Revmatická polymyalgie jako komplikace léčby maligního melanomu nivolumabem

Overview

V posledních letech se k léčbě maligního melanomu (MM) využívají také inhibitory kontrolního bodu imunitních reakcí (immune checkpoint inhibitors – ICI). Jejích užití je spojeno s imunitně navozenými nežádoucími účinky (immune related adverse events – irAEs) různé závažnosti v minimálně 80 % případů. Mezi vzácně se vyskytující irAEs patří revmatická polymyalgie (PMR). PMR je autoimunitní onemocnění neznámé etiologie, které postihuje nejčastěji jedince starší 50 let. Manifestuje se bilaterální pletencovou bolestí v oblasti ramen a kyčlí. Formální doporučení pro léčbu irAEs způsobených terapií ICI dosud neexistují. Dosavadní práce zabývající se optimální léčbou vycházejí z klinických zkušeností. Většina irAEs reaguje dobře na glukokortikoidy navozením dočasné imunosuprese. Méně závažné případy mohou být také léčeny symptomaticky či pozastavením aplikace ICI. V závažnějších stavech lze terapeuticky zasáhnout intravenózní (i.v.) aplikací glukokortikoidů či přidáním dalších imunosupresiv. Ložiska maligního melanomu se vyznačují vysokou akumulací 18F-fluorodeoxyglukózy (FDG), a proto je PET/CT vyšetření s použitím tohoto radiofarmaka ideální jak pro diagnostiku, tak i pro sledování léčebné odpovědi maligního melanomu. Vysokou akumulaci FDG, avšak v typických lokalizacích, vykazuje také PMR. Uvádíme kazuistiku úspěšné léčby 76letého pacienta, u kterého se rozvinula PMR následkem léčby MM terapií ICI nivolumabem.

Klíčová slova:

Revmatická polymyalgie, maligní melanom, inhibitory kontrolního bodu imunitních reakcí, FDG PET/C

Úvod do problematiky

Revmatická polymyalgie (PMR) a obrovskobuněčná arteriitida (OBA)

PMR a OBA jsou zánětlivá autoimunitní onemocnění neznámé etiologie, která postihují nejčastěji jedince starší 50 let. Incidence se s věkem zvyšuje, přičemž nejvyšší je mezi 70. a 80. rokem života. Častěji jsou postiženy ženy bílé rasy, v poměru 2–3:1. PMR je u starší populace považována za druhé nejčastější revmatické onemocnění. OBA zase za nejčastěji se vyskytující vaskulitidu (1). PMR může předcházet OBA, doprovázet ji či se rozvinout následně po manifestaci OBA a vyskytuje se 2–3krát častěji než OBA (2). Projevy PMR nacházíme u 40–60 % pacientů, kteří mají OBA. Naopak 16–21 % pacientů trpících PMR má současně OBA (1).

PMR se manifestuje bilaterální pletencovou bolestí ramen a kyčlí, nicméně může být přítomna pouze jedna z výše uvedených. Současně přibližně u poloviny pacientů můžeme nacházet synovitidy periferních kloubů (metakarpofalangeální klouby, klouby zápěstí), vzácně jsou postižena i kolena. Kotníky a klouby nohy postiženy nebývají. Dalším z příznaků je ranní svalová ztuhlost delší než 30 minut a průkaz akutní zánětlivé odpovědi. Značná ztuhlost může způsobovat omezení běžných denních aktivit. Nepřítomnost svalové ztuhlosti prakticky vylučuje diagnózu PMR (3, 4). U části pacientů jsou také přítomny systémové příznaky zahrnující slabost, nechutenství, váhový úbytek, zvýšenou tělesnou teplotu nebo horečku (3).

OBA postihuje tepny středního a velkého kalibru. Klinicky se manifestuje celkovými nespecifickými projevy, bolestí hlavy a čelistními klaudikacemi, oslabením pulzace a palpační citlivostí temporálních tepen, poruchou zraku, ischemií v povodí velkých tepen a současnou přítomností příznaků PMR (3).

