařazena do skupiny ANCA (AntiNeutrophil Cytoplasmic Antibodies) asociovaných vaskulitid s dominantním postižením malých cév a s absencí, popř. jen stopami uloženin imunokomplexů (3). Aktuálně jsou k dispozici upřesněná klasifikační kritéria ACR/EAAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) 2022 založená na hodnocení dílčích ukazatelů podle váženého skóre (4).

EGPA se epidemiologicky řadí mezi vzácná onemocnění s incidencí 0,6–2,4 a prevalencí 14 na milion obyvatel (5). Nehledě na tuto skutečnost je možné považovat více než 70letou historii EGPA za ukázku medicínského pokroku, který dospěl až k uplatnění některých aspektů patogeneticky cílené terapie (6). Je nutné dodat, že vzácná autoimunitní onemocnění jsou předmětem evidence v celoevropském projektu ERN (European Reference Network) zahrnujícím i přínos ČR (7). Naštěstí žijeme v době, kdy i pacient se vzácnou chorobou může očekávat optimální péči. Cílem příspěvku je přispět k tomu inovativní praxí revmatologických ordinací.

 

PATOGENEZE

EGPA je systémové autoimunitní onemocnění s asociací k ANCA a s eozinofilií. ANCA pozitivních je ~ 40 % EGPA (> 90 % jde o protilátky proti myeloperoxidáze, tj. MPO-ANCA), eozinofilie je přítomna vždy. Tato konstatování jsou východiskem současného konceptu o patogeneze EGPA, která je založena na předpokladu, že základní patogenní mechanismy ANCA asociovaných vaskulitid (zvláště spjaté s MPO-ANCA a eozinofilií) se uplatňují v patogenezi EGPA (8).

Význam ANCA v patogenezi ANCA asociovaných vaskulitid lze rámcově hodnotit na třech úrovních:

• in vitro stimulují neutrofily k uvolňování lytických enzymů, ROS (Reactive Oxygen Species) a k aberatní NETóze (Neutrophil Extracellular Traps): takto uvolněné imunogenní mikročástice ze zanikajících neutrofilů mohou u EGPA obsahovat MPO se schopností prolomit imunotoleranci tvorbou patogenních MPO-ANCA (5) (obr. 1). Aberantní NETóza je imunopatogenní mechanismus širšího významu, který se uplatňuje např. také u systémového lupus erythematodes (10) nebo u revmatoidní artritidy (11).
• animální modely s indukcí (fokální) nekrotizující glomerulonefritidy a plicní hemoragie u myší
• klinické pozorování plicní hemoragie, renálního poškození a průkaz MPO-ANCA u novorozence matky s MPO-ANCA asociovanou mikroskopickou polyangiitidou na bázi pasivního (transplacentárního) přenosu autoimunity (12)

 

Eozinofilie je u EGPA důsledkem abnormální aktivace Th2-lymfocytů, které uvolňují Th2 typ cytokinů, tj. zvláště IL4, IL5 a IL13. EGPA je tak považována za Th2 mediované onemocnění s přímou patogenní rolí eozinofilů (obr. 1). U části EGPA lze vystopovat vztah k LRA (Leukotrien Receptor Antagonist). Antileukotrieny jsou běžnou součástí terapie astmatu, která umožňuje redukovat glukokortikoidy; má se za to, že u části nemocných přitom dochází ke klinické manifestaci doposud skryté EGPA. Při terapii léčivy s obsahem antileukotrienu montelucast bylo zaznamenáno 4,5krát větší riziko EGPA během 3 měsíců (13). Paradoxem úspěchů v léčbě zhoubných nádorů metodou inhibice kontrolních bodů je manifestace revmatických nemocí/syndromů na bázi systémové autoimunity včetně EGPA (14, 15).

Na základě analýzy GWAS (Genome-Wide Association Study) se považují ve vztahu k EGPA za rizikové genotypy HLA DRB1* (alely 04 a 07), -DRB3 a -DRB4 (16). Ve vztahu k ANCA negativní variantě EGPA byl zaznamenán haplotyp IL-10.2 genu, což je v souladu se zvýšenou hladinou IL-10 u této nemoci (16), resp. vztah s geny pro IL-5 a geny určující bariérové funkce, u ANCA pozitivní varianty EGPA pozorován vztah k HLA-DQ (17).

