Friedreichova ataxie

Overview

Friedreichova ataxie je autozomálně recesivně dědičné multisystémové onemocnění, které figuruje v neurologickém povědomí již více než 160 let. Jeho genetická podstata byla odhalena v roce 1996 a od té doby je vynakládáno značné úsilí na objasnění funkce produktu mutovaného genu FXN – frataxinu. Cílem je najít optimální biologickou či genovou léčbu této jinak nezadržitelně progredující choroby, invalidizující nositele bialelické mutace v řádu let od počátku onemocnění. V současnosti je k dispozici první léčivo schválené cíleně pro Friedreichovu ataxii, další jsou v různých stadiích klinických studií. Tato skutečnost vede ke zcela jinému pohledu na nutnost včasné diagnostiky choroby na úrovni analýzy DNA; je třeba revidovat nálezy u pacientů s progredující ataxií, u nichž zatím nebyla molekulárně-genetická diagnostika provedena, a cíleně na možnost Friedreichovy ataxie pomýšlet i u pacientů s kardiomyopatií či progredující skoliózou. Článek shrnuje dosavadní poznatky o Friedreichově ataxii, upozorňuje na nově objevené příznaky choroby i aktuální poznatky ohledně metabolizmu frataxinu. V závěru jsou shrnuty současné směry výzkumu cílené léčby.

Klíčová slova:

diagnostika – léčba – Friedreichova ataxie – mitochondriální choroba – frataxin – neuroanatomie

Úvod

Friedreichova ataxie (FA) je autozomálně recesivně dědičné onemocnění, které způsobuje progresivní ataxii, dysartrii, poruchu polohocitu a vibračního čití, ale i řadu dalších neurologických či jiných somatických příznaků, které se mohou manifestovat během vývoje onemocnění. Není však výjimkou, že skolióza nebo kardiomyopatie může předcházet neurologické manifestaci [1]. Progrese choroby způsobuje v řádu let až desítek let poruchu mobility, příčinou smrti mohou být častěji než v běžné populaci srdeční selhání, dále závažný diabetes mellitus či výrazná progrese neurologických projevů [2–7].

Onemocnění bylo popsáno Nikolausem Friedreichem v roce 1861. Jeho genetická podstata (amplifikace guanin-adenin-adenin [GAA] v 1. intronu genu FXN uloženém na dlouhém raménku 9. chromozomu) byla nalezena o 135 let později, v roce 1996 [8]. V posledních letech byly učiněny velké pokroky ve studiu produktu postiženého genu – frataxinu. Jedná se o mitochondriální protein hrající roli v mitochondriální biogenezi Fe-S klastrů a tím sekundárně v redoxní katalýze, betaoxidaci lipidů, regulaci genové exprese a v opravě/replikaci DNA [9–12].

 

Poznámky z historie

Friedreichova ataxie je onemocnění známé od 18. září roku 1861, kdy německý patolog a neurolog profesor Nikolaus Friedreich prezentoval na Kongresu německých přírodovědců a lékařů prvních šest pacientů (bratr a sestra z jedné rodiny a čtyři sourozenci z rodiny druhé – tři sestry, jeden bratr) s obtížemi začínajícími kolem puberty [13]. Zpočátku u nich dominovaly ataxie, dysartrie, postupně se rozvíjely porucha čití, svalová slabost, skolióza, deformity nohou a u některých byla přítomna kardiomyopatie. Příznaky lokomotorické ataxie se značně lišily od případů, které dva roky předtím popsal pod stejným názvem jako samostatnou jednotku Duchenne [14]. Diskuze ohledně obsahu výrazu „lokomotorická ataxie“ pokračovala řadu let a účastnila se jí řada předních vědců a lékařů té doby – např. Eisenmann, Hasse, Kussmaul, Virchow, Mobius, Grasset, Strumpel, Gowers, Charcot aj. [15].

Friedreich sledoval své pacienty po dobu 14 let, u čtyř z nich provedl patologicko-anatomické autopsie. Rozpoznal axonální ztenčování dorzálních míšních kořenů, popsal atrofizaci nuclei gracilis i drobné léze fasciculi anterolaterales, degenerující vlákna v corpores restiformes. Na základě svých pozorování a vyšetření poté publikoval v letech 1863–1877 celkem pět prací, avšak stěžejní byla jeho poslední práce z roku 1877 a její postscriptum ze stejného roku [16]. Během let sice postupně krystalizoval obraz budoucí samostatné nozologické jednotky, avšak tehdejší, ještě zdaleka ne rozvinuté neuroanatomické poznatky i omezené vyšetřovací možnosti mu neumožnily postihnout všechny aspekty onemocnění. Friedreich se zpočátku domníval, že se jedná o důsledky chronické spinální leptomeningitidy, teprve v roce 1876 zvažuje na základě rodinných anamnéz i možnost dědičného onemocnění; dědičnost však spojoval pouze s nálezem abnormálně tenkých axonů kmene, což považoval za vrozenou patologii a dispozici k zánětlivému onemocnění míchy. V prvních pracích ještě nebyla uvedena absence šlachosvalových reflexů, kterou popsal v roce 1875 jeho žák Wilhelm Heinrich Erb [17]. Ačkoliv Friedreich velice usiloval o zlepšení diagnostiky a léčby onemocnění míchy a jeho práce obsahovaly podrobný makroskopický a mikroskopický popis postižených míšních struktur, musel čelit řadě názorů, že se nejedná o novou samostatnou chorobu, ale nejspíše o případy lues či RS. Teprve v roce 1882 shrnuli Augus Brousse et al. dosavadní poznatky o onemocnění prezentovaném Friedreichem a zdůraznili, že se jedná o samostatnou jednotku, pro kterou navrhli název Friedreichova ataxie [18]. Ten se však plně ujal až v roce 1884, dva roky po Friedreichově smrti, kdy Charcot při své přednášce v Salpêtrière prezentoval mladého pacienta s dědičnou ataxií a uznal, že se jedná o speciální případ lokomotorické ataxie, která je sice velmi podobná RS, ale zároveň i velmi odlišná – a také on ji nazýval Friedreichovou ataxií [19].

Během dalších let se nové poznatky o FA objevovaly sporadicky. Nelze však pominout práci Hardingové z roku 1981, velmi pečlivě klinicky zpracovaný soubor 115 pacientů z 90 rodin, který už jasně potvrzoval autozomálně recesivní dědičnost [17]. Na objasnění mutace však bylo třeba počkat ještě dalších 15 let. V roce 1996 publikovali Campuzanová et al. přelomový článek, ve kterém popsali intronovou GAA repeatovou expanzi v genu X25 na 9. chromozomu [8]. Přesto je zajímavé, že dle publikačních dat v MedLine bylo v letech 1993–2011 (v průběhu 18 let) publikováno stále pouze 39 prací s touto tematikou, teprve od roku 2012 se začíná zájem o Friedreichovu chorobu oživovat a za posledních 12 let již na heslo „Friedreich‘s ataxia“ vyhledá MedLine 673 výsledků.

Na rozdíl od řady jiných, zejména autozomálně dominantně dědičných ataxií, jejichž jména v genetické éře s objevem kauzálních mutací zanikla, Friedreichova ataxie přetrvala již více než 160 let; v některých aspektech sice stále odolává našemu poznání, ale soustředěné celosvětové úsilí nyní vede k cílené biologické léčbě a na genové terapii se také intenzivně pracuje.

