Hladina D-dimerů u pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovu příhodou

Overview

Úvod:
D-dimery jsou jedním se základních laboratorních ukazatelů aktivity fibrinolytického systému. Cílem naší prospektivní studie bylo zjistit, zda v akutní fázi ischemické CMP lze detekovat zvýšení hladiny D-dimerů a jejich závislost na typu, etiopatogenezi, místě okluze a rizikových faktorech.

Materiál a metodika:
Během 12 měsíců bylo do studie konsekutivně zařazeno 165 pacientů s akutní centrální neurologickou symptomatikou, kteří byli přijati na neurologickou kliniku do 6 hodin od vzniku příznaků. U 143 pacientů byla diagnostikována cévní mozková příhoda (CMP). U všech pacientů byla ihned při přijetí provedena vyšetření neurologické, CT mozku a laboratorní (krevní obraz, biochemie a koagulační vyšetření, včetně hladiny D-dimerů). U všech pacientů bylo provedeno neurosonologické vyšetření, eventuálně CT angiografické vyšetření při příjmu pacienta, u pacientů s ischemickou CMP také za 6, 24 a 72 hodin od začátku příznaků.

Výsledky:
Vstupní hodnota D-dimerů byla signifikantně vyšší u pacientů s okluzí kmene tepny Willisova okruhu v porovnání s pacienty s okluzí drobných větví mozkových tepen, okluzí krční tepny či pacienty bez detekovatelné okluze tepny, u pacientů s ischemickou chorobou srdeční, fibrilací síní a mozkových infarktů kardioembolické etiologie (p < 0,05). Hladina D-dimerů a fibrinogenu se nelišila signifikantně mezi pacienty s aterotrombotickými a lakunárními infarkty, TIA a hemoragickou CMP ve srovnání s pacienty s jinou etiologií akutního neurologického deficitu (p > 0,05). Vstupní hladina D-dimerů a fibrinogenu nebyly v korelaci s časem rekanalizace mozkové tepny.

Závěr:
U pacientů s ischemickou CMP kardioembolické etiologie lze detekovat signifikantně vyšší hladinu D-dimerů, ale pro velkou interindividuální variabilitu má jednorázové vyšetření v klinické praxi velmi omezený význam.

Klíčová slova:
D-dimery – cévní mozková příhoda – rekanalizace tepny – fibrinolytický systém

Úvod

Trombóza či embolie s následnou okluzí mozkové tepny je nejčastější patogenetickou příčinou ischemické cévní mozkové příhody (CMP) [1,2]. Avšak pro úzdravu pacienta není důležitá jen okluze tepny, její lokalizace, velikost ischemické oblasti a vydatnost kolaterálního oběhu, ale především rychlost rekanalizace okluze [3].

V současnosti je trombogenní systém prozkoumán lépe než systém fibrinolytický. Především dosud chybí objasnění, proč v některých případech proběhne spontánní fibrinolýza trombu či embolu v průběhu několika minut a v některých případech nedojde k rekanalizaci vůbec. Pravděpodobně zde hraje roli nejen struktura trombu či embolu, ale také individuální charakteristika fibrinolytického systému.

D-dimery jsou jedním se základních laboratorních ukazatelů aktivity fibrinolytického systému. Vyšetření jejich hladiny v krvi se v současnosti využívá především v diagnostice hluboké žilní trombózy a plicní embolie [4]. Zvýšení hladiny D-dimerů lze detekovat také u pacientů s akutním infarktem myokardu, především při léčbě fibrinolytiky nebo u pacientů s disekcí aorty [5,6].

Cílem naší prospektivní studie bylo zjistit, zda v akutní fázi ischemické CMP (iCMP) lze detekovat zvýšení hladiny D-dimerů a zda je jejich hladina závislá na typu, etiopatogenezi, místě okluze a rizikových faktorech iktu.

Materiál a metodika

Během 12 měsíců (září 2004 – srpen 2005) byli konzekutivně do studie zařazeni pacienti s akutním rozvojem centrální neurologické symptomatiky, kteří byli přijati na Neurologickou kliniku FNsP Ostrava-Poruba do 6 hodin od vzniku příznaků. Vyloučeni byli všichni pacienti s prokázanou flebotrombózou, plicní embolií a akutním infarktem myokardu.

