Mírná řízená hypotermie jako neuroprotektivní metoda při pozdních ischemických komplikacích v resuscitační péči u pacientů s těžkým spontánním subarachnoidálním krvácením při ruptuře aneuryzmatu

Overview

Úvod:
Práce se zabývá možnostmi použití a přínosem mírné řízené hypotermie v resuscitační péči u pacientů se spontánním subarachnoidálním krvácením (SAH) stupně IV a V dle Hunta a Hesse (H-H) s cílem zvýšit toleranci ischemie vznikající v mozkové tkáni v důsledku vazospazmů (delayed cerebral ischemia, DCI).

Soubor:
3 skupiny pacientů se SAH H-H IV a V. 1. skupinu tvoří pacienti léčení v roce 2003, celkem 12 pacientů, průměrný věk 56 let, průměrné Fisher skóre 3,25. 2. skupinu tvoří pacienti léčení od začátku roku 2004 do poloviny roku 2005, celkem 13 pacientů, průměrný věk 51 let, průměrné Fisher skóre 3,23. 3. skupina pacientů (s retrospektivně získanými údaji) jsou pacienti léčeni v roce 2002, celkem 12 pacientů, průměrný věk 50 let, průměrné Fisher skóre 3,50. Do studie byli zařazeni pouze pacienti s prokázaným aneuryzmatem ošetřeným coilingem.

Metodika:
Použita byla mírná řízená hypotermie 34°C indukovaná pomocí povrchového chlazení (přístroj Hypo 01, vyrobil Czech Space Research Centre, s.r.o) na dobu 72 h. U 1. jmenované skupiny pacientů byla hypotermie zavedena ihned po přijetí. U .2. jmenované skupiny pacientů byla hypotermie aplikována po průkazu vazospazmů (pomocí transkraniálního dopplerovkého vyšetření (TCD), případně při ischemii patrné na CT). 3. jmenovaná skupina pacientů (s retrospektivně zjištěnými údaji) sloužila jako kontrolní skupina.

Výsledky:
Použití hypotermie aplikované ihned po přijetí (1. jmenovaná skupina pacientů) nezlepšilo léčebné výsledky (hodnocené pomocí Glasgow Outcome Score, GOS). Použití hypotermie až při zjištění vazospazmů (2. jmenovaná skupina pacientů) léčebné výsledky zlepšilo, zlepšení ale nedosáhlo hladiny statistické významnosti (p = 0,11).

Závěr:
Mírná řízená hypotermie 34˚C trvající 72 hodin aplikovaná u pacientů se zjištěnými vazospazmy podle našich pozorování zlepšuje výsledky léčby pacientů se SAH H-H IV a V, ohrožených ischemií. Zlepšení výsledku léčby však nedosáhlo statistické významnosti.

Klíčová slova:
spontánní subarachnoidální krvácení – vazospazmus – ischemie mozku –mírná řízená hypotermie

Úvod

Delayed cerebral ischemia (DCI, „opožděná ischemie mozku“) se objevuje nejčastěji v 1. a nebo 2. týdnu po proběhlém spontánním subarachnoidálním krvácení (SAH) při ruptuře aneuryzmatu a je vedle časného opakovaného krvácení (rebleedingu) nejzávažnější a nejobávanější komplikací u pacientů se SAH. Postihuje asi 20–30 % pacientů [1–3] a u řady z nich vede k závažným neurologickým následkům, příp. k úmrtí.

DCI je způsobena vazospazmy tepen cerebrálního řečiště. Příčina vazospazmů není doposud známá. Podle současné hypotézy aktivuje oxyhemoglobin uvolňovaný z rozpadajících se erytrocytů v subarachnoidálním prostoru gen pro endotelin-1, což je 1 z nejsilnějších známých vazokonstriktorů. Zároveň se oxyhemoglobin váže na molekuly oxidu dusnatého (NO), snižuje množství NO v cévní stěně a tím dále umožňuje nástup vazospazmů [4–6].

Obecně ale ischemie mozku pozorovaná u pacientů se SAH může mít i příčiny jiné. Může jít o komplikaci chirurgického nebo endovaskulárního výkonu, důsledek akutního hydrocefalu, otoku mozku, případně i o následek embolizace do tepen mozkového řečiště [7].

