Význam neurotropních vitaminů v prevenci a adjuvantní terapii periferní neuropatie pohledem farmaceuta

Overview

Periferní neuropatie představuje jedno z nejčastějších neurologických onemocnění periferního nervového systému. Dle současných statistik postihuje 2,4 % české populace, s věkem pak její prevalence dále narůstá. Možnosti její léčby jsou do značné míry omezené a její účinnost i tolerance farmakoterapie pacientem individuální. Nadějnou možnost prevence a využití v adjuvantní terapii u pacientů trpících tímto onemocněním představují neurotropní vitaminy, které podporují funkci neuronů a přispívají k jejich ochraně a regeneraci. Přesto, že diagnostika i léčba periferní neuropatie patří do rukou lékaře, role farmaceuta může být klíčovou nejen v oblasti zajištění účinné a bezpečné farmakoterapie a adherence k ní, ale rovněž v záchytu u rizikových osob navštěvujících lékárny. Primárním cílem článku je proto seznámit čtenáře s významem neurotropních vitaminů v prevenci a adjuvantní terapii periferní neuropatie a rolí farmaceuta v péči o pacienty trpící tímto onemocněním.

Klíčová slova:

periferní neuropatie – farmaceutická péče – neurotropní vitaminy

Periferní neuropatie

Periferní neuropatie (PN) patří mezi nejčastější neurologická onemocnění periferního nervového systému. Může se jednat o postižení jednotlivých nervů nebo o jejich vícečetné systémové poškození, k němuž dochází v důsledku působení různých endogenních nebo exogenních vlivů (1).

V současnosti prevalence PN u obecné populace dosahuje asi 2,4 %, přičemž od páté dekády života míra jejího výskytu dále narůstá a dosahuje v těchto věkových kategoriích až k 8 % (1, 2). Nelze opomenout ani fakt, že jednou z významných subpopulací trpících PN představují diabetici, a to zejména v průmyslově vyspělých zemích.

Klasifikace PN dle distribuce na subtypy – např. mononeuropatie, polyneuropatie, plexopatie apod. má svůj diagnostický význam (3, 4), pro potřeby tohoto sdělení je však klíčové dělení dle etiopatogeneze a charakteru postižení samotných neuronů a jejich axonů. K rozvoji PN může dojít v důsledku axonální léze, tedy poškození neuronálního vlákna (axonální neuropatie), nebo z důvodu demyelinizačního procesu na této úrovni. V tomto případě dochází k poruše vedení vzruchu nervovým vláknem (demyelinizační neuropatie). U pacientů s chronickou či závažnou PN se oba tyto mechanismy nezřídka kdy vzájemně prolínají – z tohoto pohledu pak hovoříme o neuropatii smíšené.

Přehled možných příčin, které přispívají nebo přímo vedou k rozvoji PN uvádí tabulka 1. Nejedná se však vždy výhradně o stavy spojené s určitým konkrétním onemocněním. Na rozvoji PN se mohou významnou měrou podílet např. malnutrice, respektive karence některých nutričních složek včetně neurotropních vitaminů, či vrozené genetické vady (2–5).

Rozvoj PN může být indukován i některými léčivy. Dle literárních dat jsou farmaka příčinou polyneuropatie ve 2–4 % z celkového počtu všech typů neuropatií (5). Přehled některých, v klinické praxi používaných léčiv s neurotoxickým potenciálem vedoucím k rozvoji PN, uvádí tabulka 2.

Neurotoxicita spojená s užíváním těchto léčiv není spojována pouze s přímým poškozením nervů, může být rovněž zprostředkována léky indukovanou imunitní reakcí namířenou proti nervové tkáni. Ta vede k jejímu zánětlivému poškození, a to na různých anatomických úrovních (5–8). Například neurotoxicky působí deriváty platiny a vinca-alkaloidy na úrovni ganglionů zadních kořenů a drobných nervových vláken či myelinové pochev axonů, jiná léčiva, např. bortezomib, poškozují přímo mitochondrie neuronů a mikrotubuly. O riziku rozvoje neurotoxicity často rozhoduje dávka kumulativní, nikoli jednorázové podání daného léčiva.

