Zhubné nádory penisu – dia­gnostika a liečba

Overview

Východiská:

Zhubné nádory penisu patria medzi malignity s relatívne zriedkavým výskytom. V globálnom meradle tvoria v priemere 0,5–1 % všetkých nádorov u mužov, vyskytujú sa prevažne v staršom veku (> 65 rokov). Známa je rozdielna geografická distribúcia zhubných nádorov penisu. Vyšší výskyt sa pozoruje v menej vyspelých častiach sveta, najmä v južnej Amerike, v juhovýchodnej Ázii a niektorých oblastiach Afriky (> 2,0/ 100 000). Na Slovensku dochádza v poslednom období k vzostupu incidencie (1,1/ 100 000 v roku 2011). Mortalita je v posledných rokoch stabilizovaná na úrovni 0,3/ 100 000. Medzi dôležité rizikové faktory zhubných nádorov penisu patria sociálne a kultúrne zvyklosti, hygienické a náboženské praktiky. Významným rizikovým faktorom podieľajúcim sa na vzniku tejto malignity je nedostatočná hygiena predkožkového vaku, fimóza, infekcia ľudskými papillomavírusmi, sexuálna promiskuita, fajčenie, genitálne infekcie a nízka úroveň socioekonomického a vzdelanostného statusu.

Cieľ:

Predkladaný článok poskytuje prehľad patológie, symptomatológie, dia­gnostických prístupov, klasifikácie rozsahu ochorenia a liečebných postupov. Možnosti chirurgickej liečby primárneho nádoru závisia od rozsahu ochorenia (topická liečba, fotodynamická liečba, kryodeštrukcia, laserová fotokoagulácia, konzervatívna chirurgická liečba, najmä cirkumcízia až napokon radikálna liečba – amputácia penisu s perineálnou uretrostómiou). Významnou súčasťou manažmentu tejto malignity je chirurgická liečba metastáz v inguinálnych lymfatických uzlinách. Článok venuje väčšiu pozornosť nechirurgickým liečebným modalitám, najmä rádioterapii (externej i brachyterapii) a systémovej liečbe (chemoterapii i bio­logickej liečbe), ponúka prehľad indikácií a režimov v adjuvantnom, neoadjuvantnom i paliatívnom prístupe a konkomitantnej chemorádioterapii, s uvedením nežiadúcich účinkov liečby.

Záver:

Odporúča sa, aby sa pacienti so zhubnými nádormi penisu sústreďovali do centier, ktoré majú s dia­gnostikou a liečbou tohto ochorenia bohaté skúsenosti.

Kľúčové slová

karcinóm penisu – chirurgická liečba – rádioterapia – chemoterapia – bio­logická liečba

Epidemiológia

Zhubné nádory (ZN) penisu patria medzi malignity s relatívne zriedkavým výskytom. V globálnom meradle tvoria v priemere 0,5–1 % všetkých nádorov u mužov (približne 3 % zo všetkých nádorov urogenitálneho traktu) a vyskytujú sa prevažne v staršom veku (> 65 rokov). Známa je rozdielna geografická distribúcia ZN penisu. V Európe a Severnej Amerike väčšinou incidencia ZN penisu nepresahuje 1,0/ 100 000 mužov a v mnohých krajinách má incidencia tohto ochorenia klesajúci charakter, najmä pre lepšie hygienické návyky [1]. V USA je výskyt tejto malignity ovplyvnený rasou a etnikom, vyšší je u bielych Hispáncov (> 1,01/ 100 000) v porovnaní so severoamerickými Eskimákmi a Indiánmi (0,7/ 100 000) a Afroameričanmi (0,51/ 100 000), resp. bielymi ne-Hispáncami (0,51/ 100 000). Naproti tomu menej vyspelé časti sveta, ako Južná Amerika (napr. Brazília), Juhovýchodná Ázia (India) a niektoré oblasti Afriky (Malawi, Uganda), majú oveľa vyššiu incidenciu ZN penisu (> 2,0/ 100 000) [2,3].