U všech pacientů byla ihned při přijetí provedena následující vyšetření: 1) neurologické (s ohodnocením tíže neurologického deficitu pomocí škály NIHSS), (2) výpočetní tomografie (CT) mozku; (3) laboratorní – krevní obraz, základní biochemické vyšetření (včetně hodnot ALT, AST, GMT, bilirubinu, urey a kreatininu) a vyšetření koagulační (protrombinový čas dle Quicka/INR, aPTT, trombinový čas, včetně hladiny D-dimerů a fibrinogenu). Hladina D-dimerů byla určena imunoturbidimetricky kvantitativní analýzou s horní hranicí laboratorní normy 0,2 μg/ml.U všech pacientů dále bylo provedeno neurosonologické vyšetření krčních a intrakraniálních tepen, eventuálně CT angiografické vyšetření při příjmu pacienta.

Dle místa okluze byli pacienti rozděleni do 4 skupin. V první skupině byli pacienti bez průkazu okluze tepny, v druhé pacienti s okluzí větví mozkových tepen, ve třetí pacienti s okluzí hlavních kmenů tepen Willisova okluhu a v poslední skupině pacienti s okluzí krční tepny.

U pacientů s prokázanou iCMP byla rekanalizace okludované tepny sledována ultrasonograficky. Kontrolní neurosonologické vyšetření bylo provedeno 6, 24 a 72 hodin od začátku příznaků. Dle času rekanalizace byli pacienti rozděleni do 4 skupin na pacienty s rekanalizací tepny do 6, 24 a 72 hodin od začátku příznaků a pacienty bez detekované rekanalizace tepny.

Statisticky byla zhodnocena závislost hladiny D-dimerů na věku, pohlaví, diagnóze (tranzitorní ischemická ataka - TIA, iCMP, hemoragická CMP, jiná než cévní etilogie), subtypu iCMP dle etiopatogeneze, tíži neurologického deficitu při přijetí dle škály NIHSS, nálezu na CT mozku, místě okluze tepny a čase rekanalizace tepny, hodnotách koagulačních paramentů (Quick, INR, aPTT, trombinový čas), hodnotách jaterních testů (ALT, AST, GMT, bilirubin), hladině kreatinu a urey jako ukazatelích ledvinných funkcí a na rizikových faktorech – arteriální hypertenzi, diabetes mellitu, hyperlipoprotenémii, ischemické chorobě srdeční (ICHS), fibrilaci síní (FS) či jiném kardiologickém onemocnění v anamnéze, CMP či TIA v anamnéze, renálním onemocnění s hladinou kretininu nad horní hranici normy a hepatopatii s elevací sledovaných jaterních testů nad horní hranici normy.

V podskupině pacientů s iCMP byly vyhodnoceny senzitivita, specificita, pozitivní (PPH) a negativní (NPH) prediktivní hodnota pro jednotlivé subtypy dle etiopatogeneze při hodnotě hladiny D-dimerů 0,2 μg/ml (horní hranice laboratorní normy) a 0,4 μg/ml (dvojnásobek horní hranice laboratorní normy) stanovené imunofluorescenční metodou.

Při statistickém zpracování byly použity následující testy: Mannův-Whitneyův test, Kruskalův-Willisův test, ANOVA, test mnohočetného porovnávání a Pearsonův test. Byl použit software SPSS verze 10.1 (SPSS Inc, Chicago, USA).

Výsledky

Během 12 měsíců bylo do prospektivní studie zařazeno celkem 165 pacientů (98 mužů, 67 žen, ve věku 65,1 ± 9,4 let). U 143 pacientů byla diagnostikována CMP (85 mužů, 58 žen, věk 68,9 ± 11,0 let) - 116 pacientů s mozkovým infarktem (cerebral infarction - CI), 16 pacientů s TIA a 11 pacientů s mozkovu hemoragií. U zbývajících 22 pacientů (12 mužů, 10 žen, věk 64,2 ± 11,0 let) byla během hospitalizace prokázána jiná než cévní etiologie rozvoje akutního neurologického deficitu – tito byli vyhodnoceni jako členové kontrolní skupiny (KS), tab. 1).

V tab. 2 jsou uvedeny průměrné hodnoty D-dimerů a fibrinogenu u pacientů s CMP včetně jednotlivých podkupin a v KS. Signifikantně vyšší hladina D-dimerů byla nalezena u CI kardioembolické etiologie oproti aterotrombotickým a lakunárním CI (p < 0,05). Vyšší hladina byla také nalezena u CI jiné (vzácné) etiologie oproti aterotrombotickým a lakunárním CI. Ostatní rozdíly nebyly statisticky signifikantní.