Navzdory mnoha letům intenzivního výzkumu nebyla patogeneze vzniku DCI zcela objasněna. Výskyt DCI souvisí do jisté míry s těžším stavem pacienta při přijetí  [8–10], s rostoucím množstvím krve v subarachnoidálních prostorech [9–12], s vyšším věkem [8,13], s hyperglykemií [8], s hypotenzí použitou při anestezii během operace aneuryzmatu [14], s přítomností akutního hydrocefalu při přijetí [15] a s délkou trvání bezvědomí bezprostředně po vzniku SAH [16].

Léčba vazospazmů je dosud nedostatečně účinná. Příznivý efekt byl prokázán u nimodipinu [17], jehož profylaktické podávání se v současné době obecně doporučuje. Účinnost nimodipinu není ale vysoká. V případě již zjištěných vazospazmů se pak běžně užívá 3H terapie (triple H therapy – hypervolemie, hypertenze, hemodiluce). Zde je však účinnost dokonce nejistá [17]. Nadějných výsledků (srovnatelných s nimodipinem) se v klinických studiích dosahuje s podáváním magnézia [17]. Naopak případný příznivý efekt řady ostatních testovaných látek (statiny, antagonisté endotelinu, endotekálně podávané fybrinolytické látky, nikardipin) nebyl zatím prokázán [17]. Určitou naději pro léčbu vazospazmů skýtá intratekální aplikace nitroprusidu sodného, jakožto zdroje exogenního NO [18]. Zkouší se i endovaskulární intervence [19–22] – buď balonková plastika na zúženém místě cévy (metoda je účinná, klinické zlepšení se objevuje v 60–80 %, je ale riziková) a vazodilatace intraarteriálními injekcemi papaverinu, případně verapamilu, nimodipinu, nikardipinu.

Jiným přístupem k léčbě DCI (a obecně ischemie s jakoukoliv příčinou) je využití neuroprotekce, tedy snaha o minimalizaci následků ischemie. Ischemická tkáň propadá infarzaci postupně od oblasti s nejmenším kolaterálním oběhem (jádro infarktu) k oblasti s lepším kolatelárním oběhem (penumbra). Důležité je, že dokud penumbra existuje, je potenciálně zachranitelná [23,24].

Nejúčinnější známou neuroprotekcí je hypotermie. Hypotermií rozumíme stav, kdy je teplota tělesného jádra pod teplotním rozmezím charakteristickým pro člověka. Pod pojmem řízená hypotermie rozumíme stav, kdy tělesná teplota je udržována v úzkém teplotním rozmezí pod fyziologickou hodnotou pomocí zvýšených tepelných ztrát. Rozdělení hypotermie [25] podle tělesné teploty a popis účinků hypotermie na organizmus uvádí tab. 1.

Hluboká hypotermie má výjimečný neuroprotektivní potenciál. V dlouhodobé resuscitační péči však není pro své kardiální účinky (závážné arytmie, srdeční zástava) použitelná.

Neuroprotektivní efekt mírné hypotermie byl zkoušen u pacientů resuscitovaných po srdeční zástavě a při ní proběhlé globální ischemii mozku [26–29]. Nejvýznamnější dosud publikovanou studií tohoto druhu byla prospektivní randomizovaná, multicentrická studie [30] (The Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group), používající povrchové chlazení 33˚C na 24 hodin. V hypotermické skupině bylo 136 pacientů, 55 % dobrých výsledků léčby, v normotermické 137 pacientů, 39 % dobrých výsledků léčby.

Kromě neuroprotektivního účinku mírné řízené hypotermie u globální ischemie mozku byla hypotermie zkoušena i u fokální ischemie [31]. Tzv. COOL AID Pilot Study, ukázala, že skupina 10 pacientů s masivním mozkovým infarktem léčených trombolýzou, u kterých byla použita i mírná hypotermie, měla lepší neurologické výsledky, než kontrolní skupina 9 pacientů léčená bez hypotermie. Výsledky ale nedosáhly statistické významnosti [32]. V roce 2004 pak bylo publikováno pokračování této studie [33] (randomizovaná studie, opět se jednalo o pacienty po trombolýze, 18 pacientů léčených hypotermií 33˚C, intravaskulární chlazení, trvání hypotermie 24 hodin, 22 pacientů léčených bez použití hypotermie). Léčebné výsledky v obou skupinách byly srovnatelné.