Najlepšie 5-ročné najlepšie prežívanie (overall survival – OS) ZN penisu sa podľa štúdie EUROCARE-5 [4] zaznamenáva v škandinávskych krajinách, najmä v Nórsku (82,9 %) a Dánsku (82,3 %). Pod európskym priemerom (68,42 %) sú napr. pobaltské krajiny (Estónsko 63,98 %, Litva 60,62 % a Lotyšsko 55,63 %), ale aj Rakúsko (66,47 %), Nemecko (65,58 %), ČR (64,6 %) a Poľsko (63,1 %). Najhoršie 5-ročné OS bolo v rokoch 1999–2007 zaznamenané v Slovenskej republike (50,26 %). OS v európskom priemere klesá so stúpajúcim vekom, z 80,67 % vo vekovej skupine < 44 rokov (najhoršie v SR – 50,45 %) na 62 % vo vekovej skupine > 75 rokov (najhoršie v SR – 32,76 %).

V SR sa v poslednom štatisticky spracovanom a publikovanom roku 2011 [5] registrovalo 43 novodia­gnostikovaných prípadov ZN penisu, čo predstavovalo hrubú incidenciu (crude rates – CR) 1,6/ 100 000 a štandardizovanú (priamou metódou na svetovú štandardnú populáciu age standardized rates – world – ASR-W) 1,1/ 100 000. V danom roku tak ZN penisu predstavoval 0,3 % zo všetkých zhubných nádorov u mužov. Výskyt tohto nádoru je v SR posledných 20 rokov stabilizovaný, najviac ochorení sa manifestuje vo vekovej kategórii 65–69-ročných mužov, pričom vo veku < 45 rokov sa vyskytuje zriedkavo.

V predikciách incidencie ZN penisu na rok 2018 sa SR (CR 1,7/ 100 000; ASR-W 1,0/ 100 000) spolu s ČR (CR 2,4/ 100 000; ASR-W 1,2/ 100 000) zaraďuje medzi krajiny so strednými hodnotami incidencie karcinómu penisu [6], aj keď v regióne strednej a východnej Európy ide skôr o vyšší výskyt.

V roku 2011 zomrelo v SR 13 mužov so ZN penisu, čo predstavuje CR mortalitu 0,5/ 100 000 a ASR-W mortalitu 0,3/ 100 000. Celkovo sa ZN penisu v danom roku podieľal 0,2 % na všetkých úmrtiach na ZN u mužov [5].

V roku 2011 sa 46,5 % prípadov ZN penisu (n = 20) dia­gnostikovalo v I. klinickom štádiu, 30,2 % (n = 13) v II. klinickom štádiu, 14,0 % (n = 6) v III. klinickom štádiu a 4,65 % (n = 2) pacientov vo IV. klinickom štádiu. Podiel nezatriedených klinických štádií predstavoval 4,65 % (n = 2) [5].

V poslednom štatisticky uzatvorenom a publikovanom roku 2017 (oficiálna štatistika príčin smrti) zomrelo v SR so ZN penisu 12 mužov (CR mortalita 0,5/ 100 000, ASR-W 0,3/ 100 000) [7].

Etiológia a rizikové faktory

Medzi dôležité rizikové faktory ZN penisu patria sociálne a kultúrne zvyklosti, hygienické a náboženské praktiky. Významným faktorom pri vzniku ZN penisu je nedostatočná hygiena predkožkového vaku. Pod predkožkou sa hromadí belavá hmota (smegma), ktorá vzniká ako vedľajší produkt pôsobenia baktérií na odlúčené bunky sliznice. Pri nedostatočnej osobnej hygiene sa smegma z predkožkového vaku pravidelne neodstraňuje, čo spôsobuje iritáciu žaluďa a predkožky. V uzatvorenom prostredí prepuciálneho vaku dochádza potom k chronickému zápalu (balanopostitída), čo môže viesť k rozvoju nádoru glansu penisu alebo predkožky [8,9]. Muži so zúženou predkožkou (fimózou), ktorú nemožno pretiahnuť cez žaluď, a tak ho obnažiť a umožniť jeho umytie, majú zvýšené riziko ZN penisu. Karcinóm penisu je zriedkavý v komunitách s obriezkou novorodencov alebo pred pubertou (židia, moslimovia). Včasná cirkumcízia znižuje výrazne riziko vzniku karcinómu penisu. Obriezka realizovaná v neskoršom veku už nemá protektívny vplyv voči vzniku karcinómu penisu.