Symptomatologie PN je velmi pestrá. Do značné míry o jejím charakteru rozhoduje míra a rozsah poškození nervové tkáně a zejména typ postižených vláken s ohledem na jejich funkci (3, 4). V případě poškození motorických vláken dochází často k oslabení svalové síly. Při poškození senzitivních vláken pacienti popisují potíže typu parestezie (porucha smyslového vnímání, která se projevuje jako brnění, mravenčení, svědění či pálení na kůži), alodynie (stav, kdy bolest vyvolá i podnět za normálních okolností nebolestivý) nebo dysestezie (poruchy vnímání dotyků) či úplnou ztrátu čití. U pacientů s autonomní neuropatií, kdy jsou postižena zejména vlákna neuronů vegetativního nervového systému, se můžeme setkat například s potížemi typu poruch pocení, ortostatické hypotenze, gastroparézy, poruchy evakuace močového měchýře či u mužů s erektilní dysfunkcí.

Diagnostika PN se opírá zejména o anamnézu a klinická vyšetření vč. fyzikálního vyšetření, biochemické analýzy vzorku krve, případně likvoru, či elektromyografii (2–4, 9). Cílem tohoto sdělení však není detailně popisovat proces diagnostiky PN, která spadá do odbornosti lékaře, respektive specializace neurologa.

Projevem periferní, ale i centrální neuropatie je i neuropatická bolest (NB) přesahující svým charakterem a intenzitou výše uváděné symptomy. Její prevalence je v běžné evropské populaci odhadována na 1,5–8 % (9). Dle typu primární příčiny, respektive onemocnění, se však míra jejího výskytu může lišit (2–4, 10). Například u pacientů s diabetem dosahuje více než 25 %, podobně je tomu i u pacientů, kteří prodělali herpetickou infekci (27 %). Naopak nižší je výskyt NB u pacientů se syndromem karpálního tunelu (3–10 %) či pacientů trpících roztroušenou sklerózou (2–6 %).

Farmakologická léčba neuropatie, a zejména pak NB, je do značné míry obtížná – její účinnost i tolerance se u jednotlivých pacientů může významně lišit (2, 4, 9, 10).

Standardně v klinické praxi používaná analgetika nejsou často v terapii PN/NB, účinná. Potenciálu nesteroidních antiflogistik typu ibuprofenu, naproxenu či indometacinu lze však využít v situaci, kdy se na rozvoji NB podílí zejména zánětlivá složka (4, 9).

Přesto, že na nadnárodní úrovni neexistuje jednotný doporučený postup, jak přistupovat k farmakoterapii u pacientů s PN, nebo přesněji s NB, do značné míry je farmakoterapeutická strategie u různých doporučení blízká. tabulka 3. uvádí v přehledu českou variantu farmakoterapeutické strategie u bolestivé polyneuropatie (včetně diabetické polyneuropatie doprovázené periferní diabetickou neuropatickou bolestí).

Jako snahu o určité farmakoterapeutické sjednocení lze vnímat metodické pokyny vydané Evropskou federací neurologických společností (EFNS; European Federation of Neurological Societies) již v roce 2006, které jsou průběžně aktualizovány dle principů medicíny založené na důkazech – naposledy v roce 2010 (11).

Dle českých doporučení patří mezi léčiva první volby indikovaná v terapii NB antiepileptika pregabalin a gabapentin charakterem svého působení náležící mezi modulátory α2δ podjednotky kalciových kanálů, dále tricyklické antidepresivum amitriptylin a moderní duální antidepresiva duloxetin a venlafaxin náležící do skupiny selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (1, 5). Druhou linii terapie pak představují opioidy vč. tramadolu.

Výše uvedený výčet léčiv indikovaných v terapii NB však není zdaleka kompletní. V klinické praxi se rovněž můžeme setkat, dle zvažované etiologie onemocnění, mimo jiné s podáváním dalších antiepileptik (např. lamotriginu, valproátu), kortikosteroidů, myorelaxancií či s topickou terapií kapsaicinem či lokálními anestetiky (1, 4, 10). Specifickou molekulou je pak kyselina thioktová, která je pro svůj významný antioxidační účinek a potenciál zlepšovat inzulinovou rezistenci indikována u pacientů s diabetickou polyneuropatií (1, 3). V případě adjuvantní terapie lze zvažovat i podávání rovněž antioxidačně působícího vitaminu E (tokoferol) či zejména neurotropních vitaminů skupiny B (thiamin, pyridoxin, kobalamin), které přímo přispívají k fyziologické funkci nervové tkáně, chrání ji a podporují její regeneraci.