Zkušenosti s využitím mírné hypotermie přímo u SAH jsou malé. V literatuře se uvádí, že mírná hypotermie snižuje incidenci vazospazmů po SAH [34–36]. Hypotermie byla také zkoušena během operací aneuryzmat (studie IHAST [37]), zde nebyl ale shledán rozdíl v obou skupinách, tj. pacientů operovaných v hypotermii a bez hypotermie. V České republice se použitím hypotermie u SAH zabývala práce doc. MUDr. R. Gála [38].

Mechanizmy, kterými hypotermie chrání mozek před poškozením, jsou multifaktoriální a zahrnují alespoň tyto děje: snížení buněčného metabolizmu [39], blokování uvolnění excitačních neurotransmiterů [40] a s ním úzce spjatá ztráta schopnosti buňky udržet homestázu kalcia [41] ochrana syntézy proteinů normalizací hladiny ubiquitinu [42], snížení akumulace tepla v mozku [43], snížení tvorby otoku [44] a modulace zánětlivé odpovědi[45–49].

Pro dosažení a udržení mírné hypotermie bylo dosud ve většině klinických studií (a i v této) používáno povrchové chlazení vodou promývanými chladicími matracemi. Výhodou metody povrchového chlazení je, že chladicí zařízení je jednoduché, nenáročné na obsluhu a snadno se aplikuje na pacienta. Nevýhodou je pomalost v dosahování cílové teploty, neefektivnost u pacientů s vysokou tělesnou hmotností a výskyt třesu a periferní vazokonstrikce [50].

Cíle práce

Cílem práce bylo vyhodnotit možné zlepšení špatných výsledků v léčbě pacientů po SAH H-H IV a V, ohrožených rozvojem ischemických komplikací následkem cévních spazmů, použitím hypotermie v resuscitační péči o tyto pacienty.

Materiál a metodika

Do studie (2002–2005) bylo zařazeno celkem 37 pacientů s SAH H-H IV a V, vzniklými při ruptuře aneuryzmatu, u nichž bylo aneuryzma ošetřeno coilingem. Průměrný věk pacientů byl 52 let a jednalo se o 14 mužů a 23 žen. Ze studie byli vyřazeni pacienti starší 70 let a pacienti s infaustní prognózou (oboustranná mydriáza, areflexie nad C1). Do studie nebyli zařazeni pacienti s intracerebrálním hematomem vyžadujícím chirurgické ošetření, pacienti bez prokázaného zdroje krvácení (aneuryzmatu) a pacienti, u nichž bylo aneuryzma ošetřeno jinak než coilingem. Sledováno bylo i množství krve v subarachnoidálních prostorách. Toto bylo hodnoceno pomocí Fisherova skóre, jež předvídá stupeň rizika vazospazmu [11].

U všech pacientů byla v nejkratší možné době provedena diagnostika zdroje krvácení mozkovou panagiografií, po diagnostice následovalo ihned endovaskulární ošetření aneuryzmatu (coiling).

Ve studii se používala mírná řízená hypotermie 34°C trvající 72 hodin (přístroj pro řízenou hypotermii Hypo 01, Czech Space Research Centre s.r.o.). Centrální tělesná teplota byla měřena v močovém měchýři (obr. 1). Doba ochlazení na požadovaných 34°C z normotermie byla do 3 hodin od zahájení chlazení. Po ukončení chlazení nebyli pacienti nijak zahříváni, jejich tělesná teplota se pasivně vrátila do fyziologických hodnot.

Za známky vazospazmů byl v této studii považován nález zrychlených toků na transkraniálním dopplerovském vyšetření (TCD, 120 cm/s a více) eventuálně přítomnost ischemií na CT. TCD bylo u všech pacientů prováděno denně, CT vyšetření pak dle potřeby v intervalech 1–3 dny.

Hypotermie byla jiným způsobem používána na počátku studie a v jejím pozdějším období:

U pacientů z roku 2003 bylo chlazení zahájeno ihned po přijetí. Takto bylo léčeno 12 pacientů (4 muži, 8 žen, průměrný věk 56 let) s průměrným Fisher skóre 3,25. V dalším textu je tato podskupina pacientů nazývána skupinou „pilotní studie“.