Bolest hlavy nemá přesně definovanou charakteristiku. Ve dvou třetinách případů se manifestuje bolestmi lokalizovanými do temporální oblasti. Může se však také vyskytovat v okcipitální, frontální oblasti, či difúzně. Jejím nejpodstatnějším znakem je, že je to bolest nově vzniklá, která může v dalším průběhu různě oscilovat (5). Proto v případě, že se u pacienta staršího padesáti let objeví nová bolest hlavy, nebo se změní její charakter, měla by se diagnóza OBA zvažovat. Čelistní klaudikace se vyskytují přibližně v polovině případů. Na rozdíl od bolestí temporomandibulárního kloubu, kdy se potíže objevují hned na počátku žvýkání, se klaudikace objevují až po několikanásobném nebo intenzívním žvýkání. Přítomnost čelistních klaudikací zvyšuje pravděpodobnost pozitivní biopsie z temporální arterie (5).

Maligní melanom (MM)

MM patří mezi nejzhoubnější druhy nádorů. Vzniká neoplastickou transformací pigment produkujících buněk, melanocytů. Jsou pro něj typické časné hematogenní a lymfogenní metastázy. Jeho roční incidence v České republice představuje přibližně 22 nově diagnostikovaných případů na 100 tis. obyvatel. Celosvětově se v incidenci Česká republika řadí na hranici první desítky (6). Rizikové faktory genetické a fenotyp jedince sice zvyšují riziko onemocnění, avšak za nejdůležitější rizikový faktor je považován faktor environmentální, a to je intermitentní expozice slunečnímu záření a eventuálně následná solární dermatitida (7, 8). Histopatologicky rozeznáváme 4 hlavní podtypy. Superficiálně se šířící melanom, nodulární melanom, lentigo maligna melanoma a akrolentiginózní melanom. Nodulární melanom se vyznačuje invazivním vertikálním růstem a představuje jednu z prognosticky nejzávažnějších forem. Klasifikace primárního nádoru dle Breslova hodnotí hloubku invaze. Podle stupně postižení uzlin a orgánů a hloubky invaze pak můžeme MM rozdělit do 4 klinických stadií. Ve III. stadiu je doba pětiletého přežití 60–75 %, ve IV. stadiu pouze 50 % (6).

Inhibitory kontrolního bodu imunitních reakcí (ICI – immune checkpoints inhibitors)

V posledních letech došlo k lepšímu pochopení mechanismu nádorového procesu, což vedlo k objevení monoklonálních protilátek ovlivňujících negativní regulátory T-buněčné odpovědi, ICI. Jako první byl objeven ipilimumab, plně humánní monoklonální protilátka proti CTLA-4 receptoru (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) T-lymfocytů. Blokací tohoto receptoru nedojde k vzájemnému působení s CD80/86 receptorem na povrchu APC buněk a výsledkem je trvalá aktivace T-lymfocytů (9).

Druhou skupinu tvoří protilátky proti receptoru programované buněčné smrti 1 (PD-1) nacházejícího se na T-lymfocytech, nebo jeho ligandu PD-L1, který je exprimován na APC a některých nádorových buňkách. Patří sem nivolumab a pembrolizumab, což jsou plně humánní IgG4 protilátky proti PD-1. Atezolizumab zase blokuje ligand PD-L1 a je humanizovanou protilátkou.  Tyto látky znovu navozují imunitní odpověď tím, že nedovolí nádorovým buňkám T-lymfocyty deaktivovat

Nežádoucí účinky ICI. Inhibicí negativních imunitních regulátorů lze docílit lepší protinádorové odpovědi organismu, ale také i rozvoje imunitně navozených nežádoucích účinků (9). Mechanismus jejich vzniku není dosud přesně objasněn. Předpokládá se role zvýšené funkce T-lymfocytů. Konkrétně pomocných T lymfocytů 1 a 17 v případě inhibice PD-1 a následné zvýšené tvorby prozánětlivých cytokinů jako například interleukinu 6 a 17 a potenciace humorální imunitní odpovědi. V případě CTLA-4 inhibice se uplatňuje role regulačních T-lymfocytů. V případě blokace PD-1 hraje významnou roli i potenciace humorální imunitní odpovědi (9, 11).