Z tab. 3 je patrné, že vstupní hodnota D-dimerů byla signifikantně vyšší u pacientů s okluzí kmene tepny Willisova okruhu (jednalo se o okluze a. cerebri media nebo a. basilaris) v porovnání s v porovnání s pacienty s okluzí drobných větví mozkových tepen, okluzí krční tepny či pacienty bez detekovatelné okluze tepny (p < 0,05).

Pomocí ANOVA testu a mnohonásobného porovnávání nebyla prokázána závislost hladiny D-dimerů na věku a pohlaví (p > 0,05). Z ostatních rizikových faktorů byla prokázána signifikantně vyšší hladina D-dimerů u ICHS a FS (p < 0,05). Nebyla prokázána signifikantní závislost mezi hladinou D-dimerů a ostatními sledovanými rizikovými faktory (korelační koeficient r < 0,1, p > 0,05). Nebyl prokázán signifikantní vliv jednotlivých rizikových faktorů na hladinu fibrinogenu (r < 0,1, p > 0,05) – viz tab. 4. Korelace mezi hladinou D-dimerů či fibrinogenu a nálezem na vstupním CT mozku taktéž nebyla signifikantní (r = 0,12, p > 0,05).

Z tab. 5 je patrné, že vstupní hladina D-dimerů a fibrinogen nebyly v korelaci s rekanalizací, resp. dobou do dosažení rekanalizace tepny. Hladina D-dimerů nekorelovala významně ani s tíží vstupního neurologického deficitu (r = 0,13, p > 0,05)

Senzitivita, specificita, PPH a NPH pro jednotlivé hranice hladiny D-dimerů k určení subtypu iCMP jsou uvedeny v tab. 6.

Diskuse

Hladina D-dimerů je jedním z laboratorních parametrů, pomocí níž lze hodnotit aktivitu fibrinolytického systému při uzávěru cévy v lidském organismu [7]. D-dimery jsou produkty štěpení fibrinu a zvýšení jejich hladiny je známkou okluze cévy u pacientů s flebotrombózou, plicní embolií, srdečním či mozkovým infarktem [7-13].

Ačkoli menší studie prokázaly signifikantně vyšší hladinu D-dimerů u pacientů s CI oproti KS [9,11], v naší práci nebyl prokázán signifikantní rozdíl mezi hladinou D-dimerů u pacientů s CI anebo TIA ve srovnání s pacienty s mozkovou hemoragií či jinou než cévní etiologií akutního neurologického deficitu. Tento rozdíl je pravděpodobně způsoben výběrem KS. V uvedených studiích byli za členy KS vybíráni zdraví jedinci shodného věku a pohlaví [9,11]. V naší práci jsme však do KS zařadili pacienty přijaté do nemocnice s podezřením na CMP, u nichž však následná vyšetření odhalila jinou než cévní příčinu potíží. Z těchto výsledků lze konstatovat, že ačkoli je hladina D-dimerů v akutní fázi CMP vyšší než u zdravé populace, nebyl prokázán signifikantní rozdíl ve srovnání s pacienty s jiným než cévním akutním neurologickým onemocněním. Z toho vyplývá, že stanovení hladiny D-dimerů nelze využít jako pomocného parametru v diagnostice CMP.

Výsledky naší práce pak potvrzují závěry sporadických studií, které prokázaly rozdíly v hladině D-dimerů u pacientů v akutní fázi CI podle etiopatogeneze příhody [8-10]. Prokázali jsme signifikantně vyšší hladinu D-dimerů u pacientů s CI kardioembolické etiologie oproti pacientům s CI způsobeným aterosklerotickým postižením krčních nebo mozkových tepen a pacientům s lakunárními infarkty, a to jak u pacientů s ICHS, tak u pacientů s FS. Vyšší hladinu D-dimerů u těchto podskupin pacientů je možno vysvětlit aktivací fibrinolytického systému již před vznikem CI při trombogenezi v srdečních oddílech, která předchází samotné embolizaci do mozkové tepny. U těchto pacientů lze také detekovat zvýšení hladiny D-dimerů po delší dobu než u jiných etiologií, a to minimálně 3 týdny od vzniku CI. [10,14]

