Management gastrointestinálních nežádoucích účinků onkologické farmakoterapie – část 1: Průjem, zácpa, mukozitida a anorexie

Overview

Gastrointestinální nežádoucí účinky jsou u pacientů léčených protinádorovou farmakoterapií běžné a mohou být facilitovány i samotným onemocněním. Tyto nežádoucí účinky vedou ke snížené kvalitě života a mohou vést k předčasnému ukončení terapie, což může negativně ovlivnit výsledky léčby. V krajním případě mohou vést dokonce k úmrtí pacienta. Tento článek podává přehled o hlavních gastrointestinálních nežádoucích účincích protinádorové farmakoterapie v rámci terapie solidních nádorů a diskutuje vhodný management těchto komplikací. V první části dvoudílného článku se věnujeme průjmu, zácpě, mukozitidě a anorexii.

Klíčová slova:

průjem – chemoterapie – mukozitida – zácpa – gastrointestinální nežádoucí účinky – anorexie.

Úvod

Tradiční chemoterapie, které jsou základním kamenem léčby mnoha typů nádorových onemocnění, způsobují řadu nežádoucích účinků, z nichž gastrointestinální (GI) symptomy jsou velmi časté. Vysoký stupeň proliferace buněk mukozy GI traktu jej činí zvláště senzitivním na toxicitu chemoterapie. U pacientů vedou tyto NÚ k výraznému dyskomfortu a snížení kvality života. Mimo to mohou být některé z těchto nežádoucích účinků natolik závažné, že ohrožují život pacienta a vedou k nutnosti přerušení léčby. Tyto nežádoucí účinky zahrnují nejčastěji nevolnost, zvracení, průjem, zácpu a autoimunitní záněty (1).

Průjem (chemotherapy-related diarrhoea, CRD)

Průjem vyvolaný většinou klasických cytostatik není závažný, ale v některých případech může být faktorem limitujícím dávkování a může být dokonce život ohrožující komplikací. Průjem může vyžadovat redukci dávkování, dočasné nebo i trvalé přerušení léčby, negativně ovlivňuje adherenci a ve finále i výsledky léčby (2).

Klasifikace závažnosti průjmů dle NCI CTCAE v5.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) (3) je uvedena v tabulce 1. CRD se nejčastěji rozvine při terapii obsahující fluoropyrimidiny (především fluorouracil a kapecitabin) a irinotekan. Incidence závažných průjmů (grade 3 nebo 4) se zde pohybuje mezi 5–44 % a závisí na konkrétním léčivu, cestě podání, dávkování a režimu (Tab. 2). Rozmezí frekvencí výskytu CRD se však mezi studiemi v mnohých případech významně liší (neoadjuvantní vs. adjuvantní vs. modifikované režimy, různé populace, stadiea onemocnění). Dalšími cytostatiky asociovanými s průjmem (v menší míře než u výše uvedených léčiv/režimů), jsou např. taxany, pemetrexed, bortezomib a další inhibitory proteazomu nebo lenalidomid a příbuzná léčiva (ta současně mohou působit i zácpu). Kromě klasických cytostatik je CRD asociován s mnohými cílenými molekulami a/nebo monoklonálními protilátkami (4). Incidence průjmů u jednotlivých molekul jsou uvedeny v tabulce 3. Autoimunitní kolitida jako NÚ checkpoint inhibitorů je probírána v samostatné, druhé části tohoto dvoudílného článku.

Na vzniku CRD se obecně podílí tři hlavní mechanismy. Může jít o zvýšenou sekreci elektrolytů (způsobenou luminálními sekretagogy) či redukovanou absorpční kapacitu (kvůli chirurgickému zákroku či poškození epitelu chemoterapií), potom hovoříme o sekrečním průjmu. Dalším možných mechanismem zvýšení obsahu osmoticky aktivních substancí ve střevě (osmotický průjem) a dále potom průjem způsobený alterovanou motilitou GIT. Přímé ischemické poškození střevní mukózy je popisováno u pacientů léčených VEGF inhibitory a autoimunitní kolitida je odpovědná za průjem u pacientů léčených checkpoint inhibitory (12).