 

KLINICKÝ OBRAZ

Astma je přítomno téměř u všech pacientů s EGPA. Vesměs jde o pozdní manifestaci astmatu, tj. v dospělosti u doposud zdravé osoby, které se vyznačuje rezistencí na inhalační terapii a potřebou glukokortikoidů p.o.; doprovodnými alergózami jsou alergická rhinitida/sinusitida s polypózou. Postižení plic se projevuje na rentgenogramu hrudníku jako asymetrické nebo difuzní infiltráty, na HRCT (High Resolution Computer Tomography) je příznačným nálezem fenomén „mléčného skla“. U části nemocných lze prokázat mnohočetné granulomy bez známek rozpadu a/nebo pleurální výpotek. Bronchoalveolární laváž (BAL) může ukázat eozinofilní alveolitidu. EGPA bez postižení respiračního systému je natolik vzácné onemocnění, že jednotlivá pozorování jsou popisována v případových studiích (18, 19).

Prognosticky závažné postižení srdce je charakteristickým znakem EGPA, u které přichází častěji než u jiných ANCA asociovaných vaskulitid; může být i první klinickou manifestací EGPA (21). Dílčími formami této orgánové manifestace jsou eozinofilní myokarditida, koronaritida s rizikem infarktu, intraventrikulární tromby a exudativní perikarditida. Arytmie komplikují jak vaskulitické léze, tak eozinofilní tkáňovou infiltraci. Vyšetřovacím standardem je EKG a UZ srdce, bližší poznání zjevného nebo zatím skrytého postižení srdce umožňuje sken MR (magnetická rezonance), popř. endomyokardiální biopsie (22, 23).

Postižení nervového systému se zpravidla projevuje periferní neuropatií s širokým spektrem změn od mononeuritidy po senzoricko-motorickou polyneuropatii s indikací pro elektromyografii (EMG), popř. biopsii n. suralis. Projevy ze strany CNS (ischemie/krvácení), resp. léze kraniálních nervů (včetně ischemické neuropatie optiku) patří k méně častým projevům EGPA.

Nejčastější kožní manifestací EGPA je hmatná purpura na dolních končetinách, popř. livedo reticularis, kožní infarzace aj.; skalpelová biopsie může u těchto kožních změn prokázat mimocévní (tj. tkáňovou) eozinofilii, popř. zachytit zanícenou cévu. Gastrointestinální trakt postihuje eozinofilní infiltrace od jícnu po tračník; při mezenterické vaskulitidě je riziko náhlé břišní příhody. Renální manifestace nepatří k častým orgánovým projevům EGPA, ale má asociaci k jejímu ANCA pozitivnímu statusu, vzácně i s rizikem fatálního průběhu (24). Přehled o frekvenci orgánové manifestace EGPA shrnující údaje sedmi kohort s četností > 90 pacientů v každé z nich je v tabulce 1 (18).

V systematickém review více než 2500 EGPA byl hodnocen vztah k pozitivitě ANCA podle orgánových projevů nemoci. Větší pravděpodobnost ANCA pozitivní EGPA byla zjištěna pro periferní neuropatii (OR 1,70), postižení ledvin (OR 5,09) a pro kožní purpuru (OR 1,75), obráceně tomu bylo pro postižení srdce (OR 0,43) a plicní infiltráty (OR 0,58) (5), pro ostatní orgánové manifestace byly zjištěny jenom nesignifikantní diference.

Pro EGPA typický průkaz MPO-ANCA se zjišťuje buď ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay) metodou, nebo IF testem (Imunofluorescence) na etanolem fixovaném substrátu humánních leukocytů. MPO je silným kationtem a při tomto způsobu fixace substrátu směřuje k elektronegativní jaderné membráně. MPO-ANCA se přitom zobrazují jako perinukleární typ ANCA/IF (pANCA/IF), a to může předstírat IF jaderné membrány (obr. 2); při pochybnostech je možné vyšetření zopakovat konfirmačním IF testem s fixací substrátu formalinem. V přístupu k hodnocení eozinofilie v KO je prvním krokem diferenciální diagnostika příčin eozinofilního syndromu mimo EGPA (helmintózy aj. parazitární onemocnění, myeloidní klon, sarkoidóza aj.). Eozinofilie KO je ovšem u EGPA více než dílčí ukazatel klasifikačních kritérií. V kohortě 52 EGPA bylo např. zjištěno kardiálně specifické postižení (koronární vaskulitida, eozinofilní myokarditida) u 13 nemocných (25 %): vrchol eozinofilie v KO byl u této skupiny signifikantně vyšší (p = 0,017) (25). Uvedené pozorování svědčí pro předpoklad, že eozinofilie KO může odrážet riziko tkáňového poškození a k jejímu vyhodnocení je zapotřebí znát její vrchol na základě opakovaných vyšetření, včetně dat z dokumentace. Jednorázová hodnota eozinofilie v KO může být modifikována léčbou eozinofilního astmatu (glukokortikoidy, mepolizumab) nebo jinak (26). Ve vztahu k eozinofilii byla u EGPA testována řada kandidátních biomarkerů. Vedle vysoké hladiny IgE šlo v této souvislosti hlavně o IgG4, periostin a eotaxin 3, obvykle s analýzou k dílčím projevům klinického fenotypu, aktivity a predikce relapsu EGPA, ale zatím bez širšího uplatnění v praxi (27, 28). Metodou pro hodnocení celkové aktivity EGPA je skóre BVAS – verze 3 (Birmingham Vasculitis Activity Score) (5).

