Oligometastatický karcinom prostaty

Východiska:

S rozvojem diagnostických metod se zpřesňuje i diagnostika karcinomu prostaty. Oligometastatické onemocnění je tak zjištěno u pacientů, kteří by byli dříve zařazení do skupiny s lokalizovaným onemocněním. U tohoto stadia onemocnění přibývá důkazů o efektivitě intenzifikace léčby cílené jak na primární nádor, tak i na metastatické postižení. Dokážeme tímto způsobem oddálit zahájení systémové paliativní léčby a prodloužit i celkové přežití. Mnoho otázek ale zůstává zatím stále nezodpovězených, např. samotná definice oligometastatického onemocnění, a kterým pacientům nabídnout agresivnější léčbu. Data jsou zatím limitovaná a pocházejí z malých retrospektivních studií, ale konkluzivně ukazují benefit v přežití při cílené léčbě primárního tumoru prostaty i metastatických ložisek za pomoci chirurgie či radioterapie. Nejčastěji je v této indikaci využívána stereotaktická radioterapie. A to vše s minimálními nežádoucími účinky. V retrospektivních studiích byl pro oligometastatické onemocnění většinou akceptován počet 3–5 metastatických ložisek, ale soubory pacientů byly značně hererogenní. Recentně probíhající studie se proto snaží přesněji definovat oligometastatické onemocnění a najít pravou míru intenzifikace léčby. Kdy a u kterého pacienta volit léčbu cílenou na metastastázy a kdy má už naopak smysl standardní systémová léčba? Již nyní je ale jasné, že u vybraných pacientů má cílená personalizovaná léčba jasný benefit.

Cíl:

Záměrem tohoto přehledového článku je nabídnout aktuální pohled na problematiku oligometastatického karcinomu prostaty. Článek předkládá stručný souhrn literatury, moderní možnosti diagnostických zobrazovacích metod a léčebné možnosti oligometastatického karcinomu prostaty vč. chirurgie a radioterapie.

Klíčová slova:

karcinom prostaty – oligometastatické onemocnění – prostatektomie – radioterapie – androgen-deprivační léčba

Úvod

Oligometastatické onemocnění reprezentuje klinicko-anatomické stadium nemoci na pomezí lokalizovaného a polymetastatického onemocnění. Pojem oligometastatické onemocnění v souvislosti s karcinomem prostaty (prostate cancer – CaP) poprvé definoval v roce 1995 Hellman a Weischelbaum [1].

Recentní výzkumy ale ukazují, že oligo-a polymetastatické onemocnění nemusí být postupným vývojovým krokem v rozvoji CaP, ale může se jednat o dvě rozdílné entity. Genomová analýza metastatických (MTS) buněk CaP ukázala, že letální klon nemusí pocházet z primárního nádoru, ale z MTS [2,3]. Oligometastatické onemocnění tak můžeme považovat za heterogenní skupinu s rozdílným chováním i prognózou. Na základě výše popsaných skutečností se v klinické praxi uplatňuje rozdílný pohled na toto onemocnění a jeho rozdílná léčba. Použití intenzivnějšího přístupu, jako je radikální prostatektomie (RP) či radioterapie (RT) s léčbou cílenou i na MTS (nejčastěji stereotaktická radioterapie (stereotactic body radiation therapy – SBRT)) může vést ke značnému benefitu pro pacienta ve smyslu oddálení doby do progrese a prodloužení celkového přežití (overall survival – OS) [4,5]. Někteří autoři dokonce hovoří o kurativním přístupu. Další výhodou léčby cílené i na MTS může být oddálení zahájení androgen deprivační terapie (ADT). ADT je stále základní léčebnou modalitou CaP, její dlouhodobé užívání je ale provázeno mnoha vedlejšími účinky. Oddálení či zkrácení ADT tak může být klinicky významné.

Definice oligometastatického CaP

Všeobecně akceptovaná definice oligometastatického CaP zůstává dosud nezodpovězena, nebyla stanovena ani hranice počtu MTS. Faktory, které hrají určitou roli v definici oligometastatického onemocnění, mohou být následující – přítomnost synchronních vs. metachronních MTS, počet MTS ložisek a jejich lokalita, hodnota prostatického specifického antigenu (prostate specific antigen – PSA), zobrazovací metody a v neposlední řadě i to, zda je pacient kastračně-rezistentní, či nikoli. Mnoho studií navrhlo různé definice týkající se počtu a míst MTS ložisek založených na léčebných výsledcích, ale jak je patrno, optimální hranici počtu MTS ložisek nelze zatím jasně stanovit (tab. 1).