Příklady: fluorouracil a irinotekan mohou poškodit mukózu intestina, což vede ke ztrátě epitelu a sekrečnímu průjmu (13). U přibližně 10 % pacientů léčených 5FU lze pozorovat (fluorouracilem indukovanou) sníženou expresi enzymu laktázy v kartáčovém lemu epitelu střeva, což vede k intoleranci laktózy a osmotickému průjmu (14). Akutní průjem po irinotekanu (tj. během aplikace nebo během několika hodin po vykapání infuze) je zprostředkován cholinergně (tj. souvisí se zvýšenou motilitou). Reaguje na podání či premedikaci atropinem. Naproti tomu pozdní průjem po irinotekanu se zdá být multifaktoriální, s přispěním všech jmenovaných mechanismů (5). Průjem indukovaný TKI je způsoben více mechanismy. Uvažuje se o zvýšené sekreci chloridových iontů vinou dysregulace signální kaskády EGFR, poškození krypt v tlustém střevě, alteraci motility střeva a alteraci střevního mikrobiomu.

Prevence

Farmakologická profylaxe CRD není až na výjimky (irinotekan, neratinib) standardně doporučována. Stanovení genotypu některých enzymů asociovaných s vyšším rizikem průjmu před zahájením léčby se rutinně provádí u enzymů UGT (irinotekan), DPYD (fluoruracil, kapecitabin, tegafur) u ostatních v českém prostředí výjimečně (TPMT 6-merkaptopurin, thioguanin, CYP, PgP, popř. další). Terapeutické monitorování hladin onkologických léčiv v ČR není více rozšířeno (až na výjimky jako je methotrexát), přestože např. u mnoha molekul cílené léčby je prokázán vztah mezi hladinami a léčebnou odpovědí/toxicitou (např. imatinib, sunitinib, pazopanib a některé další) (15).

Management CRD

Management CRD zahrnuje nefarmakologická a farmakologická opatření. Součástí je průběžné a opakované hodnocení efektu léčby, vyloučení významné objemové deplece nebo jiných rizikových faktorů, které by vyžadovaly cílenou intervenci. Jako nekomplikovaný je označován průjem G1/2 při absenci středních/závažných abdominálních křečí, bez nauzey/zvracení závažnosti ≥ G2, bez sníženého performance statu (PS), zjevného krvácení a dehydratace. Tito pacienti mohou být léčeni primárně v domácím prostředí. Indikována je orální rehydratace a antidiaroika (obvykle loperamid). Dietní opatření zahrnují vyloučení některých tekutin a potravin (mléčné výrobky, kořeněné potraviny, alkohol, nápoje s obsahem kofeinu, potraviny s vysokým obsahem vlákniny či tuku, některé džusy – švestkový, pomerančový, nejsou vhodné čerstvé ovoce a zelenina). Vysazují se léčiva či potravní doplňky, které mohou průjem vyvolat či precipitovat. Vhodné jsou např. banány, rýže, suché těstoviny, jablečné pyré, toust (16). Komplikovaný je průjem G3/4 nebo průjem G1/2 za přítomnosti středních/závažných abdominálních křečí, nauzey/zvracení stupně ≥ G2, zhoršeného performance statu (PS), horečky, sepse, neutropenie, zjevného krvácení nebo dehydratace. Zpravidla je nutná hospitalizace, agresivní léčba, pečlivý monitoring a další došetřování. Z farmakologických opatření je podávána intravenózní rehydratační terapie, hradí se elektrolyty, při neúčinnosti loperamidu/opioidů se aplikuje oktreotid, podávají se antibiotika, pokud jsou indikována. Dle okolností mohou být indikována další klinická, laboratorní (biochemická a mikrobiologická) či zobrazovací vyšetření.