Na vzniku karcinómu penisu sa môže podielať aj infekcia ľudským papillomavírusom (human papilloma virus – HPV), najčastejšie kmeňom HPV-16 a HPV-18. Vírus HPV je extrémne rozšírený v modernej civilizácii a prenáša sa predovšetkým pohlavným stykom. Výskyt tejto infekcie v populácii je priamo úmerný počtu sexuálnych partnerov jednotlivcov. Preto sexuálna promiskuita zvyšuje riziko vzniku nielen karcinómu penisu u mužov, ale aj karcinómu cervixu u ich partneriek. Väčšina infekcií HPV je asymp­tomatická. To či dôjde ku klinickej manifestácii, závisí od imunitného systému človeka. S pribúdajúcim vekom klesá eliminačná schopnosť imunitného systému, a tým sa zvyšuje riziko manifestácie vírusovej infekcie.

Medzi časté infekcie v genitálnej oblasti, najmä v miestach so zvýšenou vlhkosťou, v oblasti predkožky, sulcus coronarius glansu, patria exofytické lézie – condylomata accuminata. Tie môžu spontánne ustúpiť, ale aj mať tendenciu k deštruktívnemu rastu a k malígnemu zvratu. Prekancerózy označované jako Queyratova erytroplázia, Bowenova choroba, Pagetova choroba, giant condylomata (Buschke-Lowenstein), balanitis xerotica obliterans (lichen sclerosus) sa asi v jednej tretine zvrhnú v invazívny spinocelulárny karcinóm [10]. Za rizikový faktor ZN penisu sa považuje aj fajčenie a nízka úroveň socioekonomického a vzdelanostného statusu [2,11].

Patológia

Väčšinu ZN penisu predstavujú podľa WHO klasifikácie [12] epitelové tumory a z nich sú najčastejšie skvamocelulárne karcinómy (squamous cell carcinoma – SCC). Tieto sú ďalej rozdelené podľa klinicko-patologických odlišností a vzťahu k infekcii HPV. K podtypom SCC bez vzťahu k HPV infekcii patrí najmä bežný typ SCC a z ostatných sú to pseudohyperplastický, pseudoglandulárny, verukózny, carcinoma cunniculatum, papilárny, adenoskvamózny a sarkomatoidný SCC.

V skupine SCC so vzťahom k HPV patria najmä bazaloidný a bradavčitý (kondylomatózny) SCC. Zriedkavejšími podtypmi sú zmiešané bradavčito-bazaloidné, papilárno-bazaloidné, ako aj SCC podobný lymfoepiteliómu a medulárny SCC [12,13].

Najvýznamnejšou prekurzorovou léziou je penilná intraepitelová neoplázia (PeIN), ktorá predstavuje dysplastické zmeny epitelu pri intaktnej bazálnej membráne. Ak PeIN nie je spojená s HPV infekciou, tak je označovaná ako diferencovaná PeIN, ak ide o dyspláziu navodenú HPV infekciou, tak ide o bradavčitú alebo bazaloidnú, resp. zmiešanú formu PeIN [12,13].