IrAEs se mohou vyskytnout až v 80 % případů, v případě kombinační terapie ipilimumabu s nivolumabem až v 95 % (12). Dochází k nim nejčastěji v prvních třech až čtyřech měsících od započetí léčby. Mohou se také vyskytnout již po podání první dávky nebo i v pozdějších fázích terapie (9). Nejčastější je výskyt dermatitidy, enterokolitidy, endokrinopatií, autoimunitní hepatitidy a pneumonitidy. Z revmatických irAEs jsou to artritidy a sicca syndrom. Mezi méně časté irAEs patří PMR, myozitida, sarkoidóza či lupus-like syndrom (9). Přehled irAEs je shrnut v tabulce 1.

Kazuistika

Popisujeme vzácný případ 76letého pacienta dlouhodobě léčeného pro chronické srdeční selhání na podkladě ischemické choroby srdeční s permanentní fibrilací síní a diabetem 2. typu, který podstoupil terapii ICI nivolumabem. U pacienta byl v dubnu 2015 diagnostikovaný nodulární maligní melanom kůže levého bérce (pT3a pN1 L1 V0, Clark IV, Breslow 2,1 mm, ulcerace 0). Pacient byl indikován k radikální excizi s vyšetřením sentinelové mízní uzliny. V listopadu 2015 byla zjištěna metastáza v lymfatické uzlině levého třísla, což bylo řešeno exstirpací. Následně, v únoru 2016, došlo k lokální recidivě v jizvě levého bérce, což bylo opět řešeno vynětím. Zanedlouho, v srpnu 2016, došlo k relapsu onemocnění, kdy se znovu objevily metastázy v levém třísle, proto byl nasazen nivolumab. V úvodu léčby se vyskytly mírnější nežádoucí účinky ve formě zvýšené únavy, nechutenství a makulo-papulózního exantému na trupu, které spontánně odezněly. Po podání dvacáté série došlo k rozvoji závažné hepatopatie, pro kterou bylo další podání nivolumabu kontraindikováno. Po vyloučení infekčních hepatitid byly v úvodu podány třikrát pulsy methylprednisolonu v dávce 500 mg i.v., poté se pokračovalo v podávání prednisonu. Na této terapii došlo k výraznému zlepšení jaterních testů a pacient mohl být propuštěn. Dávka prednisonu při propuštění byla 50 mg. Ta byla postupně snižována a v průběhu dvou měsíců úplně vysazena (začátek října 2017). Záhy po vysazení glukortikoidů začal pacient pociťovat pletencovou bolest kolem ramenních a kyčelních kloubů. Popisoval ji jako „pocit dřevěných nohou“. S tím souvisel i pocit nejisté chůze. Pacientovi se těžko vstávalo ze židle a při vstávání se musel rukama zapírat o kolena. Bolesti ramen popisoval jako asymetrické, vyjádřené více vpravo, a proto koncem října 2017 navštívil ortopeda. Ten intraartikulárně do pravého ramene aplikoval metylprednisolon a mesokain, ale efekt se dle pacienta nedostavil. Při revmatologickém vyšetření v lednu 2018 však byla popisována symetrická pletencová svalová bolest. Také byla přítomna ranní svalová ztuhlost trvající více než třicet minut. Z konstitučních symptomů byl patrný váhový úbytek 18 kg v průběhu dvou měsíců. Nechutenství ani zvýšení teploty pacient neudával. Na vyšetření s ¹⁸F-fluorodeoxyglukózou (FDG), byla popsána symetricky zvýšená akumulace FDG kolem ramenních, kyčelních, kolenních i sternoklavikulárních kloubů a některých burz v okolí (např. subtrochanterických), ale i při sedacích hrbolech v úponech hamstringů. Zmíněný nález odpovídal obrazu revmatické polymyalgie. Pacient je od ledna 2018 dispenzarizován v revmatologické ambulanci, kde byla zahájena terapie prednisonem v dávce 15 mg denně se suplementací vápníkem a vitamínem D. Při své první ambulantní kontrole po jednom měsíci léčby udával pacient rychlé vymizení bolestí již po třech dnech užívání prednisonu. Následně mu byla doporučena redukce dávky na 10 mg v průběhu jednoho měsíce, poté redukce o 1,25 mg měsíčně. Dávka prednisonu k dubnu 2018 činila 7,5 mg denně.  Subjektivně je pacient i nadále bez bolestí. Vývoj zánětlivých parametrů pacienta je shrnut v tabulce 2.