PŘÍSTUP K DIAGNÓZE

V didaktickém zjednodušení lze postup vedoucí k diagnóze EGPA přiblížit rozborem stručné případové studie (tab. 2). Mladá žena s anamnézou autoimunitního onemocnění v rodině onemocněla astmatem v rané dospělosti (21 let). Součástí terapie bylo léčivo Singulair tbl., což je běžná indikace u této alergózy, nicméně jde o LRA montelukast se skrytým potenciálem EGPA (13). Součástí této prodromální fáze EGPA byla alergická rhinitida s resekcí polypů a pansinusitida. S odstupem zhruba 2 let došlo (při vysazení Prednisonu) k bulózní dermatitidě s bioptickým průkazem eozinofilní granulomatózy a následně k peroneální paréze vlevo; tato multiorgánová fáze nemoci bývá spojena také s plicními infiltráty. Brzy nato se přidala dušnost s tachykardií a pacientka, dosud v péči podle spádu, byla přijata na JIP 2. interní kliniky LF UK v Hradci Králové. Souhrn klinického nálezu a pomocných vyšetření umožnil vyhodnotit onemocnění jako EGPA podle kritérií ACR/1990 (2) i kritérií ACR/EAAR 2022 (4) s život ohrožující kardiální manifestací. Intenzivní IV pulzní léčba methylprednisolonem (MP) a cyklofosfamidem nezabránila (po přechodném zlepšení) fatálnímu zakončení; pitva potvrdila diagnózu (29). U popsaného pozorování šlo o ANCA negativní EGPA s akutní eozinofilní myokarditidou a cirkulárním infarktem myokardu (obr. 3). Kardiomyopatie u ANCA negativní EGPA je nezávislým předpovědním ukazatelem fatálního průběhu (21). Pro EGPA s postižením srdce byl vypracován skórovací systém umožňující 90% identifikaci EGPA s prognosticky závažnou akutní eozinofilní myokarditidou i bez endomyokardiální biopsie a její odlišení od chronické zánětlivé kardio-
myopatie u této nemoci (30).

EGPA se může projevit (téměř) v kterémkoliv věku. V kohortě 344 nemocných středoevropské populace šlo nejčastěji o 6. decennium (31), včasněji u žen. V popisovaném pozorování došlo k manifestaci eozinofilního astmatu, léčeného LRA léčivem, v rané dospělosti a příznačná multiorgánová gradace vyústila do fatálního poškození srdce během 2 let. Multiorgánový eozinofilní syndrom na bázi pozdně začínajícího astmatu sice nemusí vždy vést k postižení orgánů pro život nezbytných, ale vždy je naléhavým podnětem pro hledání společného jmenovatele dílčích orgánových projevů ve spektru ANCA asociovaných vaskulitid, jmenovitě EGPA (testy k průkazu ANCA, vrchol eozinofilie při opakovaném KO) včetně cíleného šetření se zaměřením na (skryté) postižení plic, srdce, ledvin, CNS aj. Včasné rozpoznání společného jmenovatele (multi)-orgánové aktivity/poškození je při systémové autoimunitě podmínkou včasného startu odpovídající terapie. Záchytným projevem EGPA mohou být i obtíže ze strany pohybového aparátu. V obsáhlé „French Vasculitis Study Group“ z let 1957–2009 (N: 383) byly zjištěny myalgie u 39 % a artralgie u 30 % EGPA (32). Blíže nespecifikované a jinak nevysvětlené myalgie/artralgie u eozinofilního astmatu by měly být hodnoceny i ve vztahu k EGPA podle klasifikačních kritérií ACR/EULAR 2022 (tab. 3), která mají při Ʃ skóre 6 specificitu 99 %; stejnou specificitu mají i klasifikační kritéria ACR/1990. Nedostatkem obou těchto hodnotících systémů je nízká senzitivita, tj. 85 %, resp. 47 % u staršího formátu (2, 4). Aktuální absence požadovaných kritérií pro klasifikaci EGPA nevylučuje podezření na EGPA a je výzvou pro dlouhodobé sledování v systému pravidelných kontrol. U prognosticky závažných vzácných onemocnění, včetně EGPA, zpravidla rozhoduje o osudu nemocného ten lékař, který upozorní na diagnózu jako první a zajistí příslušné další nasměrování.