Klinický obraz

Ochorenie sa zvyčajne začína začervenaním na vnútornom liste predkožky alebo na glanse penisu alebo objavením sa tuhých bledých lézií. Stratou povrchového krytu sa slizničná lézia mení na vredovitú, secernujúcu léziu. Lézia spočiatku rastie exofyticky do rôznych foriem karfiolovitých novotvarov tmavočervenej farby. Povrchové časti podliehajú neskôr nekrotickým zmenám a bakteriálnej superinfekcii, ktorá spôsobuje často odpudzujúci zápach. Spočiatku sú fascia Bucki a tunica albuginea prirodzenou bariérou infiltratívnemu rastu nádoru, ale neskôr dochádza k prekonaniu tejto prekážky a nádor infiltruje do corpora cavernosa. ZN penisu metastázujú predovšetkým lymfatickou cestou do oblasti povrchových ingvinálnych lymfatických uzlín (LU). Tu býva najprv postihnutá sentinelová Cabanasova LU. Ďalej môžu byť postihnuté hlboké ingvinálne LU a panvové LU, ktoré patria už k extraregionálnym LU. Metastázy hematologickou cestou sú veľmi vzácne. Vyskytujú sa najmä v pečeni, pľúcach a zriedkavo v mozgu [2,11].

Dia­gnostika

Dia­gnostika karcinómu penisu spravidla nerobí ťažkosti. V prípadoch, keď fimóza maskuje pravý charakter ochorenia, treba urobiť incíziu predkožky a podozrivý nález dostať pod kontrolu zraku. Základom je fyzikálne vyšetrenie – palpácia, ktorá umožňuje určiť lokálny rozsah primárneho nádoru. Pred vlastnou liečbou treba získať informácie o jeho ohraničení. Ultrasonografické vyšetrenie poskytuje informáciu o infiltrácii corpora cavernosa, podobne vyšetrenie magnetickou rezonanciou s arteficiálnou erekciou, resp. kavernózografia [2,11]. Súčasťou fyzikálneho vyšetrenia je dôkladná palpácia ingvinálnych LU.

Ak sú ingvinálne LU nepalpovateľné, benefit neprináša žiadna zobrazovacia metóda, treba sa riadiť patologickými rizikovými faktormi – lymfovaskulárna invázia, vyššie pT štádium primárneho nádoru a vyšší grade. Prítomnosť týchto faktorov suponuje prítomnosť metastáz v LU. Nádory v štádiu pTa/ pTis s nízkym grade majú nízke riziko lymfatického šírenia, naopak nádory v štádiu pT1G3 sú vysokorizikové pre mikroskopické metastázy v regionálnych LU.

U pacientov s klinicky normálnymi ingvi­nálnymi LU možno odporučiť tri postupy – surveillance (prísny dohľad), tzv. invazívny uzlinový staging alebo radikálnu ingvinálnu lymfadenektómiu. Invazívny nodálny staging pozostáva buď z dynamickej bio­psie sentinelovej LU alebo z modifikovanej lymfadenektómie [2].

Palpačne zväčšené ingvinálne LU sú vysoko suspektné pre metastázy. Zobrazovacie metódy výpočtová tomografia (computed tomography – CT) a pozitronová emisná tomografia (PET)/ CT majú takmer 100% senzitivitu a špecificitu pre prítomnosť metastáz v LU.

Vyšetrovanie za účelom dia­gnostiky vzdialených metastáz sa odporúča u pacientov s pozitívnymi LU. Odporúča sa najmä CT brucha a panvy. CT hrudníka je senzitívnejšie ako klasická rőntgenová (RTG) snímka pľúc. Možné je tiež použiť celotelové PET/ CT s fluor-2-deoxy-L-glukózou (FDG) na identifikáciu metastáz v panvových LU a vzdialených metastáz [2,11].

Klasifikácia

Predpokladom optimálnej liečby ZN penisu je exaktné určenie rozsahu ochorenia (staging). Významným klasifikačným systémom, ktorý prekonal niekoľko novelizácií je TNM (tumor, node, metastasis) systém [14] a klinická klasifikácia. TNM klasifikácia sa používa pre karcinómy penisu. Ochorenie by malo byť histologicky potvrdené. Rozdelenie do štádií je založené na určení anatomického rozsahu ochorenia. Anatomické sublokalizácie sú predkožka (preputium (C60.0), žaluď (glans penis) (C60.1) a telo penisu (corpus penis) (C60.2).