Management onkologické léčby při výskytu průjmu

Pro mnohá léčiva je v SPC uveden postup korekce dávkování při různých typech a stupních toxicity, pro různé typy režimů, monoterapii či kombinované režimy nebo i typ výskytu (první, opakovaný). Jednotlivá zdravotnická zařízení mají zpravidla zpracována vlastní interní postupy/doporučení pro používané léčebné režimy. Obecně lze říci, že u nekomplikovaného průjmu G1 nebo G2 obvykle není nutné léčbu přerušit, průjem se řeší podle zásad uvedených výše a pokračuje se ve stejném, případně redukovaném dávkování. Při průjmu závažnosti ≥ G3 se léčba přeruší, dokud nedojde k jeho zmírnění (≤ G2) či návrat k normě a dále lze pokračovat v méně či více redukované dávce, nebo se léčba definitivně ukončí (G4). V tabulce 4 a 5 uvádíme příklady modifikace dávkování při výskytu průjmů po klasické (irinotekan) a cílené léčbě (alpelisib).

Zácpa

Jde o běžně se vyskytující problém u pacientů trpících onkologickým onemocněním, s prevalencí 40–90 % u pacientů s pokročilým onemocněním. Obvykle jde o kombinaci sníženého perorálního příjmu a podávání léčiv, jako jsou opioidy či antiemetika. Přispívat ale mohou i mnohá další běžně užívaná léčiva, která mají obstipaci jako nežádoucí účinek. Zácpa má významně negativní vliv na kvalitu života a může být spojena s dalšími komplikacemi – nauzeou a zvracením, hemoroidy, análními fisurami, obstrukcí a retencí moči (19).

Vinca alkaloidy

Zácpa je jen vzácně toxicitou limitující dávkování, s výjimkou vinca alkaloidů, především vinkristinu. Tato léčiva mají významné zejména periferní neuropatické účinky. Ovlivnění autonomního nervového systému má potom za následek právě obstipaci. Ta se obvykle rozvine již po první dávce a zpravidla není kumulativní. Maxima dosahuje 3.–10. den a ve většině případů následně po několika dnech odezní. Obstipace se vyskytuje asi u 25–33 % léčených pacientů, z toho závažná u 2–3 %. Závažnější je u vyšších dávek vinkristinu (> 2 mg). Může dojít event. až k rozvoji paralytického ileu. Je doporučena rutinní farmakologická profylaxe u všech režimů obsahujících vinkristin. Při výskytu této toxicity může být potřeba korekce dávkování, dočasné nebo i trvalé vysazení léčiva (20, 21).

Thalidomid a analoga

Vedle sedace je obstipace nějčastější toxicitou thalidomidu. Jde převážně o projev periferní neuropatie zahrnující autonomní nervový systém (20). Objevuje se obvykle časně po zahájení léčby (během 2–4 dnů), je na dávce závislá, závažnější bývá u seniorů a pacientů užívajících opioidy. Thalidomid může vyvolat hypotyreózu a tato potom precipitovat obstipaci či vyvolat obstipaci s pozdním výskytem (2). Při výskytu závažnější obstipace může být potřeba léčbu dočasně přerušit a po zotavení pokračovat stejnou či redukovanou dávkou (22). Dle okolností mohou být u režimů s thalidomidem podávána profylakticky laxativa. Lenalidomid má nižší riziko NÚ než thalidomid (včetně obstipace). Incidence v režimu s dexametazonem se pohybovala kolem 30 %; v méně než 3 % šlo o závažnou obstipaci (23). Ve studiích s pomalidomidem se incidence průjmu nebo obstipace pohybovala okolo 33 %, přičemž žádná z těchto nežádoucích událostí nebyla hodnocena jako závažná.