Vzhledem k tomu, že již po roce bylo zřejmé, že takto aplikovaná hypotermie neovlivňuje příznivě výsledek léčby, byla metodika pozměněna. Od začátku roku 2004 do poloviny 2005 byla hypotermie aplikována jen těm pacientům, u nichž byly zjištěny známky vazospazmů, tj. zpravidla 4.–5. den. Takto bylo léčeno 13 pacientů (4 muži, 9 žen, průměrný věk 51 let) s průměrným Fisher skóre 3,23. V dalším textu je tato podskupina pacientů nazývána skupinou „vlastní studie“.

Pro vyhodnocení byly ke srovnání vyhledány v dokumentaci výsledky léčby pacientů se SAH H-H IV a V, léčených v roce 2002. Jednalo se o 12 pacientů (6 mužů, 6 žen, průměrný věk 50 let) s průměrným Fisher skóre 3,50. V dalším textu je tato skupina nazývána „retrospektivní skupinou“.

Vyhodnocen byl vliv mírné řízené hypotermie na výsledek léčby kvantifikovaný pomocí Glasgow Outcome Score (GOS) 6 měsíců po vzniku SAH pro všechny 3 jmenované skupiny. Vliv mírné řízené hypotermie na výsledek léčby byl statisticky zpracován Studentovým T-testem (hodnoceny rozdíly průměrného GOS).

Výsledky

Pilotní studie (rok 2003)

Soubor: 12 pacientů, průměrný věk 56 let, průměrné Fisher skóre 3,25, detailnější údaje o pacientech ukazuje tab. 2.

Metoda: řízená hypotermie 34˚C aplikovaná ihned po přijetí, trvající 72 hodin.

Průměrné GOS u skupiny pilotní studie bylo 1,92, podrobněji tab. 2 a graf 1.

Vlastní studie (2004–polovina 2005)

Soubor: 13 pacientů, průměrný věk 51 let, průměrné Fisher skóre 3,23, detailnější údaje o pacientech, ukazuje tab. 2.

Metoda: řízená hypotermie 34˚C aplikovaná po zjištění známek vazospazmů, trvající 72 hodin.

Průměrné GOS u skupiny vlastní studie bylo 3,08, podrobněji tab. 2 a graf 1.

Retrospektivní studie (2002)

Soubor: 12 pacientů, průměrný věk 50 let, průměrné Fisher skóre 3,50, detailnější údaje o pacientech ukazuje tab. 2.

Metoda: léčeni bez hypotermie.

Průměrné GOS u retrospektivní skupiny bylo 2,25, podrobněji tab. 2 a graf 1.

Diskuse

Soubory pacientů jsou si podobné, a to jak věkovým průměrem, tak i tíží SAH. Soubory pacientů jsou si podobné i pokud jde o způsob léčby. (Coiling, využívaný na neurochirurgické klinice ve FN Brno především u pacientů se SAH H-H IV a V, byl na tomto pracovišti zaveden do praxe během let 2000–2001. Od té doby se zatím léčebná strategie u pacientů se SAH nezměnila.)

Zlepšila hypotermie výsledek léčby těžkých SAH?

V již citovaném článku [36] je naznačeno, že by hypotermie mohla pomoci zlepšit výsledky léčby pacientů se SAH. Porovnání GOS u skupiny vlastní studie a GOS u skupiny retrospektivní studie (tab. 2, graf 1) umožňuje posoudit, zda použití hypotermie příznivě ovlivní výsledek léčby u pacientů s vazospazmy. V naší studii je GOS u pacientů léčených hypotermií v průměru lepší, což nasvědčuje, že hypotermie aplikovaná pacientům po detekci vazospazmů zlepší výsledky léčby. Retrospektivní skupina ale není pro porovnávání výsledků léčby ideální. Skupina vlastní studie představuje totiž specifickou podskupinu pacientů (jen ti s prokázanými známkami vazospasmů), zatímco retrospektivní skupina zahrnuje všechny pacienty, kteří by věkem a stavem při přijetí byli akceptovatelní do studie. Tato odlišnost obou skupin ale skupinu vlastní studie s největší pravděpodobností nezvýhodňuje (dá se očekávat, že pacienti s vazospazmy budou předurčení k horším výsledkům léčby).

Průměrné GOS skupiny retrospektivní a skupiny vlastní studie a statistické zhodnocení ukazuje tab. 3. Průměrné GOS pacientů léčených hypotermií je vyšší. Zlepšení GOS ale nedosahuje obvykle sledované hladiny významnosti 5 %.