Přehled titrace dávek a možnosti kombinací vybraných léčiv indikovaných v terapii NB uvádí tabulka 4.

V případě mono- i kombinační terapie neuropatie je důležité  rovněž respektovat možné kontraindikace, lékové interakce a rizika potencionálních nežádoucích účinků spojených s farmakoterapií (8, 10).

Stejně tak nelze z klinického pohledu opomenout nutnost průběžného monitorování terapie, hodnocení její efektivity a tolerance pacientem, a to obvykle v intervalu 4–8 týdnů (10).

Je-li příčina rozvoje PN známa a je-li to možné, je nutné symptomatickou terapii rozšířit o léčbu kauzální, tedy terapii potíží primárně vedoucích k rozvoji poškození nervové tkáně. V tomto případě pak kauzální terapie představuje léčbu primární, která je často rozšířena o terapii symptomatickou.

V případě diabetiků, respektive diabetické polyneuropatie, je to bezpochyby zlepšení kompenzace diabetu (13), u alkoholiků abstinence od něj (13) či u pacientů s klinicky významným deficitem neurotropních vitaminů jejich suplementace (14, 15). Opomenuta by neměla být ani odborná rehabilitace pod vedením zkušeného fyzioterapeuta (4).

Neurotropní vitaminy

Významnou roli v podpoře fyziologické funkce, ochraně a regeneraci nejen nervové tkáně sehrávají tzv. neurotropní vitaminy, kam řadíme vitamin B1 (thiamin), vitamin B6 (pyridoxin) a vitamin B12 (kobalamin) (4). Základní informace o těchto vitaminech uvádí tabulka 5.

Neurotropní vitaminy jsou pro lidský organismus esenciální. Pomineme-li schopnost střevních bakterií syntetizovat tyto vitaminy, ne však v dostatečném množství potřebném pro zajištění potřeb lidského organismu, nelze opomenout fakt, že člověk není schopen sám neurotropní vitaminy syntetizovat a musí je proto přijímat v ideálním případě formou pestré vyvážené stravy. Zejména pak v souvislosti s vitaminem B12 je důležité, aby součástí našeho jídelníčku byl dostatek kvalitních potravin živočišného původu (16, 18). Tento vitamin je totiž v rostlinné stravě přítomen jen ve velmi omezeném množství (např. luštěninách) a její výhradní konzumace tak nemůže v dostatečné míře pokrýt potřeby lidského organismu.

Význam neurotropních vitaminů a jejich přínos v oblasti podpory fyziologické funkce, ochrany a regenerace nervové tkáně uvádí obrázek 1 (18). Ze skutečností v něm i zdrojích (16–18) výše uvedených vyplývá, že neurotropní vitaminy působí v synergii nejen v oblasti funkce neuronů, ale potlačují rovněž procesy přispívající k demyelinizaci nervových vláken. Díky tomu působí přímo proti základním patofyziologickým mechanismům vedoucím k rozvoji neuropatie.

Thiamin sehrává důležitou roli v energetickém metabolismu neuronů a plní funkci lokálně antioxidačně působící látky (20). Pyridoxin podporuje syntézu neurotransmiterů (zejména kyseliny gama-aminomáselné, serotoninu a dopaminu) nutných pro fyziologickou neuroinhibiční regulaci. Společně s thiaminem pak přispívají k inhibici nadměrného uvolňování ve vyšších koncentracích neurotoxicky působícího glutamátu (21). A konečně kobalamin podporuje syntézu myelinu, a tedy i udržení a regeneraci myelinových pochev nutných pro rychlé a správné šíření nervových vzruchů. Dále jsou tomuto vitaminu připisovány antiapoptotické účinky a schopnost upregulace některých neurotrofických faktorů (22).

Projevy deficitu neurotropních vitaminů, které mohou mít pro lidské zdraví významný klinický dopad, byly již popsány v tabulce 5. Velmi důležité je však upozornit na to, že se v klinické praxi můžeme, vzájemné provázanosti těchto vitaminů v řadě biochemických procesů, setkat častěji s polydeficitem, nikoli izolovanou hypovitaminózou kteréhokoli z těchto vitaminů (17).