Diskuse

Během příštích let lze očekávat další zlepšení pětiletého přežití nemocných s maligním melanomem vzhledem k dobrým výsledkům nivolumabu a ipilimumabu v klinických studiích. Ve studii CheckMate 066 bylo jednoroční přežití pacientů léčených nivolumabem 72,9 % ve srovnání s dacarbazinem (používaným při chemoterapeutické léčbě), kde jednoroční přežití činilo 42,1 % (13). Ještě větší účinnosti lze docílit kombinací nivolumabu s ipilimumabem (14). Tyto úspěchy jsou však doprovázeny nežádoucími projevy, kdy četnost irAEs dosahuje až 95 % (12). Co se týče závažnosti irAEs, jsou nejčastěji popisovány méně závažné nežádoucí účinky 1. a 2. stupně dle CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events). Závažnější irAEs, 3. a 4. stupně, se vyskytují častěji při terapii ipilimumabem (15).

V kontextu časté incidence irAEs je výše popsaná kazuistika významná, a to i z hlediska optimalizace léčby irAEs.

Specificky z pohledu PMR/OBA po léčbě ICI bylo dosud v literatuře popsáno patnáct případů. Pět případů po léčbě nivolumabem (2, 16, 17, 18), dva případy léčených kombinací nivolumabu a ipilimumabu (2, 17), čtyři případy po léčbě pembrolizumabem (17, 19) a dva případy pacientů léčených ipilimumabem (20).

Léčba nežádoucích účinků ICI

Formální doporučení pro léčbu irAEs způsobených terapií ICI dosud neexistují. Dosavadní práce zabývající se optimální léčbou vycházejí pouze z klinických zkušeností (11). Méně závažné případy lze léčit symptomaticky případně orálním prednisonem v dávce 0,5–1 mg/kg nebo oddálením aplikace ICI. Závažnější případy pak vysazením ICI, podáváním i.v. metylprednisolonu v dávce 0,5–2 mg/kg. Refrakterní případy mohou vyžadovat prodloužení terapie glukokortikoidy nebo přidání dalšího imunosupresiva, například inhibitor TNF, mykofenolát mofetil nebo takrolimus. Nejdetailněji se léčbou irAEs způsobených terapií ICI zabývá Haanen et al. (15).

Léčba nežádoucích účinků u PMR

Ve většině výše zmíněných kazuistických sdělení týkajících se irAEs u PMR se iniciální denní dávka prednisonu pohybovala mezi 20–25 mg p.o. V průběhu dvou až tří dnů došlo k vymizení subjektivních potíží pacienta. Denní dávky pak byly postupně snižovány až k 7,5 mg. Není však uvedeno, jak rychle redukce dávek probíhaly. V případě onemocnění nereagujícího na glukokortikoidy nebo tam, kde jsou glukokortikoidy kontraindikovány, bychom volili přidání methotrexátu v dávce 7,5–10 mg/týden (17). Jako další možnost by přicházelo v úvahu užití tocilizumabu, humanizované monoklonální protilátky proti receptoru pro interleukin 16, nejspíše v kombinaci s glukokortikoidy (1). Tocilizumab je nově schválen americkou FDA (Food and Drug Administration) pro léčbu OBA (21). Jeho účinek je dokladován také u PMR, avšak jen v několika kazuistických sděleních či malých nerandomizovaných studiích (1), a proto je potřeba k ověření této indikace provedení dalších studií.

Takto navozená imunosuprese, dle dosud provedených retrospektivních studií, nejspíše nesnižuje účinnost terapie ICI (11).