Prevalence

Friedreichova ataxie je onemocnění označované jako vzácné, tedy ve smyslu mezinárodně uznané dohody postihuje méně než 5 osob/10 000 obyvatel. Nejčastěji uváděné odhady prevalence FA jsou mezi 2–4/100 000 obyvatel, ačkoli primární zdroje těchto výpočtů často nejsou explicitně uvedeny [20]. Toto číslo je hluboko pod prahem stanoveným předpisy o léčivech pro vzácná onemocnění jak Evropě, tak ve Spojených státech amerických, i když publikovaná data jsou zřejmě zatížena některými chybami. Jednou z nich je širší současné klinické spektrum molekulárně-geneticky diagnostikovaných pacientů, než byla původně udávaná klinická kritéria, což může vést k podhodnocení počtu diagnostikovaných pacientů. Prevalence je také ovlivňována pozorností, jaká se v určité populaci onemocnění věnuje.

Friedreichova ataxie je nejčastější dědičná ataxie, která představuje přibližně 50 % všech případů ataxie a přibližně 75 % u pacientů mladších 25 let [21]. Přehled výskytu FA v evropských zemích, který zpracovali Vankan et al. v roce 2013, odhalil, že prevalence FA v Evropě vykazuje velké regionální rozdíly s gradientem prevalence od západu na východ. Nejvyšší úrovně jsou pozorovány v severním Španělsku, na jihu Francie a Irska, nejnižší úrovně ve Skandinávii [22]. V ČR je současná incidence 1/200 000 obyvatel.

Ve světě je FA v kavkazké populaci rozšířenější než v kterékoli jiné rase a předpokládá se, že mutace pochází od společného evropského předka [23,22]. Její manifestace je nalézána u pacientů pocházejících z Evropy, severní Afriky, Středního východu nebo Indie. V USA se vyskytuje u bělochů s průměrnou prevalencí 3–4 na 100 000 případů [24–27]. Případy jsou velmi řídce pozorovány v subsaharské Africe, Číně, Japonsku a jihovýchodní Asii [20]. Frekvence přenašečů FA se odhaduje na 1 ze 75 lidí [27].

Patofyziologie

V současnosti je FA ještě stále některými autory řazena mezi onemocnění neurodegenerativní, i když by jí, jak bylo nastíněno výše, již řadu let slušelo označení onemocnění neurogenetické a v posledních letech s novými poznatky o funkci frataxinu i onemocnění neurometabolické.

Základním problémem je relativní nedostatek produktu genu FXN, tedy frataxinu. Hned v úvodu je třeba podotknout, že všechny fyziologické funkce frataxinu i dopady jeho porušeného metabolizmu sice pomáhají objasnit patofyziologii FA, avšak výzkum není zdaleka dokončen.

Deplece frataxinu vzniká v důsledku mutace genu FXN, která je z 96 % způsobena zmnožením repetic GAA na obou alelách, ve 4 % se na patologii podílí bodové mutace či delece genu FXN na jedné z alel. Všechny mutace způsobují snížení (nikoliv chybění!) celkové hladiny funkčního frataxinu.

Zjednodušeně lze říci, že v historické posloupnosti bylo při studiích buněčných tkání a modelů nejprve zjištěno, že se frataxin podílí na mitochondriální homeostáze železa [28], a teprve pokračování této linie výzkumu obrátilo pozornost k poklesu Fe-S klastrových enzymů – a to jak mitochondriálních, tak i extramitochondriálních [28–33]. Fe-S klastry se nachází v mitochondriích, cytosolu, endoplazmatickém retikulu a jádře. Přispívají k dýchání, homeostáze železa, biosyntéze hemu, oxidativní fosforylaci, cyklu kyseliny citronové a replikaci či opravě DNA i regulaci dalších drah. Jsou např. využívány jadernými DNA polymerázami a helikázami [34–36], cytosolovými enzymy – např. inhibitor RNázy L1 (RNase L Inhibitor 1; Rli1) a adenosintrifosfatázou (ATPázou) zapojenou do syntézy proteinů [37] i enzymy mitochondriálními, kde jsou kofaktory řady enzymů se základními funkcemi v produkci ATP či funkcích Krebsova cyklu [38–40].

Jakýkoli defekt v jejich biosyntéze vede tedy k četným metabolickým defektům vč. globální mitochondriální dysfunkce [29,41,42]. Je ovlivněna produkce energie, zvýšena citlivost na oxidativní stres [43], dochází i k sekundárnímu poklesu biosyntézy hemu v důsledku defektu ferrochelatázy [31,44–46]. Tato komplexní nerovnováha aktivity vede k tvorbě volných kyslíkových radikálů jak v mitochondriální matrici, tak v cytosolu, což ústí v depleci glutathionu a zvýšené peroxidaci lipidů [9].

U pacientů s FA se předpokládalo, že oxidativní stres je důsledkem produkce reaktivních forem kyslíku katalyzovaných volným železem hromadícím se v mitochondriích (Fentonova reakce) a zhoršené signalizace oxidačního stresu hlavním regulátorem NRF2 (NF-E2 related faktor; faktor související s NF-E2; NF-E2 = nuclear factor erythroid 2; jaderný erytroidní faktor 2), který umožňuje reaktivní formy kyslíku hromadit [11].

Na základě buněčných modelů i studií in vivo vč. studií pacientů s FA se však v současnosti ukazuje, že hlavní roli v patogenezi FA může hrát ferroptóza, jeden z relativně nově objevených mechanizmů buněčné smrti [47]. Ferroptóza je spouštěna akumulací intracelulárního železa (nikoliv jiných kovů) a peroxidací lipidů. Je morfologicky, biochemicky a geneticky odlišná od apoptózy, nekrózy a autofagie. Na rozdíl od již dříve objevených typů buněčné smrti bylo transmisní elektronovou mikroskopií prokázáno, že pro buňky podléhající ferroptóze jsou charakteristické strukturální změny s menšími mitochondriemi a se zvýšeným mitochondriálním membránovým potenciálem. Chybí klasická kondenzace chromatinu typická pro apoptózu či ruptury buněčné stěny pozorované u nekrózy [48]. Podrobnosti ferroptózy jsou stále předmětem zkoumání, ale je již známo, že během poslední fáze procesu způsobuje přímá nebo nepřímá inaktivace fosfolipidhydroperoxid glutathionperoxidázy 4 (GPX4) akumulaci peroxidovaných polynenasycených mastných kyselin, což nakonec vede k buněčné smrti [49]. Turchi et al. publikovali v roce 2020 přehledný článek zabývající se typickými markery ferroptózy u FA a konstatovali, že příznaky buněčné smrti zprostředkované železem (zvýšená produkce lipidových peroxidů a následné zvýšení jejich odvozených produktů, např. malondialdehydu), byly v plazmě pacientů s FA potvrzeny. Kromě toho byly u pacientů zjištěny nízké hladiny glutathionu a špatná aktivita GPX, zejména GPX4, což také potvrzuje souvislost mezi ferroptózou a patofyziologií FA [50].

Kompletizace dosavadních znalostí vedla v roce 2013 [51] k závěru, že frataxin není obecný zásobní protein vážící železo (jako ferritin), jak se v počátcích výzkumu předpokládalo, ale je zapojen přímo do biosyntézy Fe-S klastrů a ostatní nalezené, výše zkráceně popsané patologie jsou přímým důsledkem defektu biogeneze tohoto evolučně velmi starého koenzymu [10,45,52–54].

Základní funkcí frataxinu je tedy pomoci vytvořit Fe-S klastr a zabudovat ho do enzymů potřebujících tuto prostetickou skupinu [55,56]. Zdá se, že jedinečnou funkcí frataxinu je urychlení klíčového kroku přenosu síry mezi dvěma složkami [57].

Primárním místem biosyntézy Fe-S klastrů je mitochondrie. Jedná se o složitý proces, ke kterému je třeba 17 dalších proteinů. Nejprve probíhá de novo vytvoření Fe-S klastru na skeletovém proteinu. Z něj je poté uvolněn a přechodně navázán na specifické transportní proteiny, které jej přenesou do cílových apoproteinů. Zjednodušeně ukazuje funkci frataxinu v tvorbě Fe-S klastrů obr. 1 (volně podle [57]).