Mírná hypovitaminóza může být doprovázena spíše nespecifickými symptomy, jako je např. únava, podrážděnost či celková slabost. Posléze, při prohloubení deficitu, jsou následně manifestovány pro danou hypovitaminózu více specifické symptomy (16–18). V případě thiaminu je to např. nesoustředěnost, úzkost až deprese. U pacientů s klinicky významným deficitem pyridoxinu se můžeme setkat se svalovou slabostí, ztrátou chuti k jídlu či dermatitidou. A konečně, v případě kobalaminu to jsou nejen neurologické projevy (zejména parestezie, dysestezie) karence tohoto vitaminu, ale rovněž potíže psychiatrického charakteru (např. deprese a oslabení kognitivních funkcí), megalobastová perniciózní anémie či glositida.

Jak ukázala klinická praxe a potvrdily četné studie, i jedinci žijící v průmyslově vyspělých zemích s dobrou dostupností širokého spektra potravin mohou být ohroženi klinicky významnou hypovitaminózou vitaminů skupiny B, zejména pak kobalaminu. Nejen v České republice žije celá řada subpopulací jedinců/pacientů, kteří jsou tímto deficitem ohroženi více než jiní (16, 23). Přehled vybraných skupin osob ohrožených deficitem zejména kobalaminu uvádí tabulka 6.

Velký význam v této souvislosti sehrává zejména dostupnost a vstřebatelnost kobalaminu. Přestože jeho zásoba v těle (játra >> svalovina) může pokrýt dle různých autorů 2–5 let potřeb lidského organismu, v důsledku stárnutí a zejména přítomnosti různých rizikových faktorů (malabsorpce, onemocnění, medikace či stravovací návyky) se může deficit kobalaminu rozvinout a nabýt klinických rozměrů (viz tabulka 5) (16, 23). V takovém případě je pak nutná jeho suplementace.

Saturace potřeb organismu a suplementace kobalaminu, resp. kyanokobalaminu (forma vitaminu B12 obsažená v hromadně vyráběných léčivých přípravcích), by měla být v klinické praxi realizována formou registrovaných léčivých přípravků, u nichž je garantován obsah léčivé látky, resp. v tomto případě kyanokobalaminu / neurotropních vitaminů, jejich účinnost i bezpečnost. Naproti tomu suplementace jakékoli látky z důvodu jejího klinického nedostatku v organismu nemá být nikdy realizována prostřednictvím doplňků stravy, u nichž tyto garance ze strany odpovědného lékového úřadu chybí.

Aby mohl být účinek kobalaminu v organismu plně rozvinut, je nezbytně nutné, aby došlo k jeho dostatečnému vstřebání. Zjednodušeně lze proces absorpce a distribuce kobalaminu popsat tak, že za fyziologických okolností je kobalamin, který se naváže na tzv. vnitřní faktor produkovaný parietálními buňkami žaludeční sliznice, vstřebáván v terminálním ileu prostřednictvím cubilinových receptorů. Zde je kobalamin uvolněn z vazby na vnitřní faktor a následně, po vazbě na transkobalamin, transportován do jater (zásoba dle různých autorů 2–5 mg) a poté do dalších tkání (16, 24).

Přestože je tento proces velmi efektivní, je možné takto vstřebat maximálně 2,5 µg kobalaminu na porci (16, 24). Absorpce formou aktivního transportu popsaného výše však může být významně snížena v důsledku řady onemocnění gastrointestinálního traktu či např. farmakoterapie (viz tabulka 6).

Velmi významnou roli v tomto kontextu sehrávají léčiva ze skupiny inhibitorů protonové pumpy, jejichž preskripce za posledních 20 let významně, až 14×, vzrostla. V souvislosti s jejich chronickým užíváním dochází k navození protrahované hypacidity, která může být příčinou omezení schopnosti odštěpení kobalaminu z vazby na proteiny přijaté společně s potravou (25). Zároveň může docházet k bakteriálnímu přerůstání (zvýšená utilizace kobalaminu střevními bakteriemi), které negativně přispívá k rozvoji deficitu kobalaminu v lidském organismu.