Zobrazovací metody

Mezi standardní zobrazovací metody v diagnostice CaP patří počítačová tomografie (computed tomography – CT) a scintigrafie skeletu (^99mTc či jednofotonová emisní výpočetní tomografie (single-photon emission computed tomography – SPECT)). Tyto metody však postrádají patřičnou citlivost a specificitu k detekci oligometastatického onemocnění. V praxi se tak stále častěji můžeme setkat s novými zobrazovacími metodami, jako je ¹⁸F-cholin a ¹⁸F-fluciclovin pozitronová emisní tomografie / počítačová tomografie (PET/CT), ¹⁸F-NaF PET/CT a poslední dobou i prostatický specifický membránový antigen (prostate specific membrane antigen – PSMA) PET (nebo kombinace PET s magnetickou rezonancí (magnetic resonance imaging – MRI)). Jejich citlivost je obecně řečeno velmi vysoká a koreluje s hladinou PSA. Čím vyšší hladina PSA, tím i vyšší senzitivita.

PET/CT s ¹⁸F-NaF se vyznačuje vysokou senzitivitou i specificitou v detekci MTS postižení skeletu. V detekci měkkotkáňového postižení ale spoléhá jen na CT.

Dalším moderním radioaktivním nosičem je ¹⁸F-cholin, který je často využíván k restagingu pacientů s biochemickou recidivou. Vyznačuje se vysokou senzitivitou i specificitou i v měkkých tkáních. Dle doporučení je využíván při hodnotě PSA > 1 μg/l.

Obdobným radiofarmakem je ¹⁸F-fluciclovin (Axumine). Jeho senzitivita i specificita je dle studií srovnatelná, až vyšší než při ¹⁸F-cholin PET. V ČR má ale indikační omezení k použití pouze k detekci recidivy CaP při elevaci PSA po primární kurativní léčbě.

⁶⁸Ga-PSMA vykazuje nejvyšší senzitivitu i specificitu ze všech radiofarmak. Jeho dostupnost je však v ČR zatím velmi limitovaná.

Celotělová MRI s difuzí váženým obrazem (diffusion-weighted image – DWI) je považována za superiorní ve srovnání s ¹⁸F-cholinem v detekci MTS CaP.

Pomyslným vrcholem v zobrazovacích metodách CaP je kombinace ⁶⁸Ga-PSMA PET s DWI MRI.

Role chirurgie u lokálně pokročilého CaP

Provedení RP u pacientů s postižením pánevních uzlin může mít pozitivní vliv na OS ve srovnání se samotnou ADT [6]. U několika observačních studií bylo potvrzeno prodloužení OS u pacientů s diseminovaným CaP po provedení RP. Mechanizmus vysvětlující vliv na OS není znám. Na druhou stranu ne všichni pacienti s postižením uzlin budou profitovat z RP. Dle recentní analýzy pacienti s postižením lymfatických uzlin (LU) po provedení RP mají vyšší mortalitu, pokud měli pozitivní > 3 LU, pozitivní resekční okraje, Gleason score > 7 a pokud neměli adjuvantní RT [7].

Role chirurgie u oligometastatického CaP

RP může být vhodná i pro pacienty s de novo zjištěným oligometastatickým onemocněním. Heidenreich et al prezentovali studii, ve které hodnotili vliv RP s retroperitoneální disekcí uzlin u pacientů s M1b onemocněním s počtem ≤ 3 kostních MTS dle scintigrafie. Pacienti po RP s retroperitoneální disekcí uzlin byli porovnáni se skupinou léčenou jen ADT. Skupina pacientů po operaci prokázala signifikantně delší přežití bez progrese (39 vs. 28 měsíců), prodloužil se čas do vzniku rezistence na kastraci (40 vs. 29 měsíců), medián OS však byl srovnatelný (47 vs. 41 měsíců). Je třeba poznamenat, že všichni operovaní pacienti reagovali na ADT, zatímco 32 % pacientů v kontrolní skupině bez operace nereagovalo na ADT, což naznačuje potenciální selektivní zkreslení. V současnosti běží klinické studie na toto téma [8].