Pro první krok biosyntézy železa a síry Fe-S (iron-sulfur cluster; ISC) je nezbytný základní komplex složený z dimeru cystein desulfurázy (NFS1), přičemž na každou molekulu dimeru jsou navázány skafoldový protein 2 (ISCU2) a komplex dvou regulačních proteinů – aktivátoru cystein desulfurázy (ISD11), esenciálního proteinu mitochondriální matrix a acylového nosiče proteinu (ACP) [58,59].

Proces tvorby Fe-S komplexu dále vyžaduje v tomto prvním kroku účast železa, volného cysteinu, komplexu ferredoxin 2 (FDX2) -ferredoxin reduktázy (FDXR) – redukované formy nikotinamidadenindinukleotidfosfátu (NADPH), darujícího do reakce elektrony k redukci síry z cysteinu na sulfid, a frataxinu. Frataxin zprostředkovaně umožňuje převádět cystein na persulfid a redukovaný ferredoxin 2 redukuje persulfid na sulfid, což umožní na skafoldovém proteinu vytvoření prekurzoru Fe-S, po dimerizaci [2Fe-2S].

Druhým krokem je přenos skafodového proteinu (U typ ISC proteinu, člen 2 [U-type ISC protein member 2; ISCU2]) s navázaným 2Fe-2S pomocí chaperonových stresových proteinů rodiny A člen 9 (heat-shock protein family A member 9; HSPA9) a HSCB (heat-shock cognate B) do mitochondriálních klientských proteinů nebo na akceptorové proteiny, jako jsou např. glutaredoxin 5 (GLRX5) nebo typ A Fe-S klastrového proteinu (A-type ISC protein; ISCA) a dalších.

Třetím krokem je zrání klastrů [2Fe-2S] na [4Fe-4S] v mitochondriích a následné dodání do mitochondriálních klientských proteinů.

Čtvrtým, zatím předpokládaným, kro- kem je export neznámé prekurzorové molekuly (X) generované cestou biosyntézy Fe-S do cytoplazmy prostřednictvím ABC transportéru z podrodiny B člen 7 (ATP-binding cassette sub-family B member 7; ABCB7) a dalších složek. Nakonec je tato prekurzorová molekula zpracována cestou cytosolového seskupení Fe-S proteinu (cytosolic iron-sulfur protein assembly; CIA), aby dozrála a dodala Fe-S klientským proteinům [60].

Klinický obraz

V době před objevem molekulárně genetické podstaty FA byl pro stanovení diagnózy kladen velký důraz na splnění tzv. diagnostických kritérií. V roce 1976 rozdělili Geoffroy et al. skupinu 50 sledovaných pacientů na čtyři skupiny [61]:

Ia – typická FA s kompletním obrazem:

                obligatorní kritéria: začátek obtíží před koncem puberty a nikdy po 20. roku věku, ataxie, progrese ataxie v posledních 2 letech bez remise, dysartrie, porucha polohocitu a vibračního čití na dolních končetinách, oslabení svalové síly, šlachosvalové areflexie na dolních končetinách;

    další časté progresivní symptomy, jejichž přítomnost není nutná ke stanovení diagnózy: pozitivní příznak Babinského, pes cavus, skolióza, kardiomyopatie.

Ib – typická FA s nekompletním obrazem: klinický obraz a vývoj onemocnění identický se skupinou Ia, avšak chybí pes cavus.

IIa – atypická FA: liší se od skupiny Ia pomalou progresí ataxie a velmi mírným stupně skoliózy.

IIb – jiná onemocnění.

 

Jak je patrno z dnešního pohledu, při aplikaci těchto kritérií muselo nutně docházet k podhodnocení počtu pacientů a lépe tomu nebylo ani o několik let později, v roce 1981, kdy Hardingová publikovala rozsáhlou klinickou studii na 115 pacientech. U všech se jednalo o progredující onemocnění, věk nástupu příznaků byl u všech nižší než 25 let (průměrně 10,5 roku). Jedinými konstantními příznaky v prvních 5 letech od manifestace byly ataxie trupu a končetin a areflexie dolních končetin. Dysartrie, postižení centrálního motoneuronu, porucha polohocitu a vibračního čití se rozvinuly během života u všech, ale ne nutně v prvních pěti letech. Skolióza a kardiomyopatie byly nalezeny u více než dvou třetin pacientů. Pes cavus, distální amyotrofie, optická atrofie, nystagmus a hluchota byly méně časté. Asi 10 % pacientů mělo diabetes mellitus – dle výsledků studie byl častěji spojen s výskytem atrofizace optiku a s poruchou sluchu [17].

Po nalezení kauzálního genu pro FA [8] mohlo konečně dojít k porovnání klinických a molekulárně-genetických nálezů. První komplexní a z hlediska diagnostiky FA převratnou práci v tomto směru publikovali Alexandra Durrová et al. hned v roce 1996. Analyzovali DNA 187 pacientů s počátkem onemocnění mezi 2–51 lety. I když z této kohorty splňovalo klinická kritéria dle Hardingové pouze 103 pacientů, homozygotní expanze GAA repeatů mělo 140 pacientů. Ukázalo se tedy, že zhruba čtvrtina pacientů s typickou mutací měla atypický klinický nález – u 19 pacientů začínalo onemocnění až po 25. roku věku, u 13 pacientů byly patrné výbavné šlachosvalové reflexy, u 4 z nich dokonce zvýšené, u 21 pacientů nebyl nalezen pozitivní příznak Babinského, u dalších 10 pacientů byla analýza DNA provedena i přesto, že nebyli dosud sledováni požadovaných 5 let a jejich klinický obraz byl nekompletní [62].

V roce 1997 navazuje kolektiv Ludgera Scholse [63] dalším souborem 102 pacientů s progresivní ataxií z 92 nepříbuzných rodin. V souboru bylo dle diagnostických kritérií Hardingové 32 pacientů s typickým obrazem a 70 pacientů s atypickým fenotypem – ti byli rozděleni do tří skupin – 21 pacientů s časnou mozečkovou ataxií, 34 pacientů s idiopatickou cerebelární ataxií a 15 pacientů s multisystémovou atrofií. Je zajímavé, že ze 32 pacientů s jasně typickým obrazem byla nalezena kauzální mutace v genu FXN jen u 27 z nich. Naopak navzdory atypickému klinickému obrazu byla diagnóza na molekulárně genetické úrovni potvrzena i u poloviny atypických případů s časným nástupem ataxie. Celkově byla FA potvrzena u 24 % atypických případů. Tab. 1 je velice užitečná i z dnešního pohledu na indikace DNA analýzy u pacientů s progresivní ataxií a jasně ukazuje, že použití pouze typických příznaků dle Hardingové nestačí a způsobuje relativně velké číslo nezachycených pozitivních pacientů s FA. K orientačnímu srovnání jsou v posledním sloupci uvedena některá kumulativní data pacientů s verifikovanou FA v ČR.

Durrová et al. [62] již v roce 1996 jasně poukazovali na nutnost sledovat a molekulárně-geneticky vyšetřovat i pacienty s atypickým průběhem. Uměle byla vytvářena další indikační kritéria pro DNA analýzu genu FXN pacientů s progresivní ataxií s cílem nejvyšší výtěžnosti pozitivních výsledků. Zajímavá je práce Fillova et al. z roku 2000 [64], ve které porovnávali výtěžnost diagnostických kritérií Hardingové [17], kritéria použitá v quebecké studii (Quebec Cooperative study of Friedreich ataxia; QCSFA) [61] a kritéria používaná Fillovou skupinou (tab. 2).

