Současné možnosti prevence a terapie ovariálního hyperstimulačního syndromu
Authors:
Hubka P. 1,2; Višňová H. 2; Sehnal B. 1; Lincová M. 1; Zikán M. 1
Authors‘ workplace:
Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a Nemocnice Na Bulovce, Praha
1; IVF Cube SE, Praha
2
Published in:
Ceska Gynekol 2021; 86(2): 124-127
Category:
doi:
https://doi.org/10.48095/cccg2021124
Overview
Cíl studie: Shrnout současné možnosti prevence a terapie ovariálního hyperstimulačního syndromu (OHSS). Metodika: Výběr aktuálních prací a doporučených postupů. Výsledky: V pohledu bezpečnosti a prevence OHSS je výhodnější antagonistický protokol. Pacientky se syndromem polycystických ovarií mnohdy benefitují z pouhého podávání metforminu či letrozolu k indukci ovulace. V případě bezprostředně hrozícího OHSS se doporučuje podávat cabergolin v dávce 0,5 mg 1× denně per os, subkutánně nízkomolekulární heparin v profylaktické dávce a dbát na dostatečnou hydrataci. Za nevhodné lze naopak označit podávání diuretik. V případě punkce ascitu lze provést jeho reinstilaci do cévního řečiště. Závěr: Prezentujeme přehled současných doporučení a postupů v rámci prevence a terapie OHSS.
Klíčová slova:
asistovaná reprodukce – in vitro fertilizace – ovariální hyperstimulační syndrom – prevence – terapie
Úvod
Cílem článku je předložit současné možnosti v rámci prevence a terapie ovariálního hyperstimulačního syndromu.
Definice ovariálního hyperstimulačního syndromu
Ovariální hyperstimulační syndrom (OHSS) je charakterizován širokým polem příznaků a symptomů, jako jsou pocit plnosti břicha, diskomfort, zvětšená ovaria, únik tekutin z intravaskulárního prostoru do třetího prostoru (zejména pak dutiny břišní), zvýšení cévní permeability, porucha koagulace a další [1,2]. Přestože má většina pacientek pouze mírné obtíže, může se jednat o život ohrožující stav. Četnost OHSS závisí na zvolené definici, typicky se uvádí kolem 5 % všech cyklů IVF (in vitro fertilizace) [3]. Celosvětově Světová zdravotnická organizace (WHO) odhaduje, že závažný stupeň OHSS postihuje 0,2–1 % pacientek stimulovaných v rámci IVF [4].
Rozlišujeme časný OHSS, kdy je nástup obtíží v prvních 8 dnech od podání lidského choriogonadotropinu (hCG), a pozdní OHSS s nástupem obtíží devátý den či později [5]. Obdobně rozlišujeme podle míry obtíží několik stupňů – typicky čtyři: mírný, střední, závažný a kritický [6].
Mírný stupeň je charakterizován zvětšenými ovarii, pocitem plnosti břicha, případně nevolností.
Střední stupeň zahrnuje předešlé příznaky s přítomností ascitu při ultrazvukovém vyšetření. Bolesti břicha, nevolnost či zvracení jsou výraznější, ovaria bývají významně zvětšena. Laboratorní známky jsou hematokrit > 41 %, leukocyty > 15 tis./ ml, hypoproteinemie.
Závažný stupeň spočívá v přítomnosti ascitu s významnou bolestí břicha, často s fluidothoraxem (což může vést až hypoxii). Pacientky jsou hypovolemické, oligourické až anurické, kvůli hypoperfuzi ledvin dochází k elevaci kreatininu, stejně tak stoupají jaterní transaminázy, dochází k iontové dysbalanci – hyponatremie a hyperkalemie. V krevním obraze je hematokrit > 55 %, leukocytóza 25 tis./ ml. Kvůli hemokoncentraci může docházet k tvorbě trombů.
Kritický stupeň má významný vliv na životně důležité orgány, dochází k ovlivňování jejich funkce a z toho plynoucích důsledků. Pacientky jsou ohrožené zejména renálním selháním, respirační insuficiencí, diseminovanou intravaskulární koagulací a tromboembolií.
Patofyziologie vzniku OHSS není plně známá. Jedním ze zásadních momentů je podání hCG k indukci dozrávání oocytů. To následně vede ke zvýšené produkci vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF – vascular endothelial growth factor) v ovariích. Samotné VEGF je hlavní příčinou zvýšené permeability kapilár a vysoké sérové hladiny VEGF pozitivně korelují s rizikem OHSS a jeho závažností [7].
Rizikové faktory
Identifikace rizikových faktorů u pacientek podstupujících ovariální hyperstimulaci v rámci IVF programu je důležitou částí prevence vzniku OHSS.
