Intrahepatální cholestáza v těhotenství

Přehledový článek o intrahepatální cholestáze v těhotenství; shrnutí současných znalostí o tomto onemocnění na základě analýzy dostupných literárních zdrojů.

Intrahepatální cholestáza v těhotenství je onemocnění projevující se především ve III. trimestru těhotenství, někdy již na konci II. trimestru. Hlavním příznakem je pruritus. Dále je onemocnění charakterizováno vzestupem jaterních aminotransferáz a žlučových kyselin. Po porodu příznaky onemocnění spontánně vymizí. Onemocnění je spojeno s vysokým výskytem fetálního distresu, dále s vysokým rizikem předčasného porodu a nejzávažnější komplikací je intrauterinní smrt plodu. Komplikace ze strany plodu jsou s největší pravděpodobností způsobeny zvýšenou hladinou žlučových kyselin. Cílem léčby je proto snaha o snížení negativních vlivů žlučových kyselin na plod, snaha o prodloužení těhotenství a současně zlepšení mateřských příznaků onemocnění.

Klíčová slova:
intrahepatální cholestáza – intrahepatální cholestáza v těhotenství – pruritus – žlučové kyseliny – onemocnění jater v těhotenství

ÚVOD

Intrahepatální cholestáza v těhotenství (dále jen ICP – intrahepatic cholestasis of pregnancy) patří mezi méně časté komplikace v těhotenství. Incidence v České republice je asi 0,86 % těhotných žen [4]. Jde o poruchu funkce jater, jež se specificky vyskytuje během těhotenství, někdy již na konci II. trimestru, ale především ve III. trimestru. Onemocnění je charakterizováno pruritem, abnormálními hodnotami žlučových kyselin a jaterních aminotransferáz a nežádoucími účinky na plod. Ikterus nemusí být vždy přítomen. Po porodu příznaky onemocnění mizí a jaterní funkce se upraví. Poměrně nekomplikovaný, někdy až nepříliš výrazný průběh onemocnění z hlediska matky kontrastuje se závažnými riziky pro plod. Zvýšená hladina žlučových kyselin se zdá být diagnostickým znakem tohoto onemocnění.

DEFINICE

ICP je definována jako cholestatické onemocnění těhotných žen charakterizované pruritem (u převážné většiny pacientek) a elevací žlučových kyselin (≥ 8 µmol/l) v séru matek za současné nepřítomnosti jiných jaterních onemocnění. Po ukončení těhotenství symptomy tohoto onemocnění postupně odezní a laboratorní parametry jaterních funkcí se vracejí do fyziologických mezí [10].

EPIDEMIOLOGIE

Incidence onemocnění se liší podle zeměpisné šířky. Nejvyšší prevalenci ICP uvádějí statistiky z Chile a Bolívie (5–15 %, u chilských a bolivijských indiánů až 30 %), častější výskyt byl zaznamenán i v jižní Asii, ostatních zemích Jižní Ameriky a ve Skandinávii.

ETIOLOGIE A ZÁKLADNÍ PATOFYZIOLOGIE

Etiologie a patogeneze ICP je multifaktoriální a dosud není ještě plně objasněna. Významnou roli hrají s největší pravděpodobností hormonální faktory [9, 18], dále se uplatňují genetické faktory a do určité míry se mohou uplatňovat i exogenní faktory [11].

Transport žlučových kyselin v hepatocytech

Žlučové kyseliny tvoří asi 50–65 % suché váhy žluči. Jsou syntetizovány v játrech z cholesterolu de novo, jako tzv. primární žlučové kyseliny (kyselina cholová a chenodeoxycholová). Po konjugaci s glycinem a taurinem jsou sekretovány do žluči, z tenkého střeva jsou důmyslným transportním systémem resorbovány do portálního řečiště a enterohepatálním oběhem se vracejí do jater. Žlučové kyseliny cirkulují v plazmě vázané na albumin a lipoproteiny, zvláště pak HDL [20, 22]. Játra efektivně vychytávají žlučové kyseliny z cirkulace. Při jediném průtoku játry dochází k extrakci až 80 % [15]. Transportu žlučových kyselin v hepatocytech se účastní řada membránových přenašečů. Na sinusoidální membráně hepatocytu byly identifikovány transportéry žlučových kyselin: Na⁺-taurocholát kontransportující polypeptid (NTCP – Na⁺-taurocholate cotransporting polypeptide) a dále [14] transportér pro nekonjugované žlučové kyseliny (OATPS – transportní protein pro organické anionty). Biliární sekrece žlučových kyselin na kanalikulární membráně hepatocytu se děje proti velkému koncentračnímu gradientu. Je zprostředkovaná ATP-dependentním taurocholátovým transportérem zvaným exportní pumpa pro žlučové kyseliny (BSEP – bile salt export pump).