Výsledky ukázaly, že nejvíce pacientů lze zachytit za použití Fillových kritérií (senzitivita 77 %, prediktivní hodnota 96 %). Kritéria dle Hardingové QCSFA mají nižší senzitivitu (obojí 63 %) a srovnatelnou prediktivní hodnotu (96/98 %).

V současnosti je obecně přijímáno, že manifestace FA nastupuje sice nejčastěji mezi 10.–15. rokem věku, avšak byli popsáni pacienti s nástupem obtíží mezi 1.–2. rokem, ale také až v 8. dekádě, takže věk nástupu obtíží není stěžejním diagnostickým kritériem.

Nejčastějším prvním neurologickým příznakem bývá ataktická chůze v důsledku zhoršené propriocepce, což si pacient zpočátku většinou neuvědomuje, někdy může udávat např. pocit vertiga na vrcholu schodiště. Nejistota se prohlubuje při vyřazení zraku, takže někteří pacienti zaznamenají jako první příznak poruchu orientace při nočním vstávání. V neurologickém nálezu tomu odpovídá pozitivní Rombergův příznak, často se již v počátečních stadiích objevují snížení šlachosvalových reflexů na dolních končetinách a pozitivní pyramidové jevy iritační. Další progrese onemocnění je individuální, většinou se udává, že do 5 let od začátku onemocnění jsou již patrny dysartrie, slabost dolních končetin, zhoršení polohocitu, zejména na dolních končetinách a porucha vibračního čití tamtéž. Jedná se o důsledek progresivní degenerace dorzálních kořenových ganglií, zadních provazců míšních, dorzální spinocerebelární dráhy v kombinaci s postižením pyramidové dráhy a cerebella. Postižení periferních senzitivních a motorických neuronů vede ke smíšené axonální periferní neuropatii. Pes cavus je běžný (55 %), ale většinou nezpůsobuje pacientům výrazný problém. Více obtěžující je v pozdních stadiích onemocnění progredující equinovarózní či jiná deformita někdy znemožňující stoj a chůzi [65,66]. Syndrom neklidných nohou je běžný u jedinců s FA; postihuje podle Frauschera 32–50 % jedinců [67]. Skolióza je přítomna přibližně u dvou třetin jedinců s FA při klinickém hodnocení a ve 100 % při rentgenovém hodnocení. Milbrandtova studie zjistila, že 49 ze 77 jedinců s FA mělo skoliózu; deset bylo léčeno ortézou a 16 vyžadovalo operaci páteře [68]. Autonomní obtíže se vyskytují častěji až v pokročilejších stadiích, pacienty obtěžují zejména chladná akra dolních končetin s cyanózou; bradykardie je méně častá.

Poruchy řeči a polykání se v různém stupni projevují u všech pacientů s FA [69]. Dysartrie se s progresí onemocnění zhoršuje, dochází ke zpomalení řeči a zkracuje se doba, po kterou je pacient schopen mluvit [70]. Někdy je pozorována i mírná dysfonie [71]. Většina pacientů udává v pokročilejších stadiích problémy s polykáním v důsledku orofaciální dyskoordinace [72].

    Porucha dýchání ve spánku a spánková apnoe jsou u pacientů s FA častější než u zdravé populace. Corbenová nalezla u pacientů s FA 21% obstrukční spánkové apnoe ve srovnání s cca 5% incidencí v běžné populaci [73].

Pacienti s FA si většinou nestěžují na poruchu zraku. Přesto u zhruba čtvrtiny pacientů je atrofie zrakového nervu při oftalmologickém vyšetření potvrzena [74,75]. Dle studie Fortuny et al. z roku 2009 bylo zjištěno, že pouze 19 % z těchto pacientů mělo subjektivní obtíže [76,77]. Subklinickou atrofii optického nervu lze v současné době dobře verifikovat optickou koherentní tomografií (optical coherence tomography; OCT), která prokazuje sníženou průměrnou tloušťku peripapilární vrstvy nervových vláken (retinal nerve fiber layer; RNFL) u většiny pacientů. Na rozdíl od neuropatií zrakového nervu u jiných mitochondriálních onemocnění je u FA zachován papilomakulární svazek, což vede k lepší zrakové ostrosti. Ukazuje se, že pro jednoduchou detekci subklinické neuropatie zrakového nervu je užitečnější vyšetření kontrastní citlivosti než zrakové ostrosti či perimetru [78]. Shrnutí neuro-oftalmických příznaků ukazuje obr. 2.

    Postižení srdce, kardiomyopatie, vzniká důsledkem mitochondriální proliferace, ztráty kontraktilních proteinů a následného rozvoje myokardiální fibrózy. Na základě pomocných vyšetřovacích metod je prokazatelná u více než dvou třetin pacientů s FA. Dochází ke koncentrické/asymetrické hypertrofii nebo dilataci stěny levé komory, přičemž dilatační kardiomyopatie s arytmií je ve srovnání s hypertrofickou kardiomyopatií častěji spojena s mortalitou [79]. Longitudinální studie identifikovala dvě skupiny; skupinu „s nízkým rizikem“ (přibližně 80 %) s normální ejekční frakcí, která pomalu klesala a zůstala v normálním rozmezí, a skupinu „s vysokým rizikem“ (přibližně 20 %), u které ejekční frakce klesla do abnormálního rozsahu a byla spojena s vysokou mortalitou [80]. „Vysoce riziková“ skupina je spojena s delšími expanzemi GAA na kratší alele, nikoliv s délkou trvání onemocnění či progresí neurologického obrazu onemocnění. Elektrokardiografie (EKG) je v naprosté většině abnormální, nejčastěji jsou pozorovány inverze vlny T, odchylka levé osy a abnormality repolarizace [79].

Kardiomyopatie se může projevit, dokonce i v těžké formě, před nástupem neurologických příznaků [81,82]. Arytmie (zejména fibrilace síní) a městnavé srdeční selhání se často vyskytují v pozdějších fázích onemocnění. Může se objevit onemocnění koronárních tepen a mělo by být zváženo v případě anginy pectoris a/nebo náhlého zhoršení srdeční funkce [5,83]. Transplantace srdce je jednou z možností, jak u pacientů se závažnou kardiomyopatií zlepšit kvalitu života a prodloužit život. Zkušenosti s dlouhodobým přežitím (5, 8 a 19 let) pacientů s FA po transplantaci srdce publikovali v roce 2017 McCormick et al. [84]. V ČR byla transplantace srdce u pacientky s FA provedena před 16 lety [85], v době, kdy ji selhání srdce bezprostředně ohrožovalo na životě. Po 3 měsících po transplantaci byla schopna mírně ataktické chůze bez opory. Onemocnění sice pozvolna progredovalo, ale v roce 2017 porodila zdravého syna, gravidita nezhoršila ani neurologický nález, ani kardiální funkce. V současné době musí používat vozík, avšak plně zvládá péči o syna. Těhotenství obecně nezhoršuje stav pacientek s FA, nebyl zjištěn zvýšený počet spontánních potratů či předčasných porodů, preeklampsie nebo porodu císařským řezem [86].

Diabetes mellitus vzniká u pacientů s FA nejspíše v důsledku defektů v účinku inzulinu a/nebo snížené sekrece inzulinu z b buněk pankreatu. Je pravděpodobné, že se oba tyto mechanizmy na patogenezi podílejí, přičemž předpokladem glukózové intolerance je dysfunkce b buněk v důsledku mitochondriální dysfunkce a stresu endoplazmatického retikula [87,88]. Zatím není zcela jasné, proč se diabetes rozvine jen u části pacientů s FA. Incidence diabetu je u FA udávána v rozmezí 6–19 % [7], v práci Hewera z roku 1968 to bylo dokonce 23 % [89], v ČR 5/44 (11 %).