Mezi tyto faktory patří zejména: OHSS v minulosti, syndrom polycystických ovarií (PCOS), antimülleriánský hormon (AMH) > 3,3 ng/ ml [8], počet antrálních folikulů (AFC) > 8, vysoká ovariální odpověď na stimulaci (> 20 folikulů nad 10 mm), vysoká koncentrace estradiolu v séru, podání hCG k podpoře luteální fáze, úspěšný transfer, resp. následné těhotenství – endogenní produkce hCG zvyšuje riziko pozdního OHSS, ale i závažnost a délku průběhu již probíhajícího OHSS [9].
Možnosti prevence
Základním principem je snaha předcházet nadměrné stimulaci. Pacientky s PCOS (a typicky anovulačními cykly) mnohdy otěhotní i po terapii letrozolem či metforminem bez nutnosti hyperstimulace vaječníků pomocí folikuly stimulujícího hormonu (FSH). Pro indukci růstu folikulů a dosažení ovulace je u PCOS pacientek výhodnější použít letrozol než klomifen [10,11]. Samotné podávání metforminu v cyklu předcházejícím IVF cyklu u rizikových pacientek s PCOS pak výrazně snižuje riziko vzniku OHSS OR (odds ratio) 0,29 [12].
Ač by se mohlo zdát, že u rizikových pacientek je vhodné začít s režimovými opatřeními či dosažení ovulačních cyklů pomocí letrozolu či nasazením terapie metforminem, praxe je mnohdy jiná. Část pacientek chce zahájit intenzivní terapii ve smyslu IVF programu co nejdříve z důvodu již dlouhodobé neúspěšné snahy o koncepci či z důvodu vyššího věku.
Ze srovnávacích studií vyplývá, že efektivita agonistického a antagonistického protokolu je obdobná, avšak antagonistický protokol má nižší pravděpodobnost vzniku OHSS [13–15]. Pro vznik OHSS je rizikové použití hCG k indukci dozrávání oocytů. Tento krok je nezbytný v případě agonistického protokolu. U antagonistického protokolu je možné jako trigger k dozrávání oocytů použít GnRH (gonadotropin-releasing hormone) agonistu díky tzv. flare-up efektu. Toto užití agonisty k triggeru se ukazuje jako výhodnější než pouhé podání nižší dávky hCG či tzv. coastingu (tedy nepodávání FSH a vyčkávání na pokles sérového estradiolu a následné podání nižší dávky hCG) [16].
Nevýhodou užití GnRh agonisty jako triggeru je nižší implantation rate v případě transferu čerstvého embrya. Přestože to lze překonat následnou suplementací luteinizačního hormonu (LH), většina pracovišť z uvedeného důvodu a z obav z pozdního OHSS volí metodu freeze-all.
U rizikových pacientek s PCOS je vhodné volit nižší dávku gonadotropinů (100–150 IU). Typ gonadotropinů užívaných k hyperstimulaci vaječníků závisí nepochybně na zkušenosti konkrétního pracoviště. Randomizované kontrolované studie však neprokázaly zásadní vliv na incidenci OHSS v závislosti na užití lidského menopauzálního gonadotropinu (hMG), urinárního FSH (uFSH) či rekombinantního FSH (rFSH) [17].
Další možnosti prevence
Jedním z nejčastějších postupů je odložený transfer, kdy jsou embrya vhodná k transferu zamražena a transfer se provádí až s odstupem. Tohoto postupu se používá zejména v případě použití GnRH analoga jako triggeru vysoce rizikových pacientek, u kterých bylo/ muselo být použito hCG jako triggeru.
Pro podporu luteální fáze je vhodné podávat progesteron namísto intermitentního podávání hCG [18]. Jako prevence rozvoje OHSS se lze setkat i s dalšími postupy, jako je podávání např. cabergolinu či látek zvyšujících onkotický tlak (albumin, hydroxyethyl škrob).
Časné zahájení podávání cabergolinu (v dávce 0,5 mg 1× denně per os) ať už v den aplikace hCG nebo nejpozději v den odběru oocytů snižuje riziko závažného OHSS [19,20].
V případě podávání albuminu je možnými mechanizmy účinku jednak zvýšení onkotického tlaku a případně vazba albuminu s VEGF. Účinnost intravenózního podávání albuminu je však dle metaanalýz sporná zejména pro vysokou nákladnost a snížení pregnancy rate [21].
Podávání hydroxyethyl škrobu dle dostupných prací výrazně redukuje míru OHSS, nicméně bezpečnost tohoto postupu není zatím plně ověřena [20].
Možnosti terapie
Terapie OHSS je symptomatická. U mírných stupňů se volí režimová opatření, jako je klidový režim, dostatečný příjem tekutin (1–2 l denně), z analgetik je pak lékem volby paracetamol.