Hormonální vlivy

Některé základní charakteristiky tohoto onemocnění ukazují, že placentární hormony mají významný vliv na vznik ICP. Onemocnění se totiž nejčastěji projevuje ve III. trimestru, kdy je hladina těhotenských hormonů produkovaných placentou nejvyšší, což potvrzuje i jeho častější výskyt u vícečetného těhotenství, které je provázeno vyššími hladinami těhotenských hormonů oproti těhotenství jednočetnému [9, 13, 16, 18]. ICP ustupuje po porodu, kdy se hladiny hormonů vracejí k normě.

Vliv estrogenů

Estrogeny v těhotenství stimulují proteosyntézu v těle matky, zejména hypertrofii myometria, růst mléčné žlázy. Dále ovlivňují průtok krve placentou, připravují děložní hrdlo k porodu a zvyšují expresi a senzitivitu oxytocinových receptorů v myometriu. U netěhotné ženy jsou za syntézu estrogenů zodpovědná ovaria, v menší míře pak nadledviny. Sekrece estrogenů kolísá v závislosti na fázi menstruačního cyklu. V těhotenství přebírá funkci producenta estrogenů žluté tělísko, později pak placenta. V průběhu těhotenství dochází ke kontinuálnímu nárůstu sekrece estrogenů, která na konci těhotenství dosahuje až 30násobku hodnoty před těhotenstvím. U těhotných se estrogeny nesyntetizují de novo, ale vznikají úpravou androgenních prekurzorů (dehydroepiandrosteron, 16-hydroxydehydroepiandrosteron) produkovaných ve fetálních i mateřských nadledvinách [12]. Estrogeny jsou v játrech konjugovány buď se sulfáty, nebo s kyselinou glukuronovou. U žen s ICP převažuje konjugace s kyselinou glukuronovou. Konjugáty estrogenů snižují aktivitu Na⁺/K⁺-ATPázy a ovlivňují fluiditu sinusoidální membrány hepatocytu. Tím snižují membránový gradient Na⁺, a inhibují tak vychytávání žlučových kyselin přes NTCP hepatocytem [13].

Za eliminaci estradiol-17β-D-glukuronidu je odpovědný příbuzný protein mnohočetné lékové rezistence 2 (MDR 3). Jeho eliminace do žluči způsobuje trans-inhibici exportní pumpy pro žlučové kyseliny (BSEP), a tím snížené vylučování žlučových kyselin [23]. Estradiol-17β-D-glukuronid rovněž snižuje expresi proteinu mnohočetné lékové rezistence 2 (MDR 3) na posttranskripční úrovni [24].

Vliv progesteronu

Progesteron má zásadní význam pro stabilizaci těhotenství po celou jeho dobu. Snižuje kontraktilitu hladkých svalových buněk, ovlivňuje imunitní systém a zvyšuje tělesnou teplotu. V průběhu těhotenství je syntetizován žlutým tělískem, později placentou. Jeho tvorba se v průběhu těhotenství zvyšuje v průměru až na desetinásobek hodnoty na začátku těhotenství [12]. Progesteron se v hepatocytech metabolizuje na pregnanolon a pregnanediol, které jsou následně konjugovány se sulfáty, kyselinou glukuronovou nebo N-acetylglukosaminem. Sulfatované konjugáty metabolitů progesteronu jsou z he-patocytu exportovány přes protein mnohočetné lékové rezistence. Progesteron moduluje aktivitu proteinu mnohočetné lékové rezistence 3 (MDR 3 – multidrug resistance protein), zodpovědného za transport fosfatidylcholinu do žluči [13].

Genetické faktory

Genetické studie ukazují na genetickou predispozici k tomuto onemocnění [6]. Studie z posledních let se zaměřují na hledání odchylek genů kódujících transportní proteiny biliární exkrece. Bylo odhaleno nejméně 10 mutací genu ABCB4 kódujícího MDR 3, které byly indetifikovány u progresivní familiární intrahepatální cholestázy. MDR 3 je transportér pro fosfolipidy, umožňující jejich transport skrze kanalikulární membránu a mutace (ABCB4/abcb4), může vyústit ve ztrátu jeho funkce, jejímž následkem sekundárně stoupá hladina žlučových kyselin v séru [6]. Mezi další kandidátní geny pro ICP patří ABCB11 kódující BSEP, ATP8B1 kódující aminofosfolipidovou lipázu (FIC1), ABCC2 kódující MRP2, nebo NR1H4 kódující intracelulární senzor žlučových kyselin, farnesoidní X receptor (FXR) [7].

Exogenní faktory

U pacientek s ICP se popisuje vyšší permeabilita střeva („leaky gut“), v jejímž důsledku může být zvýšena absorpce bakteriálních endotoxinů [17]. Další studie popisují vliv dietních faktorů (deficit selenu v potravě) [18], ročních období (vyšší výskyt onemocnění v zimních měsících) a závislost výskytu na zeměpisné šířce [13].