Dalšími problémy, na které si pacienti s FA stěžují a které ovlivňují kvalitu jejich života, jsou postupná ztráta sluchu, močové problémy a v neposlední řadě i problémy kognitivní.

Porucha sluchu bývá pacienty s FA většinou prezentována jako problém s komunikací v hlučnějším prostředí nebo pokud mluví více lidí najednou [90]. Při vyšetření sluchu je většinou nacházena normální funkce středního ucha a hlemýždě, avšak patologie je detekována na úrovni sluchového nervu [91]. Tomu odpovídají i histologické nálezy závažné degenerace sluchových a vestibulárních neuronů [92]. Progrese sluchových obtíží koreluje s celkovou progresí onemocnění [93].

Symptomy močového měchýře vč. frekvence močení a urgence byly hlášeny poměrně často, zhruba mezi 40–80 % jedinců, jako velice obtěžující je hodnotila necelá třetina pacientů [94,95].

Pacienti s FA vykazují výrazně nižší výkony v určitých kognitivních doménách ve srovnání s kontrolními účastníky, které však překvapivě většinou neomezují jejich společenské uplatnění. V souboru 44 podrobně sledovaných českých pacientů je 11 pacientů s dokončeným středoškolským a 9 s vysokoškolským vzděláním. Naeijeho metaanalýza kognitivního profilu z 18 prací publikovaných v letech 1950–2021 sledovala výsledky pacientů v oblasti pozornosti/výkonu, jazyka, paměti, vizuálně-prostorových funkcí, emocí a sociálně-kognitivních výkonů. Celkem 13 studií uvádělo významnou souvislost se závažností onemocnění, šest studií uvádělo souvislost mezi kognitivní výkonností a změnami v cerebellu [96]. Bylo prokázáno, že motorické i mentální reakční časy mohou být u pacientů s FA významně prodlouženy [97,98], stejně tak je výrazně narušeno motorické plánování [99], zhoršena je schopnost tvorby konceptů a vizuoprostorového uvažování se sníženou rychlostí zpracování informací [100]. Prokázáno bylo i zhoršení inhibice a kognitivní flexibility [101]. Výsledky jsou v souladu s cerebelární rolí v patofyziologii kognitivních poruch FA.

Teprve možnost stanovení diagnózy FA hmatatelným výsledkem analýzy DNA umožnila najít další pacienty s touto chorobou, některé však s atypickým obrazem nesplňujícím plně kritéria Hardingové.

Prvním odlišujícím znakem byl pozdější nástup onemocnění, proto se pro tyto atypické formy u pacientů s manifestací prvních příznaků mezi 26.–39. rokem vžilo označení late-onset FA (LOFA), pro pacienty se začátkem onemocnění po 40. roce pak very late-onset FA (VLOFA). Nejstarší pacientka začala mít dysartrické obtíže v 80 letech [102].

Ukazuje se, že pozdější nástup onemocnění většinou koreluje s délkou kratší mutované alely [103,104].

Dalším atypickým obrazem je FA s výbavnými reflexy (Friedreich‘s ataxia with retained reflexes; FARR), a to většinou po dobu delší než 10 let od počátku onemocnění. Reflexy jsou obvykle dobře výbavné až zvýšené, někdy je patrný klonus. Tito pacienti mívají pozdější věk nástupu prvních příznaků a netrpí závažnější kardiomyopatií či skoliózou [105,106].

Fenotypickou variantou FA může být i spastická paraparéza bez nápadnějších známek ataxie. Byli popsáni pacienti s nástupem příznaků mezi 25–35 lety, jejichž expandované alely obsahovaly mezi 131–156 repeaty [107], nebo pacient, compound heterozygot s missense variantou p.Gly130Val [108]. Na zkoumání dalších v současnosti zatím nedetekovatelných mutací přímo v genu FXN stejně jako na hledání variant v nekódujících oblastech genomu, které by mohly poskytnout vysvětlení atypického průběhu, se intenzivně pracuje [109].

Rychlost progrese FA je variabilní. Průměrná doba od nástupu symptomů do závislosti na invalidním vozíku je deset let [110,111]. Řada studií zjistila, že progrese je rychlejší u pacientů s dřívějším nástupem onemocnění [95,112,113].

Ve studii provedené na počátku 80. let byl průměrný věk při úmrtí 37 let [17]. V novější studii byly průměrný a střední věk úmrtí 36,5 let, resp. 30 let a bylo zdokumentováno přežití do 6. a 7. dekády. Nejčastější příčinou úmrtí byla kardiomyopatie (38/61), zbytek (17/61) byl nekardiální (nejčastěji zápal plic) nebo byla příčina neznámá (6/61) [27,83].

 

Laboratorní a neurozobrazovací diagnostické metody

Diagnózu FA lze stanovit pouze na základě molekulárně-genetického testování. Klinický obraz a laboratorní metody mohou sice k rychlejší aplikaci genetického testování napomáhat, avšak v současnosti mají význam spíše výzkumný při objasňování detailního obrazu FA, využitelného k cílené léčbě. Na druhou stranu je třeba ataktického pacienta v úvodní fázi komplexně vyšetřovat k vyloučení zejména získané příčiny udávaných symptomů, jak ukazuje obr. 3.

Laboratorní metody

Genetická diagnostika

Friedreichova ataxie je autozomálně recesivní onemocnění vznikající výlučně mutací v genu FXN, což vede ke snížení hladin funkčního proteinu frataxinu. U 96 % pacientů s FA je onemocnění způsobeno expanzí GAA repetic v prvním intronu FXN (X25) genu na obou jeho alelách, což vede ke snížení transkripce mRNA pro frataxin na přibližně 10 % normálních hodnot [56]. Zbývající 4 % pacientů jsou složení heterozygoti, kdy na jedné alele mají expanzi GAA repetic a na druhé alele je přítomna buď bodová mutace, nebo delece genu FXN, což také vede ke snížení exprese frataxinu nebo změně jeho funkce, a tím obvykle i k mírně odlišnému klinickému obrazu.

Normální chromozomy mají 7–34 repeatů GAA, zatímco chromozomy u pacientů s FA nesou 66 až > 1 700 tripletů, což v různé míře narušuje transkripci frataxinu. U pacientů s FA byl prokázán 65–95% pokles frataxinu, zatímco heterozygotní přenašeči mívají kolem 50 % normálních hladin frataxinu a jsou bez klinických symptomů [114].

U zbývajících 4 % pacientů s FA je na jedné alele typická repeatová mutace, druhou mutací je bodová mutace nebo delece. I v tomto případě dochází k nedostatku funkčního frataxinu. Již byla publikována řada bodových mutací genu FXN s různými dopady na klinický obraz a průběh onemocnění – Galea et al. rozdělili soubor 111 compound heterozygotů na tři podskupiny založené na patogenní neexpanzní variantě: (1) nulová varianta (neprodukuje se frataxin), (2) střední/silný vliv na funkci frataxinu a (3) minimální vliv na funkci frataxinu [115]. Ve srovnání s pacienty s bialelickou expanzí GAA měla podskupina 1 dřívější nástup a vyšší výskyt diabetu mellitu, avšak minimální kardiologické příznaky. Studie Greeleye et al. zjistila téměř desetinásobný nárůst diabetu mellitu u složených heterozygotů ve srovnání s klasickou bialelickou repeatovou formou [116].

Hladiny reziduálního frataxinu jsou určeny velikostí repetice GAA menší ze dvou alel. Velikost menší expanze GAA statisticky koreluje s věkem na počátku onemocnění, závažností neurologických příznaků a kardiomyopatií [117].