V případě závažnějších stupňů (hematokrit > 55 %, leukocyty > 25 tis./ l) je nutná hospitalizace. Standardně se podává subkutánně profylaktická dávka nízkomolekulárního heparinu (LMWH – low molecular weight heparin) [22], hradí se ztráty intravazálního objemu (zejména krystaloidy), v případě výrazného ascitu a dechových obtíží se provádí punkce ascitu [23].
Vzhledem k úniku tekutin do třetího prostoru se občas podávají koloidní roztoky či albumin. Jakkoli tento postup nelze označit za chybný, ukazuje se, že v případě podávání albuminu se jedná o poměrně nákladnou terapii, která však ve srovnání s podáváním pouze krystaloidů nepřináší další výhody [21].
Zejména při dechových obtížích se přistupuje k punkci ascitu. Standardně se doporučuje odpustit 1–2 l. Při odpuštění nadměrného množství ascitu je třeba počítat s významnou ztrátou tekutin a bílkovin. Vzhledem ke zvýšené cévní permeabilitě dochází ke zvýšenému přesunu tekutin z intravaskulárního prostoru do okolních (drénovaných) prostorů. U závažných a kritických stavů monitorujeme na JIP stupeň hydratace pomocí měření CVP a samotná punkce ascitu mnohdy zlepší perfuzi v ledvinách a následně zvýší diurézu [24].
Při dodržení sterilních kautel lze punktovaný ascites následně instilovat zpět do cévního řečiště. Tímto způsobem můžeme snížit ztráty zejména bílkovin. Tuto již dříve popsanou metodu [25,26] jsme opakovaně s úspěchem použili na našem pracovišti.
Na závěr je nutno zdůraznit, že v rámci terapie OHSS ať už v ambulantním režimu, či za hospitalizace u nekritického OHSS je podávání diuretik kontraindikováno. Efekt diuretik spočívá ve zlepšení diurézy za cenu snížení intravaskulárního objemu. Množství ascitu se však téměř nezmění.
Závěr
Tento přehledový článek shrnuje současné znalosti a doporučené postupy týkající se prevence a terapie hyperstimulačního syndromu.
Doručeno/ Submitted: 22. 10. 2020
Přijato/ Accepted: 8. 1. 2021
MU Dr. Petr Hubka, Ph.D.
Gynekologicko-porodnická klinika
1. LF UK a Nemocnice Na Bulovce
Budínova 67/ 2
180 81 Praha
Publikační etika: Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.
Publication ethics: The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.
Konflikt zájmů: Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie/ práce nemají žádný konflikt zájmů.
Conflict of interests: The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning the drugs, products or services used in the study.
Dedikace: Práce vznikla za podpory projektu MZ ČR AZV 17-32030A.
Dedication: The work was supported by the Ministry of Health of the Czech Republic AZV 17-32030A.
Sources
1. Kumar P, Sait SF, Sharma A et al. Ovarian hyperstimulation syndrome. J Hum Reprod Sci 2011; 4(2): 70–75. doi: 10.4103/ 0974-1208.86080.
2. Whelan JG 3rd, Vlahos NF. The ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril 2000; 73(5): 883–896. doi: 10.1016/ s0015-0282(00)00491-x.
3. Sansone P, Aurilio C, Pace MC et al. Intensive care treatment of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS). Ann N Y Acad Sci 2011; 1221: 109–118. doi: 10.1111/ j.1749-6632.2011.05983.x.
4. Binder H, Dittrich R, Einhaus F et al. Update on ovarian hyperstimulation syndrome: part 1 – incidence and pathogenesis. Int J Fertil Womens Med 2007; 52(1): 11–26.
5. Lyons CA, Wheeler CA, Frishman GN et al. Early and late presentation of the ovarian hyperstimulation syndrome: two distinct entities with different risk factors. Hum Reprod 1994; 9(5): 792–799. doi: 10.1093/ oxfordjournals.humrep.a138598.
6. Navot D, Bergh PA, Laufer N. Ovarian hyperstimulation syndrome in novel reproductive technologies: prevention and treatment. Fertil Steril 1992; 58(2): 249–261. doi: 10.1016/ s0015-0282(16)55188-7.
7. Abramov Y, Barak V, Nisman B et al. Vascular endothelial growth factor plasma levels correlate to the clinical picture in severe ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril 1997; 67(2): 261–265. doi: 10.1016/ S0015-0282(97)81908-5.
8. Rumpiková T, Štelcl M, Vencálek O et al. Faktory ovlivňující sérovou hladinu anti-Müllerian hormonu. Ceska Gynekol 2018; 83(5): 324–328.
9. Delvigne A, Rozenberg S. Epidemiology and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): a review. Hum Reprod Update 2002; 8(6): 559–577. doi: 10.1093/ humupd/ 8.6.559.