KLINICKÉ PROJEVY

U matky

Pacientky s ICP si obvykle stěžují na pruritus, zejména na dlaních a ploskách nohou. Pruritus může být i generalizovaný. Potíže se zhoršují večer a v noci. Pruritus obvykle začíná v 25.–35. týdnu těhotenství a mizí v prvních dnech po porodu. Atypicky se může pruritus objevit již v I. trimestru těhotenství. Pruritus může také spontánně vymizet ještě před porodem nezávisle na hodnotách jaterních aminotransferáz. Svědění se naopak může vyskytnout i při normálních hodnotách jaterních testů. Při ICP nejsou přítomny specifické kožní léze. Ikterus se objevuje v 10–15 % případů pacientek s ICP. Některé pacientky mohou trpět průjmem či steatoreou, projevy cholestázy. ICP recidivuje v dalším těhotenství ve 45–70 % [11].

Vliv na plod

ICP s sebou přináší rizika závažných komplikací pro plod. Ve srovnání s fyziologickým těhotenstvím je u ICP častější fetální distres (u 20–40 % pacientek s ICP), častěji se setkáváme s předčasným porodem (až v 60 %), mekoniem zkalenou vodou (30–45 %), hypotrofizací plodu (15–20 %), intrauterinním odumřením plodu (1–2 %, u neléčených případů až 8 %). K předčasnému porodu dochází převážně mezi 32.–36. týdnem těhotenství [11].

Fetální úmrtí (dále jen IUFD – intrauterine fetal death) nastává většinou po 37. týdnu. K perinatálnímu úmrtí v zemích s dobře organizovanou perinatologickou péčí dochází k IUFD v celé populaci těhotných ve 4 ‰ případů [21].

Příčiny IUFD při ICP nejsou dosud plně objasněny, nicméně je zřejmé, že fetální komplikace ICP jsou způsobeny zvýšenou hladinou žlučových kyselin v séru matky [11, 25]. V in vitro studii na myších kardiomyocytech bylo prokázáno snížení frekvence stahů kardiomyocytů a jejich desynchronizace po přidání taurocholové kyseliny do kultivačního média. Žlučové kyseliny tak mohou vést k fatální dysrytmii a intrauterinnímu úmrtí plodu [26]. V jiné animální studii provedené na těhotných myších s ligaturou hlavního žlučovodu bylo prokázáno, že cholestáza způsobila placentární poškození. Toto poškození představovaly specifické histologické změny zahrnující atrofii trofoblastu a dilataci placentárních sinusů [25]. Vzestup hladiny žlučových kyselin v krevním séru nad 40 µmol/l je považován za kritický pro rozvoj kardiodepresivních účinků na plod [11].

DIAGNÓZA

Pro stanovení diagnózy ICP jsou stěžejní:

• klinické příznaky (především pruritus);
• nepřítomnost jiných jaterních onemocnění (např. negativní vyšetření panelu hepatitid atd.);
• laboratorní parametry – vyšetření aktivit jaterních aminotransferáz v séru (AST obvykle vyšší než ALT), celkového bilirubinu, ALP, GGT, a především celkových žlučových kyselin v séru matky. Jejich zvýšená hladina svědčí s největší pravděpodobností pro diagnózu ICP;
• spontánní odeznění mateřských příznaků po porodu.

DOPORUČENÁ VYŠETŘENÍ, KTERÁ VYPLÝVAJÍ Z UVEDENÝCH SKUTEČNOSTÍ

• Žlučové kyseliny: opakovaně, jsou-li na počátku negativní a je vysoké klinické podezření na ICP.
• Jaterní aminotransferázy: aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT), jsou zvýšené u 60 % pacientek.
• Gama-glutamyltransferáza (GGT): je zvýšená u 30 %.
• Doporučené je vyšetření jater a pravého horního břišního kvadrantu ultrazvukem (10 % pacientek má žlučové kameny).
• Vyloučení ostatních jaterních onemocnění, zejména hepatitid A, B a C, PBC, PSC a AIH.

TERAPIE

V minulosti se objevilo několik variant léčebných strategií ICP, jejichž účinnost, resp. významný přínos pro pacientky buď nebyl prokázán (benzodiazepiny, fenobarbital, antihistaminka), nebo bylo dosaženo jen částečného zlepšení, jako při užití cholestyraminu, dexametazonu [10], nebo S-adenosyl-L-methioninu [3]. Všechny výše zmíněné léky se ukázaly být méně efektivní ve srovnání s kyselinou ursodeoxycholovou (UDCA). UDCA je v současné době lékem první volby ICP, ulevuje od pruritu, zlepšuje jaterní funkce – snižuje především aktivity jaterních aminotransferáz, ale i hladinu celkových žlučových kyselin až u 67–80 % pacientek s ICP. Recentní studie však spolehlivě neprokázaly snížení počtu komplikací pro plod, neboť počet komplikací u plodu byl nízký v obou kontrolních skupinách, jak v skupině pacientek užívajících UDCA, tak ve skupině pacientek užívajících placebo [1].