Výzkumy ukazují, že dynamická mutace, tedy zmnožení GAA repeatů, se může měnit při přenosu od rodičů na potomky. K prodloužení expandovaných alel může dojít při přenosu od matky, většinou se nejedná o počet větší než 200 GAA, protože delší alely mají tendenci ke kontrakci. Při přenosu od otce může dojít i ke zkrácení prolongovaného úseku. Somatická instabilita u FA začíná zřejmě již po raném embryonálním vývoji a pokračuje v průběhu života [118]. Je zajímavé, že počty repeatů ve fibroblastech mají tendenci k regresu, zatímco v lymfocytech, kořenových gangliích a mozečku se počet s věkem zvyšuje, což koreluje s progresí neurologických příznaků s věkem [119].

Praktická poznámka: Při podezření na FA může zaslat kterýkoliv lékař 4 ml krve v K3EDTA (trojdraselné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové) spolu se žádankou do genetické laboratoře Ústavu biologie a lékařské genetiky 2. LF UK a FN Motol, v Úvalu 84/1, 150 06 Praha 5.

 

Elektrodiagnostické nálezy

V době před nalezením kauzální mutace byly elektrofyziologické studie hojně využívány ke zpřesnění diagnostiky, avšak ukázalo se, že se jedná o nálezy nespecifické, na kterých stanovení diagnózy nelze stavět.

U FA jsou primárně poškozeny velké i malé neurony zadních míšních ganglií [120]. Předpokládá se, že jde spíše o vývojovou hypoplazii než degeneraci, ale výzkumy nejsou ještě ukončeny [121]. Důsledkem selhání trofické podpory je jak nedostatek myelinizovaných nervových vláken v dorzálních kořenech a periferních senzitivních nervech, tak i v zadních provazcích míšních [15,122]. Klasický nález hypo- až areflexie šlachosvalových reflexů je přičítán porušení dostředivé části reflexního oblouku, avšak některé elektromyografické nálezy nevylučují mírné postižení i předních rohů míšních, které může vést k chronické denervaci [15,123]. Studie rychlosti nervového vedení u FA většinou ukazují rychlost vedení motorickým nervem vyšší než 40 m/s se sníženým nebo chybějícím akčním potenciálem senzorického nervu s chybějícím H reflexem [124,125]. U pacientů, u kterých bylo možné zaznamenat při SEP i centrální odpovědi, byla rychlost vedení většinou lehce alterována do úrovně mozkového kmene, ale jasné snížení bylo patrné od kmene do kortexu [125,126].

Také doba centrálního motorického vedení při transkraniální magnetické stimulaci (motor evoked potential; MEP) je prodloužená a zhoršuje se s progresí onemocnění, což koresponduje s nálezy na MR – viz dále. Na základě novějších studií zahrnujících děti mohou některé abnormality MEP předcházet klinické manifestaci [127,128].

Stejně tak vyšetření sluchových evokovaných potenciálů (brainstem auditory evoked potential; BAEP) vykazuje jasně patologické, avšak nespecifické změny [129,130]. U FA byly prokázány oba základní mechanizmy, kterými dochází k narušení nervové aktivity ve sluchovém mozkovém kmeni – snížení počtu aktivovaných sluchových nervových vláken (deaferentace) i snížení stupně nervové synchronie (dyssynchronie) [131].

V poslední době se znovu věnuje větší pozornost vyšetření zrakové dráhy [75,77,131], protože s pokročilejšími metodami lze verifikovat jak ztenčení vrstvy nervových vláken sítnice, tak i vláken v optickém nervu. Tato skutečnost koreluje jak s nálezy na elektroretinogramu, tak i zrakových evokovaných potenciálech [76].

 

Zobrazovací metody

Na rozdíl od elektrofyziologických metod jsou v současnosti neustále se zdokonalující neurozobrazovací techniky významným pomocníkem – sice také nikoliv při diagnostice onemocnění, ale při objevování komplexnějších znalostí o zapojení nervového systému u této nemoci [133,134].

 

Zobrazování morfologie

Magnetická rezonance byla v diagnostice FA používána ještě před tím, než bylo k dispozici genové testování [133,135,136]. Konzistentním nálezem bylo ztenčení krční míchy [137]. Atrofie mozečku a mozkového kmene byla variabilnější, ale v novějších studiích snímky jasně potvrzují degeneraci horních cerebelárních pedunkulů [138] obsahujících většinu eferentních vláken nuclei dentati. Hypointenzita nuclei dentati na T2 vážených snímcích (související se železem) může být při vysoké intenzitě magnetického pole potenciálním biomarkerem FA [139].

Pro kvantifikaci rozsahu neurodegenerace jsou výtěžné zejména difuzí vážené snímky (diffusion weighted imaging; DWI) hodnotící molekulární funkce a mikroarchitekturu nervové tkáně, která je dle nejnovějších studií patrně postižena více, než bylo dříve popisováno [140].

Podrobné shrnutí neurozobrazovacích nálezů u FA lze nalézt v práci Luisy Selvadurai et al. z roku 2018 [134]. Histologicky zjištěné změny míchy ve smyslu ztenčení a předozadního zploštění v důsledku atrofizace vzestupných dorzálních drah (fasciculus gracilis a cuneatus) a spinocerebelárního traktu spolu s descendentním kortikospinálním traktem byly MR studiemi potvrzeny také in vivo. Patologie ascendentního systému zřejmě vzniká v důsledku transsynaptické anterográdní atrofizace v důsledku primární patologie v dorzálních kořenových gangliích. Tím je narušen přenos informací o hlubokém čití, vibracích a propriocepci do mozečku a mozkové kůry [141,142]. Postižení kortikospinálního traktu vzniká v důsledku sníženého počtu Betzových buněk v motorické kůře, atrofizace kortikospinální dekuzace v medulárních pyramidách [15] a ztráty axonů a myelinu v páteřní části traktu s maximem v oblasti hrudní míchy [143]. Postižení tractus corticospinalis způsobuje snížení svalové síly a hyperreflexii, později u FA překrytou postižením periferního motoneuronu [143,144].

Dalším typickým nálezem na MR, který potvrzuje histologické nálezy zmenšených nuclei dentati se ztrátou velkých neuronů [145,146], jsou kvantitativní studie odhalující kromě atrofizace i abnormity v redistribuci železa [147]. Kromě toho byla potvrzena i redukce bílé hmoty nejenom cerebella, ale i mozku a struktur propojujících mozek s nižšími mozkovými etážemi [135,148]. Nejvýraznější změny byly nalezeny ve spinocerebelárních, cerebelo-talamo-cerebrálních drahách a radiatio optica. Zajímavé, i když logické vzhledem k ubikvitní potřebě frataxinu ve všech mitochondriích, jsou i nálezy poškozených frontookcipitálních fascikulů [149] stejně jako corpus callosum [150,151]. Zatím se však jedná o pilotní nálezy, které je třeba upřesnit vzhledem k nehomogenitě sledovaných souborů – zejména v počtu GAA repeatů a pokročilosti onemocnění.

Jiné práce [152] nalezly funkční i strukturální změny v šedé hmotě mozku i míchy [153] pacientů s FA, a to jak v kůře, tak podkorové šedi. Zatímco strukturální změny se týkají úbytku mozkových buněk, funkční zobrazení ukazuje jak zvýšení, tak i snížení mozkové aktivace. Jedná se o změny difuzní, neumožňující zatím nalézt konkrétní vzorec pro využití v detekci či progresi onemocnění [134]. Jedna z posledních prací zabývajících se touto problematikou [154] sledovala 3 roky pacienty v počátečním věku 11–26 let, zhruba 1,5–9 let po začátku onemocnění. Pomocí multimodálního zobrazovacího protokolu byly nalezeny makrostrukturní změny mozku ve smyslu nižšího objemu bílé, avšak nikoliv šedé hmoty. Mikrostrukturální změny byly potvrzeny zejména v pyramidové dráze a cerebellu. Změny postupně progredovaly ve smyslu atrofizace celého cerebella, horního cerebelárního pedunklu, zadního raménka capsula interna a horní porce corona radiata. Zdá se, že tato data by již mohla být využitelná jako biomarkery při klinických studiích či zavádění nových léčiv.