10. Al-Fozan H, Al-Khadouri M, Tan SL et al. A randomized trial of letrozole versus clomiphene citrate in women undergoing superovulation. Fertil Steril 2004; 82(6): 1561–1563. doi: 10.1016/ j.fertnstert.2004.04.070.
11. Franik S, Eltrop SM, Kremer JA et al. Aromatase inhibitors (letrozole) for subfertile women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2018; 5(5): CD010287. doi: 10.1002/ 14651858.CD010287.pub3.
12. Tso LO, Costello MF, Albuquerque LE et al. Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2014; 2014(11): CD006105. doi: 10.1002/ 14651858.CD006105.pub.3.
13. Al-Inany HG, Abou-Setta AM, Aboulghar M. Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted conception: a Cochrane review. Reprod Biomed Online 2007; 14(5): 640–649. doi: 10.1016/ s1472-6483(10)61059-0.
14. European and Middle East Orgalutran Study. Comparable clinical outcome using the GnRH antagonist ganirelix or a long protocol of the GnRH agonist triptorelin for the prevention of premature LH surges in women undergoing ovarian stimulation. Hum Reprod 2001; 16(4): 644–651. doi: 10.1093/ humrep/ 16.4.644.
15. Lin H, Li Y, Li L et al. Is a GnRH antagonist protocol better in PCOS patients? A meta-analysis of RCTs. PLoS One 2014; 9(3): e91796. doi: 10.1371/ journal.pone.0091796.
16. Corbett S, Shmorgun D, Claman P et al. The prevention of ovarian hyperstimulation syndrome. J Obstet Gynaecol Can 2014; 36(11): 1024–1033. doi: 10.1016/ S1701-2163(15)30417-5.
17. Van Wely M, Westergaard LG, Bossuyt PM et al. Human menopausal gonadotropin versus recombinant follicle stimulation hormone for ovarian stimulation in assisted reproductive cycles. Cochrane Database Syst Rev 2003; 1: CD003973. doi: 10.1002/ 14651858.CD003973.
18. van der Linden M, Buckingham K, Farquhar C et al. Luteal phase support for assisted reproduction cycles. Cochrane Database Syst Rev 2011; 10: CD009154. doi: 10.1002/ 14651858.CD009154.pub.2.
19. Manno M, Tomei F, Marchesan E et al. Cabergoline: a safe, easy, cheap, and effective drug for prevention/ treatment of ovarian hyperstimulation syndrome? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005; 122(1): 127–128. doi: 10.1016/ j.ejogrb.2005.01.009.
20. Tang H, Hunter T, Hu Y et al. Cabergoline for preventing ovarian hyperstimulation syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2012; 2: CD008605. doi: 10.1002/ 14651858.CD008605.pub2.
21. Jee BC, Suh CS, Kim YB et al. Administration of intravenous albumin around the time of oocyte retrieval reduces pregnancy rate without preventing ovarian hyperstimulation syndrome: a systematic review and meta-analysis. Gynecol Obstet Invest 2010; 70(1): 47–54. doi: 10.1159/ 000286379.
22. Lattova V, Dostal J, Vodicka J et al. The risk of thromboembolism in relation to in vitro fertilization. Ceska Gynekol 2019; 84(3): 229–232.
23. Shmorgun D, Claman P, Joint Sogc-Cfas Clinical Practice Guidelines Committee. The diagnosis and management of ovarian hyperstimulation syndrome. J Obstet Gynaecol Can 2011; 33(11): 1156–1162. doi: 10.1016/ S1701-2163(16)35085-X.
24. Maslovitz S, Jaffa A, Eytan O et al. Renal blood flow alteration after paracentesis in women with ovarian hyperstimulation. Obstet Gynecol 2004; 104(2): 321–326. doi: 10.1097/ 01.AOG.0000129956.97012.0d.
25. Koike T, Araki S, Minakami H et al. Clinical efficacy of peritoneovenous shunting for the treatment of severe ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod 2000; 15(1): 113–117. doi: 10.1093/ humrep/ 15.1.113.
26. Zhang Q, Xia L, Gao G. A new effective method in the treatment of severe ovarian hyperstimulation syndrome. Iran J Reprod Med 2012; 10(6): 589–594
Labels
Paediatric gynaecology Gynaecology and obstetrics Reproduction medicineArticle was published in
Czech Gynaecology
2021 Issue 2
Most read in this issue
- Current possibilities in the prevention and therapy of ovarian hyperstimulation syndrome
- Giant breast fibroadenoma in pregnancy
- Obstetric anal sphincter injury and anal incontinence
- A new instrument to personalize ovarian stimulation: results of the CERES study after using a novel gonadotropin – follitropin delta