Mechanismus účinku UDCA

UDCA je hydrofilní žlučová kyselina, která zpomaluje vstřebávání ostatních žlučových kyselin, zlepšuje exkreční funkce hepatocytů a vylučování žluči, chrání cholangiocyty před cytotoxickým účinkem hydrofobních žlučových kyselin a současně chrání hepatocyty před působením žlučových kyselin stabilizací jejich buněčné membrány. Může také usnadnit odchod žlučových kyselin z kompartmentu plodu.

Dávkování UDCA

Celkem 10–25 mg/kg/d, podle doporučení České gynekologicko-porodnické společnosti (ČGPS), u mírných forem (zvýšení aktivit sérových aminotransferáz do 3 µkat/l) 2× denně 250 mg, u středně těžkých forem (sérové aminotransferázy 3–10 µkat/l) 3× denně 250 mg p.o. Maximální dávka u těžkých forem onemocnění je 3× 500 mg denně. Podle doporučení ČGPS lze UDCA použít v kombinaci s S-adenosyl-L-methioninem (u těžkých případů vždy) [2, 3]. Toto doporučení je v zásadě v souladu s evropskými doporučeními vydanými v roce 2009 společností European Association for the Study of the Liver (EASL). Podle těchto doporučení je lékem první volby u ICP také UDCA v dávce 10–20 mg/kg/d. Pokud během několika dní nedojde k adekvátní odpovědi na tuto terapii (především úleva od pruritu), lze dávku UDCA navýšit na 25 mg/kg/d. Jako další alternativu léčby ICP lze zvolit kombinaci UDCA a S-adenosyl-L-methioninu. S-adenosyl-L-methionin je však považován za méně efektivní než UDCA, ale může mít aditivní účinek při podání společně s UDCA [1].

POROD

Vyšší výskyt předčasných porodů per vias naturales u pacientek s ICP pravděpodobně souvisí se zvýšenou senzitivitou myometria na oxytocin, neboť kyselina cholová zvyšuje expresi oxytocinového receptoru [8]. To je i důvodem, proč jsou indukce porodu u pacientek s ICP většinou úspěšné. Kvůli riziku IUFD při úspěšné terapii ICP porod indukujeme nejpozději v 38. týdnu těhotenství u mírných forem, u závažnější forem již v 36. či 37. týdnu těhotenství. Pokud jde o těžkou formu ICP (hladina žlučový kyselin > 40 µmol/l), kdy i přes léčbu dochází stále k zhoršení laboratorních parametrů a stavu plodu, ukončujeme těhotenství často urgentně per sectionem caesaream [2].

ZÁVĚR

Pro diagnózu intrahepatální cholestázy v těhotenství je ve většině případů typický pruritus a zvýšená koncentrace žlučových kyselin a ve většině případů i současně zvýšená aktivita jaterních aminotransferáz. Ačkoliv průběh onemocnění u matky bývá většinou mírný, je toto onemocnění spojeno s vysokým výskytem fetálního distresu, až v 60 % dochází k předčasnému porodu a nejzávažnější komplikací je IUFD. Komplikace ze strany plodu jsou s největší pravděpodobností způsobeny zvýšenou hladinou žlučových kyselin v séru matky [11, 25]. Pečlivá monitorace stavu plodu (CTG) a včasné ukončení těhotenství se zdá být nejlepší prevencí IUFD [11]. Ženám s anamnézou ICP, by měla být poskytnuta dispenzární péče v dalším těhotenství z důvodu vysoké pravděpodobnosti (40–60 %) rekurence onemocnění v dalším těhotenství. Ženy by však měly být sledovány i pro vyšší riziko rozvoje dalších jaterních onemocnění, jako jsou žlučové kameny, nealkoholová steatohepatitida, autoimunitní hepatitida či chronická pankreatitida. Existují pouze omezené zkušenosti k posouzení léčby cholestázy v těhotenství. V součastnosti používáme k terapii kyselinu ursodeoxycholovou (UDCA) a S-adenosyl-L-methionin. UDCA se v současnosti doporučuje jako lék první volby u nemocných s ICP. Po porodu by měly být kontrolovány jaterní funkce až do návratu do fyziologických rozmezí.

Podpořeno grantem IGA MZČR NT 12211-5.

MUDr. Zdeňka Fartáková

Gynekologicko-porodnická klinika VFNa 1. LF UK

Apolinářská 18

128 00 Praha 2

zdenka.fartakova@gmail.com