Srovnání výsledků léčby (GOS) skupiny pilotní studie a skupiny retrospektivní

Přestože je na první pohled zřejmé, že výsledky léčby se u skupiny pilotní studie ve srovnání s retrospektivní skupinou nijak nezlepšily, pro úplnost je provedeno statistické vyhodnocení (tab. 3). Průměrné GOS pacientů skupiny pilotní studie zde vychází dokonce o něco hůře, rozdíl je ale statisticky nevýznamný.

Kterému z pacientů hypotermie pomohla?

Pro další analýzu výsledků vytvoříme ze skupiny pilotní studie podskupinu zahrnující všechny pacienty se známkami vazospazmů (tab. 4). Porovnáním GOS skupiny vlastní studie a GOS podskupiny pilotní studie srovnáváme pacienty, kteří v době vazospazmů byli (skupina vlastní studie) a nebo nebyli (podskupina pilotní studie) léčeni s použitím hypotermie. Léčebné výsledky jsou lepší ve skupině vlastní studie (graf 2). Pokud jako nepravděpodobnou zavrhneme možnost, že hypotermie použitá v prvních 72 hodinách ihned po přijetí zhoršuje léčebné výsledky, pak v naší studii hypotermie použitá 72 hodin po detekci vazospazmů léčebné výsledky zlepšuje.

Analýza pacientů skupiny vlastní studie (graf 3) ukazuje, že dobrých výsledků léčby (stanoveno jako GOS 4 a 5) bylo dosaženo pouze u pacientů bez ischemií na CT (jedná se o pacienty se známkami vazospazmů na TCD). Vždy špatných výsledků (GOS 1 až 3) bylo dosaženo u pacientů s ischemiemi na CT. Lze se domnívat, že hypotermie příznivě působí při lehčích stupních vazospazmů, kdy vazospazmy ještě nevedou k infarzaci, případně dokáže ochránit penumbru před přeměnou v infarkt.

Za povšimnutí stojí, že u několika pacientů se rozvinuly ischemické změny, aniž by na TCD byly zachyceny zrychlené toky. Jak bylo zmíněno výše, ischemie pozorovaná u pacientů se SAH obecně může mít i jiné příčiny než vazospazmy. Ale i detekce zrychlených toků pomocí TCD má svá úskalí. TCD může odhalit hrozící vazospazmy detekcí zrychleného toku v cévách v důsledku jejich zúžení. Avšak u řady pacientů se i přes detekci zrychlených toků DCI nerozvine [51,52]. A navíc, TCD detekci uniká případné zúžení distálních větví cerebrálních tepen, takže se DCI může rozvinout, aniž by TCD vyšetření na zúžení tepen upozornilo [53]. Dá se říci, že jen rychlosti < 120 cm/s dobře korespondují s vyloučením vzniku DCI a rychlosti > 200 cm/s naopak se vznikem DCI. Rychlosti toků se ale u 60 % pacientů nacházejí v rozmezí mezi těmito hodnotami [54].

Závěr

Hypotermie 34˚C použitá profylakticky prvních 72 hodin po SAH u pacientů H-H IV a V léčených coilingem prokázaného aneuryzmatu nezlepšuje výsledky léčby. Výsledky práce nasvědčují, že hypotermie 34˚C aplikovaná pacientům se SAH H-H IV a V až po detekci vazospazmů a ponechaná 72 hodin výsledky léčby zlepšuje. Zlepšení výsledků léčby nedosáhlo obvykle sledované statistické hladiny významnosti 5 %. Zlepšení výsledků léčby se pravděpodobně týká pacientů s lehčími stupni vazospazmů, u kterých hypotermie zabrání rozvoji mozkového infarktu.

Poděkování

Děkujeme střednímu zdravotnickému personálu JIP A neurochirurgické kliniky, bez jehož pomoci a ochoty by nebylo možné zvolenou metodiku studie používat.

Studie byla podporována grantem IGA MZ ČR č. 7671-3.

MUDr. et Ing. Eduard Neuman

Neurochirurgická klinika

Fakultní nemocnice Brno

Jihlavská 20

625 00 Brno

eneuman@fnbrno.cz

Přijato k recenzi: 20. 7. 2007

Přijato do tisku: 11. 1. 2008