Byly navrženy různé hypotézy vysvětlující tyto nové nálezy – jednou z nich je myšlenka, že nalezené změny jsou důsledkem neurovývojových změn zakotvených již prenatálně. Vychází z toho, že naprostá absence frataxinu vede k embryonální smrti [155], a nedostatek frataxinu během intrauterinního vývoje tedy ovlivňuje vývoj nervového systému. V tomto kontextu bychom pak mohli na výše uvedené změny pohlížet spíše jako na hypoplazie než atrofie [120] či přímo na komplikovaný systém hypoplastických a reaktivních regeneračních změn.

 

Zobrazování metabolických funkcí

Pokroky ve studiu metabolizmu i v zobrazovacích technikách vedou k podrobnějšímu zobrazování nejenom morfologie, ale také biochemických pochodů, které se v tkáních odehrávají. V případě FA nás zajímá především metabolizmus mitochondriální. Současné technologie nejsou zatím schopny detekovat přímo produkci ATP, avšak jsou již k dispozici jiné markery – např. pyruvát, laktát, glutamát, kyselina gamaaminomáselná (GABA) [156]. Magnetická rezonanční spektroskopie (MRS) může stanovit množství myoinositolu a N-acetylaspartátu (NAA) jako kvantifikátoru patologických změn in vivo dokonce dříve, než buněčná těla odumírají [56]. Lze také kvantifikovat rychlost a změny koncentrace železa – výtěžné jsou zejména změny v nucleus dentatus cerebelli, kde byla v rané fázi onemocnění potvrzena atrofizace s nízkou hladinou železa, následovaná v pozdějších stadiích akumulací železa, ale již stabilním objemem jádra [157]. Atrofizace mozečkové struktury v předstihu před kumulací železa však naznačuje, že ukládání železa je až pozdním důsledkem genetického defektu, a proto je využití této skutečnosti jako biomarkeru sporné.

Tyto metody však nejsou klíčové pro stanovení diagnózy, na jejich optimalizaci a hledání dalších podrobností metabolizmu se pracuje zejména z důvodu hledání spolehlivých markerů účinnosti zaváděné cílené léčby a/nebo nalezení léčby nové s cílem obnovení hladiny frataxinu [111,158,159].

Léčba

Základní léčbou byla dosud léčba symptomatická, tedy snaha o ovlivnění progredujících klinických příznaků FA tak, jak byly uvedeny v předchozím textu. I když v současnosti je již dostupná první cílená farmakologická léčba, je samozřejmě nutné v symptomatické terapii paralelně pokračovat.

Nezbytná je multioborová péče, tedy pravidelné sledování a léčba obtíží neurologem, kardiologem, ortopedem, fyzioterapeutem, logopedem, ergoterapeutem, psychologem, event. psychiatrem a v případě rozvoje cukrovky i diabetologem. Dle dalších obtíží se na léčbě podílí oční lékař, urolog, otolaryngolog.

Názory na rehabilitaci [160–163] jsou jednotné v tom smyslu, že se doposud jedná o nejúčinnější metodu s prakticky žádnými nežádoucími účinky, která zpomaluje progresi onemocnění, zachovává co nejdéle mobilitu a soběstačnost, ale zlepšuje i náladu a celkovou pohodu pacientů. Nicméně záleží na intenzitě a pravidelnosti cvičení a je nezbytný odborný dohled. Jako minimální délka intenzivní pobytové rehabilitace jsou udávány 4 týdny, lépe hodnoceny jsou alespoň 6týdenní rehabilitační cykly. V této souvislosti je třeba upozornit na objektivní i subjektivní překážky dlouhodobějších rehabilitačních pobytů. Studie Milneové z roku 2018 chvályhodně poukazuje na úskalí, která mohou pacientovi rehabilitaci znemožnit – např. vzdálenost specializovaného pracoviště, cestovní náklady, pracovní a rodinná situace [162]. K tomu je třeba připočíst aktuální psychický stav pacienta a jeho obavy ze sebeobsluhy v neznámém prostředí.

Cvičební program by měl zahrnovat především postupy k ovlivnění mozečkových příznaků a míšní symptomatiky s cílem zlepšit každodenní nezávislé fungování, snížit únavu a bolest, chránit před svalovou slabostí, osteoporózou, kontrakturami kloubů a snížit riziko pádu. Při sestavování rehabilitačního programu je nutné brát v úvahu zvýšenou unavitelnost pacientů. Účinnější jsou častější, ale kratší cvičební jednotky. Hlavní pozornost je věnována ovlivnění opěrné i cílené motoriky, zlepšení pohybové koordinace, nácvik u taxe a ovlivnění intenčního třesu. Pro stabilizaci trupové stability jako předpokladu cíleného pohybu je vhodná Vojtova metoda, teprve poté následuje nácvik fázických pohybů končetin. Volí se především cvičení podle Frenkela (cviky k reedukaci normálních pohybů pacientů s ataxií) a Feldenkraise (nácvik pomalých repetitivních cílených pohybů). U pacientů s deformitami páteře se kromě Vojtovy metody zařazuje i cvičení dle Klappa, Schrottové a provádí se respirační fyzioterapie. Kardiologická kondiční cvičení je třeba předepisovat a sledovat s ohledem na základní srdeční onemocnění pacienta. Od určitého stupně postižení je potřeba aplikovat pomůcky umožňující zlepšit pacientovu stabilitu – hole, berle, chodítka. Zde je třeba postupovat přísně individuálně; vzhledem k ataxii může u některých pacientů jednobodová opora paradoxně vyvolat zhoršení stability. Nedílnou součástí je logopedie se snahou o ovlivnění cerebelární sakadické explozivní řeči i dysfagie a ergoterapie, usilující o to, aby pacientova soběstačnost a zvládání aktivit všedního dne byly co nejlepší [163].

 

Pokroky ve farmakologické terapii

Zároveň s pokrokem ve studiu patofyziologických procesů způsobených nedostatkem frataxinu byla testována řada látek ovlivňujících jednak funkci mitochondriálního respiračního řetězce, jednak inhibujících tvorbu volných radikálů [164].

Jedním ze slibných léků byl idebenon, syntetický analog koenzymu Q10. Bylo provedeno mnoho studií [165–168], které však jednoznačně nepotvrdily ani zlepšení klinického stavu, ani patologii myokardu. Stejně neúspěšné byly studie s karnitinem [169,170], zlepšujícím průnik mastných kyselin do mitochondrie, či deferipronem [171,172], lékem snižujícím hladinu železa v organizmu. Studie řady dalších léčiv (amantadin, interferon gama, inhibitory histondeacylázy, inzulin/inzulin-like růstový faktor 1 atd.) byly celkově nepřesvědčivé, ať již pro malý počet pacientů, či malé/žádné zlepšení klinického stavu. Souhrnně jsou uvedeny v review Tanyi Arancové et al. z roku 2016 [21].

Obrázek 4 upozorňuje na průběžně aktualizované stránky Friedreich‘s Ataxia Research Alliance (FARA), zaměřené na aktuální aktivity směřující k nalezení terapie FA.