FDG PET/CT v diagnostice maligního melanomu a revmatické polymyalgie

Maligní melanom, ať už primární ložiska, tak i uzlinové, orgánové, kožní a podkožní metastázy, patří k nádorům, které jsou provázeny vysokou akumulací ¹⁸F-fluorodeoxyglukózy (FDG) (23). PET/CT vyšetření s tímto radiofarmakem je zcela rutinně využíváno v různých indikacích, například i pro hodnocení léčebné odpovědi. U našeho pacienta došlo při terapii nivolumabem ke zmenšení velikosti uzlin a ke snížení akumulací FDG v uzlinách levého třísla a k úplnému vymizení metastatických uzlin na krku, v retroperitoneu a vymizení i podkožních metastáz na levé dolní končetině. Nově se však objevil obraz revmatické polymyalgie. Do FDG-PET/CT obrazu revmatické polymyalgie patří akumulace FDG kolem ramenních, sternoklavikulárních, kyčelních, i kolenních kloubů, a také v burzách v blízkém okolí, kolem hrbolů sedacích kostí (pravděpodobně kombinace ischiogluteální burzitidy a tenosynovitidy hamstringů), kolem trnových výběžků obratlů a před symfýzou (tenosynovitidy a entezitidy musculus adductor longus a musculus pectineus) (24). Až na poslední jmenovaný nález bylo vše patrné i v reportované kazuistice. Projevy PMR a MM jsou demonstrovány na obr. 1.

Revmatická polymyalgie indukovaná ICI a revmatická polymyalgie jako paraneoplastický projev

U našeho pacienta jsme zvažovali, zdali nově vzniklá PMR je projev paraneoplastický nebo nežádoucí účinek ICI. Dle kazuistických sdělení (2, 16) se klinický průběh PMR indukované neliší od PMR „klasické“.

PMR jako paraneoplastický syndrom se vyskytuje vzácně. Byl popsán v souvislosti s nádory hematopoetického systému, např. mnohočetným myelomem, lymfomem (25), nejčastěji však s myelodysplastickým syndromem (26). Dále byla popsána souvislost s metastazovanými solidními tumory plic, žaludku, pankreatu, střeva, ledvin, ovaria či prostaty (25). V těchto případech probíhá PMR atypicky, a proto je i v literatuře označována spíše jako PMR-like syndrom. Za atypický průběh se považuje rozvoj v mladším věku (< 50 let), asymetrické postižení, příliš nízká nebo vysoká sedimentace (FW < 40 nebo > 100 mm/h) a špatná odpověď na standardně doporučenou dávku glukokortikoidů. Symptomy se zmírní nebo vymizí v případě léčby vyvolávajícího tumoru (27).

Terapie nivolumabem měla u našeho pacienta za následek rozvoj PMR, což bylo prokázáno FDG PET/CT vyšetřením. Domníváme se, že se o paraneoplastický projev nejedná, a to z následujících důvodů: a) Zmenšení velikosti lymfatických uzlin levého třísla a úplné vymizení uzlin metastatických při terapii nivolumabem. b) Průběh je typický pro revmatickou polymyalgii. c) Promptní odpověď na nízkou úvodní dávku glukokortikoidů. Z těchto důvodů se léčba PMR vyvolaná terapií ICI nelišila od terapie PMR „klasické“.

Revmatická polymyalgie, obrovskobuněčná arteritida a nádorové onemocnění

Stojí za zmínku, že v případě revmatoidní artritidy, systémového lupus erythematodes či Sjörgenova syndromu bylo popsáno vyšší riziko rozvoje některých typů nádorových onemocnění. Zdali je vyšší riziko rozvoje nádorového onemocnění i v případě PMR/OBA, zůstává i nadále kontroverzní. Dosud provedené studie přinesly rozporuplné výsledky. Některé poukazují na zvýšenou incidenci v prvních 6–12 měsících od stanovení diagnózy (28, 29). Dvě nejnovější studie od autorů Pfeifer et al. (2015) (30) a Manzo et al. (2016) (31) však zvýšenou incidenci neprokazují a nádorový screening doporučují provádět jako u zdravé populace stejného věku a pohlaví.

Závěr

Léčba inhibitory imunitních kontrolních bodů nabízí nové možnosti v léčbě nádorů, ale zároveň lze očekávat vyšší incidenci nežádoucích účinků při dalším rozšíření této léčby. Proto by měli lékaři myslet i na tyto vzácné komplikace. Zároveň je nutno mít na paměti, že atypický průběh může souviset s paraneoplastickým projevem nádoru.

Podpořeno: MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805) a projektem LO 1413.

adresa pro korespondenci:

MUDr. Radoslav Roman

Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně, II. interní klinika, Oddělení revmatologie, Brno

e-mail: radoslav.roman@fnusa.cz