Bezpochyby ještě významnější je role metforminu v rozvoji deficitu kobalaminu u diabetiků dlouhodobě léčených tímto léčivem (26). Jak vyplývá ze studie Association of Vitamin B12 Deficiency and Metformin Use in Patients with Type 2 Diabetes publikované již v roce 2014 v Journal of Korean Medical Science (27), deficitem kobalaminu jsou významně více ohroženi zejména diabetici léčení metforminem v dávce vyšší než 1 g/den po dobu delší než 4 roky. V této souvislosti dokonce vydala Americká diabetologická asociace doporučení obecné povahy, aby bylo u pacientů léčených metforminem po dobu delší než 4 roky prováděno screeningové stanovení kobalaminu v organismu a případně zahájena jeho suplementace (28).

K rozvoji deficitu kobalaminu v důsledku chronického užívání metforminu přispívá celá řada faktorů. Kromě bakteriálního přerůstání mezi ně řadíme např. snížení sekrece vnitřního faktoru parietálními buňkami, změnu motility tenkého střeva, změnu schopnosti vazby komplexu vnitřního faktoru a kobalaminu na cubilinové receptory v terminálním ileu nebo nárůst kumulace kobalaminu v játrech (29).

V případě, že dochází k selhání vstřebávání kobalaminu prostřednictvím sice velmi efektivního, ale saturabilního aktivního transportu, je vhodné zvažovat jiné způsoby absorpce tohoto vitaminu z gastrointestinálního traktu. Je jím pasivní difuze na úrovni celého gastrointestinálního traktu. Tento proces je sice jen málo efektivní – takto se vstřebá maximálně 1–2 % podané dávky, ale není významně limitován přítomností specifických látek či struktur na úrovni gastrointestinálního traktu (24). Podmínkou je však podání dostatečně vysoké dávky kyanokobalaminu – v tomto případě ve výši obvykle až 1 000 µg (9).

Je-li v klinické praxi zvažována suplementace kyanokobalaminem, ať už samostatně či společně s ostatními neurotropními vitaminy, je nezbytně nutné pro úspěšnost její realizace zajistit podání kvalitního přípravku (registrovaný léčivý přípravek) ve správné lékové formě (intramuskulární či perorální podání dle závažnosti deficitu a klinického stavu pacienta) obsahující dostatečnou dávku kyanokobalaminu (obvykle až 1 000 µg/den) (30), resp. všech neurotropních vitaminů.

Historicky zakořeněné podávání kyanokobalaminu ve formě intramuskulárních injekcí je vhodné zejména u kriticky nemocných pacientů či pacientů s výrazným deficitem kobalaminu, a to alespoň v počáteční fázi saturace. Jinak lze zvážit perorální podání kyanokobalaminu v dostatečné dávce, jejíž účinnost je dle klinických studií srovnatelná s aplikací parenterální (30).

Otázka volby dávkového schématu a způsobu podávání se dle různých doporučení může lišit. Dávkový režim určený k saturaci vitaminu B12 formou intramuskulárních injekcí je v běžné praxi velmi dobře znám a popsán i u jednotlivých v tuzemsku registrovaných léčivých přípravků. Naproti tomu v případě perorální suplementace kyanokobalaminem je tato otázka stále otevřená.

Vhodné doporučení (viz Tab. 7) nabízí studie Oral versus intramuscular administration of vitamin B12 deficiency in primary care a pragmatic randomised, non-inferiority clinical trial (OB12) uveřejněné v roce 2020 v americkém odborném periodiku BMJ Open (30), s jejímiž závěry se ztotožňuje i řada tuzemských odborných autorit z oblasti vnitřního lékařství, diabetologie a gastroenterologie.

V závěru této kapitoly je nutné rovněž připomenout několik klíčových informací z oblasti bezpečnosti suplementační terapie neurotropními vitaminy. Inspirací nám pro tuto podkapitolu mohou být údaje uvedené v Souhrnu údajů o léčivém přípravku – ty shrnuje tabulka 8.

Farmaceutická péče o pacienta s periferní neuropatií

Přestože v současnosti v tuzemsku neexistuje žádný oficiální doporučený postup, jak přistupovat k farmaceutické péči o pacienty s PN, je zřejmé, že hlavní rolí farmaceutů je v této oblasti zejména přispět k účinné a bezpečné farmakoterapii pacientů trpících tímto onemocněním (34).