Role salvage disekce při rekurenci onemocnění po primární kurativní léčbě

O salvage disekci lze uvažovat, pokud došlo k progresi jen v uzlinách a pacienti jsou bez jiných známek onemocnění [9]. Systematický přehled 12 observačních studií týkajících se záchranné disekce LU s okamžitou nebo odloženou ADT zaznamenal 5leté OS přibližně u 75 % pacientů. Příznivé prognostické faktory po disekci LU byly spojeny s kompletní odpovědí PSA, menším počtem pozitivních LU, s absencí postižení retroperitoneálních LU a nižší hodnotou předoperačního PSA.

Role stereotaktické RT u oligometastatického onemocnění

První studie se SBRT byla prezentována v roce 2009. Jereczek et al [10] prezentovali soubor pacientů s izolovaným LU postižením dle ¹⁸F-cholin PET/CT léčených SBRT CyberKnifem. Při mediánu sledování 18,6 měsíce byla lokální kontrola u 100 % pacientů. Následně byla práce potvrzena na větším souboru pacientů. Muacevic et al [11] prospektivně hodnotili skupinu 40 pacientů s max. dvěma kostními MTS léčenými jednou frakcí SBRT. Lokální kontroly definované jako nepřítomnost progrese na MRI a neaktivita na ¹⁸F-cholin PET/CT bylo dosaženo u 95,5 % pacientů při 2letém sledování a 68 % z nich podstoupilo ADT. Studií s podobným designem je celá řada, jedná se však o malé počty pacientů s retrospektivním zhodnocením dat. Decaestecter et al [12] popsali soubor 50 mužů s max. třemi synchronními LU, kostními či jaterními MTS, léčené SBRT. Přežití bez progrese ve 2 letech bylo 35 % a lokální kontrola trvala v mediánu 100 měsíců. Medián doby odložení ADT byl 25 měsíců. PSA dubling time byl prognostický faktor doby do klinické progrese i doby do zahájení ADT.

Souhrnně řečeno, SBRT dosahuje excelentní lokální kontroly s prodloužením doby do biochemické a klinické progrese s minimální toxicitou. Její potenciál je v kombinaci se systémovou léčbou. Ale aby bylo možné definovat jasné přínosy SBRT u pacientů s oligometastatickým CaP, bude zapotřebí dalších studií [13].

RT u nově diagnostikovaného oligomestatického onemocnění

Tradiční léčba pokročilého CaP se opírá o ATD. První studie zkoumající efektivitu RT u oligometastatického CaP se objevují v roce 2000. Dosud chybí souhrnná a komplexní data o efektivitě kombinace SBRT a ADT u de novo oligometastatických onemocnění. Existuje ale řada dílčích studií pro-i retrospektivních srovnávajících užití RT na primární tumor a pánevní uzliny s ADT či bez ADT. Kombinace metod vede k prodloužení 5letého OS 49 vs. 33 %. Tedy intenzifikace lokální léčby primárního tumoru a spádových uzlin může eradikovat budoucí MTS klony a prodloužit tak OS pacientů [14,15].

Závěr

Od definování pojmu oligometastatického onemocnění narůstá trend intenzifikace terapie. Přibývá dat o účinnosti kombinované léčby primárního tumoru s léčbou cílenou i na MTS ložiska. Tento přístup může oddálit zahájení paliativní systémové léčby a promítnout se do prodloužení OS. SBRT představuje účinnou a bezpečnou metodu s excelentní lokální kontrolou onemocnění. Účinná a personalizovaná léčba by nebyla možná bez vysoce senzitivních zobrazovacích metod, zvláště PSMA. V současné době není stále přesně definováno oligometastatické onemocnění, ani nepanuje konsenzus ohledně cílené léčby MTS postižení. Recentně probíhající studie se snaží definovat oligometastatické onemocnění a najít pravou míru intenzifikace léčby. Již nyní je ale jasné, že u vybraných pacientů má cílená personalizovaná léčba jasný benefit.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Jiří Navrátil, Ph.D.

Klinika komplexní onkologické péče Masarykův onkologický ústav

Žlutý kopec 7 656 53 Brno

e-mail: jnavratil@mou.cz

Obdrženo: 8. 2. 2019

Přijato: 5. 3. 2019