PŘÍSTUP K TERAPII

Východiskem pro start terapie EGPA je aktuální stav pacienta. ACR/VF (Vasculitis Foundation) 2021 (31) nabízí členitě strukturovaný soubor doporučení, která jsou nabídkou pro rozhodnutí v konkrétních situacích. Pro indukci remise u vysoce aktivního onemocnění s postižením orgánů pro život nezbytných („severe“) se doporučuje IV pulzní léčba glukokortikoidy (GK) nebo vysokodávkované GK p.o. s cyklofosfamidem (CFM) nebo rituximabem (RTX). CFM je preferován u kardiomyopatie, RTX u ANCA pozitivní EGPA s aktivní glomerulonefritidou. Pro aktivní formu EGPA bez postižení orgánů pro život nezbytných („nonsevere“) se doporučuje start GK + mepolizumab s předností před kombinací GK + methotrexát (MTX), azathioprin (AZA) nebo mykofenolát mofetil (MMF). Tato trojice je doporučována pro udržovací terapii buď s GK, nebo bez GK. V případě relapsu s projevy závažné („severe“) aktivity se doporučuje RTX i tam, kde v minulosti byl úspěch s CFM. V případě hrozícího anebo nezávažného („nonsevere“) relapsu je upřednostňován mepolizumab; tento přístup se doporučuje také u EGPA s vysokou hladinou IgE. Evropská multicentrická retrospektivní studie o sekvenční terapii EGPA vychází z toho, že RTX působí hlavně na vaskulitidu (neuropatie, glomerulonefritida) a anti-IL5 mepolizumab na eozinofilní patologii (respirační trakt, GIT, kardiomyopatie). Protokol RTX a následně mepolizumab vedl k signifikantnímu poklesu BVAS, eozinofilie, atak astmatu a denní dávky GK (34). Základním opodstatněním pro zařazení mepolizumabu do terapie EGPA bylo vyhodnocení dlouhodobé (52 týdnů) dvojzaslepené, randomizované, multicentrické studie u relabující nebo refrakterní EGPA oproti placebo (6). Nadějné výsledky byly získány i s anti-IL5 agens reslizumab a blokátorem IL-5 receptoru benralizumab (9). Přínos všech forem této biologické léčby EGPA je založen na blokaci eozinofilní patogenní dráhy (viz obr. 1).

Pro hodnocení rizika relapsu EGPA bylo navrženo skóre z vyhodnocení pěti ukazatelů (Five Factor Score, FFS):

• proteinurie > 1 g/24 h
• kreatinin v séru > 1,58 mg/dl
• postižení GIT
• kardiomyopatie
• změny CNS: skóre FFS ≥ 1 je nezávislým předpovědním ukazatelem relapsu během prvních 2 let onemocnění EGPA (35, 36)

 

Průběh a prognózu EGPA neovlivňuje jenom riziko relapsu, ale také komorbidity. K nejzávažnějším z nich patří riziko akutní tromboembolie: v multicentrické studii (N: 573, 1988–2018) šlo hlavně o EGPA s vysokou aktivitou při postižení respiračního traktu (HR 1,98, 95% CI: 0,99–3,92) a srdce (HR 1,65, 95% CI: 0,98–2,82), resp. u nemocných s tromboembolií v anamnéze (37). V dlouhodobé prognóze EGPA je třeba počítat s orgánovými projevy akcelerované aterogeneze (38). U EGPA s anamnézou terapie CFM je zvýšené riziko nemelanomového kožního karcinomu, nádorů močového měchýře a hematologických malignit; toto riziko je závislé na expozici CFM a při šetřících režimech má klesající trend (39).

ZÁVĚR

Onemocnění na základě systémové autoimunity patří ke stěžejním problémovým okruhům klinické a experimentální revmatologie; tč. 73letá historie poznatků o EGPA je toho příkladem. EGPA je sice vzácné onemocnění, ale se základní informační výbavou není obtížné pojmout podezření na tuto ANCA asociovanou vaskulitidu. EGPA je vždy v podezření u pozdně začínajícího eozinofilního astmatu, (tj. s eozinofilií ≥ 10 %) a s multiorgánovými projevy. Ohledně pohybového aparátu jde zpravidla „jen“ o blíže neurčené artralgie/myalgie, ale v celkovém kontextu mohou být záchytem pro podezření na EGPA s včasným nasměrováním k dořešení v terciálním revmatologickém centru. Cílem přehledu o EGPA je napomoci tomuto přístupu v revmatologických ordinacích.