I v současnosti probíhá řada studií zaměřených na optimalizaci metabolizmu porušeného nedostatkem frataxinu jako zásadního agens pro vznik Fe-S klastrů potřebných v mnoha dalších mitochondriálních i cytoplazmatických reakcích:

Zlepšení funkce mitochondrií a snížení oxidačního stresu

Omaveloxolone – malá molekula, aktivující transkripci genu NRF2, který reguluje produkci antioxidačních a protizánětlivých proteinů. Zatím jediný lék schválený FDA (Food and Drug Administration, Úřad pro kontrolu potravin a léčiv USA) a EMA (European Medicines Agency, Evropská léková agentura [174, 175].

Vatiquinone, alfa-tokotrienol chinone (mezinárodní nechráněný název pro EPI-743 Edison Pharmaceuticals/BioElectron [Mountain View, CA, USA]) – orálně biologicky dostupná molekula vyvíjená pro dědičná metabolická mitochondriální onemocnění. Prostřednictvím NADPH chinon oxidoreduktázy 1 (NQO1) posiluje syntézu glutathionu, sloučeniny nezbytné pro kontrolu oxidačního stresu [176]. Navazuje na studii s EPI-A0001, tedy a-tokoferyl chinonem [6]. Jeho účelem je zlepšit funkci mitochondrií a buněk pomocí enzymu 15-lipoxygenázy ovlivňující ferroptózu.

 

    Modulace metabolických cest ovládaných frataxinem

Leriglitazon (PPAR- g nebo PPARG; peroxisome proliferator-activated receptor gamma, receptor gama aktivovaný peroxisomovým proliferátorem) je selektivním agonistou receptoru gama aktivovaným peroxisomovým proliferátorem, který prochází hematoencefalickou bariérou a v preklinických modelech zlepšuje mitochondriální funkci a produkci energie [177].

Dimetyl fumarát a jeho aktivní metabolit monometyl fumarát vedou ke zmírnění a omezení rozsahu poškození myelinu a neuronů, a to cestou nukleárního faktoru NRF2 [178].

 

Zvýšení dostupnosti frataxinu – stabilizátory frataxinu nebo zvyšování jeho hladiny

CTI-1601 – rekombinantní fúzní protein určený k dodání lidského frataxinu do mitochondrií pacientů s FA. Léčivo určené ke zvýšení hladin frataxinu u pacientů s FA. Cílem je nahradit chybějící frataxin dodáním syntetické verze frataxinu s nosiči umožňujícími nejprve vstup do buněk a následně vstup do mitochondrií [179].

Etravirin – nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy, v řadě zemí schválený jako léčivo na infekci HIV (human immunodeficiency virus). Testován pro potenciální schopnost potencovat proces translace, který převádí mRNA na frataxin, a tím zvýšit jeho hladiny v buňkách [180].

 

Zvýšení exprese FXN genu

DT-216P2 – malá molekula navržená tak, aby se specificky zaměřovala na zmnožení repeatů GAA v genu FXN, odblokovala transkripční aparát a obnovila produkci funkční frataxinové mRNA [181].

 

Genová terapie

Genová terapie je očekávanou léčbou. Pokusy o odstranění opakování zmnoženého počtu GAA repeatů již byly provedeny pomocí technologie CRISPR u myší. U některých buněk srdce a jater byl nadbytečný počet úspěšně odstraněn, účinnost však byla nízká a nezvyšovala dostatečně frataxin v srdci [182]. Další studie z roku 2023 na myším modelu a na nehumánních primátech však ukázala, že exprese frataxinu z intravenózně podaného adeno-asociovaného viru (adeno-associated virus; AAV) může množství frataxinu k léčbě srdečních symptomů spojených s onemocněním dostatečně zvýšit [183]. Je však třeba přihlížet i k tomu, že nadměrná exprese frataxinu je toxická a měla by být pečlivě kontrolována [184]. Přehled dosavadních snah i omezení v zavedení genové terapie jsou přehledně uvedeny v článku Sivakumarové a Cherquiové z roku 2022 [185].

 

Závěrem této kapitoly je vhodné zmínit se o mezinárodně diskutovaných škálách analyzujících tíži a progresi cerebelárních symptomů, event. dalších projevů jak FA, tak i ostatních chorob ataxií se projevujících. Obecně lze říci, že se jedná o vyšetření nadstandardní, v běžné praxi vyšetřujícího neúměrně zatěžující, nicméně v oblasti výzkumu a v době očekávání různých cílených léčiv se jedná o jedinou možnost, jak přirozený průběh onemocnění i účinnost léčby kvantifikovat. V roce 2006 byla jako alternativa k nejvíce používané, ale rozsáhlé škále The International Cooperative Ataxia Rating Scale (ICARS) navržena jednodušší klinická Škála pro posouzení a hodnocení ataxie (Scale for the Assessment and Rating of Ataxia; SARA) [186]. Je založena na funkčním hodnocení osmi položek hodnotících chůzi, stoj, sed, řeč (dysartrii), jemnou motoriku rukou (testem stíhání cíle a taxí prst–nos), diadochokinesu a taxí na dolních končetinách (pata–koleno, skluz po holeni). Výsledné skóre se pohybuje od 0 bodů (žádná ataxie) do 40 (velmi těžká ataxie). Validita škály byla a je studována v řadě prací, jednou z posledních je článek publikovaný v roce 2023 v rámci the European Friedreich‘s Ataxia Consortium for Translational Studies (EFACTS) [187]. Další škálou, o které se v současné době diskutuje ve spojitosti se sledováním výsledků inovativních terapií FA, je Friedreich‘s Ataxia Rating Scale/modified FARS (FARS/mFARS). Jedná se o vyšetření, které podrobně hodnotí kromě posturální a statické stability, koordinace horních a dolních končetin, řečových funkcí, senzitivity (periferní neuropatie) a svalové síly horních a dolních končetin i autonomní dysfunkce [188]. Vzhledem k pracnosti a výrazně vyšší časové náročnosti je užívána převážně u klinických studií, nikoliv k testování již zavedených léčiv či jiných léčebných postupů. Protože validita a srovnatelnost výsledků škálování mezi různými soubory pacientů je u všech testů výrazně ovlivněna zkušeností vyšetřujícího, je před vlastním vyšetřováním vhodné zaškolení na pracovišti, které se touto problematikou již dlouhodobě zabývá.

 

Závěr

Motto: „Detaily byly přidány nebo změněny a některé fyziologické interpretace navržené Friedreichem již nejsou udržitelné, ale hlavní klinická a patologická pozorování a myšlenky jsou zdravé a trvalé.“ [189]

 

Friedreichova ataxie je autozomálně recesivně dědičné onemocnění, které více než jedno a půl století znali všichni neurologové, a přesto nemohli pacientům pomoci. Je zajímavé, že základy poznatků o této nemoci byly díky Friedreichovým studiím známy již od počátku a postupně z nich vykrystalizoval obraz nemoci, která sice postihuje primárně nervový systém, ale negativně ovlivňuje i další orgánové soustavy.

Pokroky na všech úrovních poznání vedou v současné době k řadě pokusů o zmírnění progrese, event. i skutečnému vyléčení na úrovni genové terapie. Jak však naznačují dílčí poznatky shrnuté v předchozí stati, stále zůstává řada neobjasněných biochemických i molekulárně-genetických pochodů, které čekají na další objevy.

 

Seznam zkratek

 

Finanční podpora

Grantová agentura UK; projekt č. 226423: Prospektivní sledování pacientů s Friedreichovou ataxií v ČR vč. longitudinálního hodnocení hladiny sérových neurofilament k posouzení progrese onemocnění. 2023–2026.

 

Konflikt zájmů

Autorky nemají v souvislosti s touto minimonografií žádný konflikt zájmů.

 

Vědomostní test