Další léčiva

Incidence obstipace po vandetanibu se ve studiích pohybovala mezi 9–37 %, z toho v 0–3 % šlo závažné projevy. Ovšem častěji je jeho podávání spojeno s opačnou toxicitou – průjmem. Belinostat vyvolával ve studiích obstipaci asi u 23 % pacientů, přičemž 2 % byla hodnocena jako závažná obstipace. Stejně často se ale vyskytoval i průjem (2).

K léčbě se nejčastěji využívají osmotická laxativa (např. makrogol, laktulóza), případně stimulační laxativa (např. bisakodyl). Nedílnou součástí jsou nefarmakologická/dietní opatření.

Perforace střeva je méně častou komplikací, která se zdá být spojena s antiangiogenními látkami, zejména bevacizumabem. Může také jít o vzácnou komplikaci podávání inhibitorů EGFR (erlotinib, gefitinib) idelalisibu, trametinibu, thalidomidu.

Orální mukozitida

Mukozitida dutiny ústní (OM) představuje charakteristický typ postižení sliznice a podslizniční tkáně dutiny ústní v souvislosti s chemoterapií. U postižení v souvislosti s cílenou terapií hovoříme o stomatitidě (24). OM působí dyskomfort, bolest, může zhoršit perorální příjem a potažmo nutrici, mohu být přítomny poruchy chuti a salivace, xerostomie; častou komplikací jsou kvasinkové infekce. OM postihuje 20–40 % pacientů léčených běžnými dávkami konvenční chemoterapie a až 80 % pacientů podstupujících (zejména myeloablativní alogenní) transplantaci kostní dřeně. Možný rozsah a závažnost projevů je dána konkrétním léčivem, dávkou/režimem, cestou aplikace, nutričním stavem, celkovým stavem pacienta a stavem dutiny ústní v předchorobí, vliv má genetický polymorfismus metabolizujících enzymů, rizikem je kouření (25). Zaužívaná klasifikace závažnosti orální mukozitidy je uvedena v tabulce 6. Obecně je OM samoúzdravný proces. Projevy OM po konvenční chemoterapii nastupují nejčastěji za 4–8 dní. Léčba je typicky podávána v cyklech; slizniční léze začnou spontánně ustupovat během několika dnů a jsou obvykle zhojeny během 10–14 dnů po nástupu. U pacientů léčených cílenou terapií, typicky mTOR-inhibitory, se slizniční defekty rozvíjí většinou v průběhu do 8 týdnů od začátku léčby a postihují přibližně polovinu pacientů (26). Závažné příznaky (G3/4) mohou vyžadovat (kromě symptomatické a podpůrné léčby mukozitidy) redukci dávkování. Pouze výjimečně je však nutné přerušit léčbu z důvodu závažné slizniční toxicity (např. u pacienta s deficitem dihydropyrimidindehydrogenázy, který dostává 5FU). (25) Riziko rozvoje OM je nejvyšší u bleomycinu, cytarabinu, doxorubicinu, fluorouracilu (bolusové podání). Z molekul cílené léčby jsou stran OM nejvíce rizikové inhibitory EGFR a FGFR, multikinázové inhibitory (30–40 %, u afatinibu dokonce přes 70 %) a mTOR inhibitory (26–29). Léčiva asociovaná s mukozitidou jsou uvedena v tabulce 7.