V době zahájení léčby je klíčovou rolí farmaceuta edukovat pacienty o způsobu správného užívání léčiv, jejich dávkování a v neposlední řadě i nutnosti jejích pravidelného kontinuálního užívání (33). Během edukace by nemělo být opomenuto ani předání informace o potencionálním výskytu možných nežádoucí účinků spojených s léčbou konkrétním léčivým přípravkem. V tomto případě je však nezbytně nutné vést komunikaci s pacientem nejen profesionálně, ale rovněž nadmíru empaticky, aby nedošlo k oslabení jeho důvěry k léčbě a snížení pacientovy adherence k ní. Rovněž je nutné pacienta upozornit na fakt, že farmakoterapeutický účinek léčiv podávaných v terapii PN není rychlý (10), jako je tomu např. při podávání klasických analgetik při tišení středně silné akutní bolesti, ale nastupuje, s výjimkou opioidů, pozvolna.

Neodmyslitelnou součástí farmaceutické péče o pacienta s PN je i průběžné hodnocení potencionálních interakcí, nejen se současně užívanými léčivy, ale např. i s doplňky stravy či konzumovanou potravou nebo nápoji (34, 35). Vzhledem k charakteru onemocnění i typu v této oblasti indikovaných léčiv patří mezi základní režimová opatření i abstinence od alkoholu či jiných návykových látek včetně nikotinu, respektive kuřáctví (10). V rámci adjuvantní terapie PN, zejména je-li zvažován deficit neurotropních vitaminů jako jedna z možných příčin pacientových potíží, je vhodná suplementace, resp. adjuvantní terapie, neurotropními vitaminy ve formě registrovaných léčivých přípravků, které fyziologicky přispívají k podpoře funkce, ochraně a regeneraci nervové tkáně (15). Podávání neurotropních vitaminů by mělo být zahájeno co nejdříve, jejich dávka by měla být dostatečně vysoká a suplementace by měla být realizována kontinuálně po dostatečně dlouhou dobu, a to tak, jak je uvedeno v doporučení výše. Farmaceut rovněž může přispět vhodnou edukací k rozptýlení některých mýtů spojovaných s farmakoterapií nebo suplementací neurotropními vitaminy, mezi něž patří například mýtus o neúčinnosti perorální suplementace těmito tělu vlastními látkami.

Kromě hodnocení možných lékových interakcí spojených s farmakoterapií PN, resp. NB, může farmaceut přispět i k monitoringu účinnosti léčby a managementu nežádoucích účinků (34, 35). Právě tyto oblasti by měly být u pacientů s PN průběžné hodnoceny a odpovídajícím způsobem řešeny – nejčastěji formou úpravy dávky či změnou medikace (9). Farmaceut by měl identifikované problémy s návrhy řešení konzultovat s ošetřujícím lékařem pacienta. Vedle zhodnocení účinnosti terapie a její bezpečnosti může farmaceut dále působit v oblasti záchytu rizikových pacientů, kteří např. během dispenzace léčiv, při individuální odborné konzultaci v lékárně nebo v rámci konzultace v ambulanci klinického farmaceuta popisují symptomy, které mohou nasvědčovat přítomnosti PN, nebo užívají léčiva s potenciálem toto onemocnění vyvolávat. V tom případě je nutné doporučit pacientovi brzkou návštěvu lékaře, který určí příčinu pacientových potíží a zvolí vhodný terapeutický postup (34).

Závěr

Závěrem lze shrnout, že cílem farmaceutické péče o pacienty s PN není pouze zajistit jejich účinnou a bezpečnou léčbu s podporou adherence k léčbě, ale zároveň přispět ke zlepšení kvality jejich života, která je již významně narušena samotným onemocněním. Snad nejlépe je pozice pacienta trpícího PN/NB, vyjádřena jedním z Molièrových divadelních citátů, totiž, že „Nemocný obvykle nemá tak silnou náturu, aby zdolal jak nemoc, tak léky“. To platí zejména o nevhodně vedené farmakoterapii nejen u pacientů s PN/NB. Právě suplementace neurotropních vitaminů může v indikovaných případech touto premisu v pozitivním smyslu proměnit ve prospěch pacienta.

Text vznikl za podpory společnosti
Procter & Gamble HealthCzech Republic, s. r. o.