Dle našich poznatků je naše studie první prací, která se zabývala vztahem mezi místem a kalibrem okludované tepny v akutní fázi CI a hladinou D-dimerů. Prokázali jsme signifikantně vyšší hladinu D-dimerů u pacientů s okluzí hlavní tepny Willisova okruhu (především a. cerebri media a a. basilaris). Toto zvýšení může být způsobeno vyšší aktivitou fibrinolytického systému u těchto pacientů ve srovnání s pacienty s okluzí menší tepny. O důvodech signifikantně nižší hladiny D-dimerů u pacientů s uzávěrem karotické nebo vertebrální tepny lze pak jen spekulovat. Možnými příčinami mohou být těsná stenóza tepny předcházející její okluzi či jiná etiopatogeneze okluze tepny, při níž nedochází k dostatečné aktivaci fibrinolytického systému. Toto může být také jednou z příčin výrazně menšího počtu spontánních nebo trombolytiky potencovaných rekanalizací těchto tepen ve srovnání  s tepnami intrakraniálními [15].

Ince et al prokázali vyšší hladinu D-dimerů a delší dobu tohoto zvýšení také u pacientů s trombofilním stavem [13]. V naší sestavě se vyskytli jen 4 pacienti s prokázaným trombofilním stavem jako příčinou CI. U 3 (75 %) z těchto pacientů jsme pak nalezli zvýšenou hladinu D-dimerů.

Využití stanovení hladiny D-dimerů v diferenciální diagnostice u pacientů s CI není dle výsledků naší práce stejně přesvědčivé jako u jiných autorů. Senzitivita 60 %, resp. 43 % a specificita 63 %, resp. 84 % hladiny D-dimerů nad 0,2, resp. 0,4 μg/ml pro stanovení kardioembolické etiologie byly nižší než v práci Agena et al, kteří dosáhli senzitivity 93,2 % a specificity 59,3 % pro hladinu D-dimerů nad 2 μg/ml (D-dimer STA Liatest) s horní hranicí laboratorní normy 0,5 μg/ml. [9]

Problémem zůstává především velmi rodílná metodika stanovení hladiny D-dimerů v jednotlivých studiích a také velmi rozdílná kritéria výběru pacientů. Lze však konstatovat, že vyšší hladina D-dimerů svědčí více pro kardioembolickou etiologii nebo trombofilní stav než pro příčinu v aterosklerotickém postižení krčních a velkých mozkových tepen či aterotrombózu drobných penetrujících mozkových tepen.

V publikovaných studiích lze nalézt velmi nekoherentní výsledky v korelaci D-dimerů v závislosti na jednotlivých rizikových faktorech [16,17]. Na rozdíl od jiných autorů [12,18], v našem souboru pacientů nebyla prokázána signifikantní závislost na věku pacientů, tíži vstupního deficitu měřeného ve škále NIHSS, ani jaterním či ledvinovém onemocnění.

Dalším faktorem, který ovlivňuje hladinu D-dimerů, je akutní či chronická žilní trombóza. Kelly et al [14] ve své práci prokázali zvýšení hladiny D-dimerů u pacientů, kteří nebyli pro neurologický deficit schopni chůze a u kterých byla v průběhu hospitalizace detekována hluboká žilní trombóza, signifikantně vyšší hladinu D-dimerů ve srovnání s pacienty bez této komplikace. V naší studii byla klinicky manifestní diagnóza žilní trombózy při přijetí pacienta jedním z vylučujících kritérií. Také během hospitalizace nedošlo u žádného z pacientů k rozvoji žilní trombózy.

Závěr

Signifikantně vyšší hladina D-dimerů byla v naší studii detekována u pacientů s kardioembolickou ischemickou CMP, pacientů s ICHS a FS a pacientů s akutní okluzí kmene a. cerebri media nebo a. basilaris. Pro velkou interindividuální variabilitu má však jednorázové vyšetření v klinické praxi velmi omezený význam jak v diagnostice, tak diferenciální diagnostice CMP.

Přijato k recenzi: 5. 10. 2006

Přijato do tisku: 30. 12. 2006

Adresa pro korespondenci:

MUDr. David Školoudík

S. K. Neumanna 609/8

702 00 Ostrava 1

e-mail: skoloudik@hotmail.com