Možnosti prevence a léčby

Výskyt a rozsah mukozitidy lze do jisté míry omezit vhodným přístupem. U všech pacientů je před chemoterapií důležitá edukace stran možných rizik a komplikací, stran péče o dutinu ústní, vhodných dietních opatření, dále je doporučeno stomatologické vyšetření s ošetřením defektů. K prevenci, zmírnění obtíží a léčbě lze podávat nejrůznější topické přípravky v podobě výplachů, gelů, pastilek s obsahem lokálních anestetik, ústních antiseptik, případně antimykotik, dexametazonu či např. tradičních rostlinných protizánětlivých a hojivých preparátů dle individuálních preferencí. Zklidňující pocit na postižené sliznici mohou navozovat již prosté výplachy chladnou vodou, fyziologickým roztokem, nízce koncentrovanými roztoky s bikarbonátem a kalcium-fosfátovým roztokem. Používají se zdravotnické prostředky, jako např. Gelclair, Caphosol A či ActiMaris, využít lze vatové tyčinky s glycerolem (např. Lemogil) či magistraliter přípravované „umělé sliny“. Při výraznějších bolestech se používají systémová analgetika včetně silných opioidů. U pacientů léčených režimy s bolusovým podáváním 5FU a melfalanem je doporučena orální kryoterapie a chlazení v průběhu aplikace a po ní (studená voda, ledová tříšť, nanuk). Dostupnost nízkoenergetické laserové terapie (LLLT, low-level laser therapy) s hojivým efektem je v běžné praxi velmi omezená.

Anorexie (nechutenství) je častým problémem u pacientů s nádorovým onemocněním a může být způsobena přímo nádorem nebo jako důsledek jeho léčby. Pokud je spojena s výrazným hubnutím, úbytkem svaloviny a dalších tkání (např. v pokročilém stadiu nádorového onemocnění), hovoříme o syndromu nádorové anorexie a kachexie (cancer-related anorexia/cachexia syndrome (CACS). Doporučuje optimalizovat management precipitujích faktorů (chronická nauzea, obstipace, alterace chuti, xerostomie, mukozitida, dyspnoe, deprese) a udržovat přiměřenou výživu (32). V některých případech je potřebná a účelná enterální či parenterální výživa. Pacienti s chirurgickým přerušením trávicího traktu mohou potřebovat gastrostomii/jejunostomii. Parenterální či enterální nutriční podpora (sondou) u pacientů pokročilým onemocněním a CACS nemusí být vždy výhodná a přistupuje se k ní individuálně. Důležité je probrání možností, postupu a rozhodnutí s pacientem a/nebo blízkými (33). Léčiva podporující chuť k jídlu zahrnují např. kortikosteroidy, megestrol acetát, cyproheptadin, androgenní steroidy nebo kanabinoidy (konopí pro léčebné užití). Pokud jsou indikována antidepresiva/anxiolytika či hypnotika, s výhodou lze použít mirtazapin, který zvyšuje chuť k jídlu. Pokud se přistupuje k farmakologické léčbě CACS, nejvíce byly studovány olanzapin, analoga progesteronu a kortikosteroidy, přičemž preferován je olanzapin, zejména pokud je nechutenství kombinováno s nevolností (32). Posuzován by měl být očekávaný přínos a možné NÚ, zohledněna evidence, přičemž by se léčba měla periodicky hodnotit.

Závěr

Gastrointestinální nežádoucí účinky jsou častým a závažným problémem při onkologické léčbě, který může výrazně ovlivnit kvalitu života pacientů a účinnost léčby. Chemoterapie, radioterapie i cílená léčba mohou způsobovat širokou škálu gastrointestinálních potíží, včetně nevolnosti, zvracení, průjmu, zácpy, mukozitidy a autoimunitních nežádoucích účinků, které mohou pacienta nenávratně poškodit a mohou vést k ukončení onkologické léčby. Včasná identifikace a řízená léčba těchto komplikací jsou klíčové pro minimalizaci jejich dopadu na pacienta, mohou zvýšit kvalitu jeho života a prodloužit efektivní onkologickou léčbu. Přístup k léčbě by měl být individualizován s ohledem na typ nádoru, použitou léčbu a celkový stav pacienta. Podpora výživy a symptomatická léčba hrají zásadní roli v managementu těchto nežádoucích účinků.

Článek vznikl za podpory specifického vysokoškolského výzkumu MUNI/A/1580/2023), kterou poskytlo MŠMT.