Liečba

Topická liečba

Topická liečba malých a povrchových karcinómov penisu spočíva aj v použití masti 5-fluorouracil (5-FU) 5% alebo dermálneho krému imiquimod 5% [15].

Fotodynamická liečba

Metóda spočíva v topickej aplikácii senzibilizátora s následnou expozíciou červenému svetlu. Na léziu sa aplikuje topická fotosenzibilizujúca látka – kyselina aminolevulová 20% alebo metyl levulinát 16% krém. Následne sa lézia pokryje adhezívnym okluzívnym obväzom na 3 hod. Potom sa po lokálnej anestézii aplikuje na léziu penisu červené svetlo (spektrum 57–730 nm) pomocou PDT (fotodynamická terapia) lampy [2,11,15–17].

Kryodeštrukcia, elektrokauterizácia, laserová fotokoagulácia

Tieto metódy sú založené na tepelnej deštrukcii lézie. Zásadnou výhodou je zachovanie glansu penisu. Nevýhodou je, že sa nedá predikovať hĺbka ošetrenia, hojenie je prolongované. K liečbe možno použiť aj plynový CO₂ laser, výkon sa robí za peniskopickej kontroly (mikroskopické zväčšenie 10–16-×). V prvej fáze sa tumor laserom exciduje do hĺbky 2–2,5 mm a vzorka sa histologicky vyšetrí, nasleduje ošetrenie okrajov. Pri štádiu Tis a T1 sa po aplikácii CO₂ laseru popisuje recidíva v priebehu 10 rokov u 17,5 % pacientov. Pri použití Nd:YAG laseru sa popisuje lokálna recidíva u 42 % pacientov. Na liečbu plošných lézií je možné použiť aj Er:YAG laser, ktorý vedie k termálnemu poškodeniu len v úrovni epidermis a v hornej vrstve dermis s následnou rýchlou reepitelizáciou [2,11,16].

Konzervatívna chirurgická liečba

Konzervatívna chirurgická liečba je indikovaná pri povrchových penilných léziách. Základom chirurgickej liečby je obriezka (cirkumcízia), pri ktorej sa odstraňuje predkožka s nádorom. Bezpečnostný chirurgický okraj má byť široký ≥ 2 cm. Voľba rozsahu operácie záleží na lokálnom rozsahu nádoru a vlastnej veľkosti penisu. V súčasnosti je najčastejším typom chirurgickej liečby primárneho invazívneho karcinomu penisu parciálna amputácia penisu, resp. glansektómia s 2-cm bezpečnostným okrajom. Vo väčšine prípadov má táto operácia výborné výsledky v zmysle dosiahnutia kompletnej remisie. Po operáciách môžu pacienti močiť postojačky a zachováva sa aj možnosť pohlavného styku [2,11,15,16].

Radikálna chirurgická liečba

Pri pokročilejších klinických štádiách (T3–4), keď veľkosť a lokalizácia nádoru nedovoľuje zachovanie dostatočne dlhého pahýľa penisu umožňujúceho močenie postojačky, sa vyžaduje radikálna amputácia penisu s perineálnou uretrostómiou (vyústenie uretry na hrádzi), event. s tzv. emaskulinizáciou (totálna amputácia penisu s obojstrannou orchiektómiou a resekciou kože skróta s perineálnou uretrostómiou [2,11,15,18].

Chirurgická liečba metastáz v ingvinálnych LU spočíva v modifikovanej alebo radikálnej ingvinálnej, event. panvovej lymfadenektómii [2,11,15]. Ingvinálna lymfadenektómia môže nasledovať podľa liečebnej odpovede po kombinovanej neoadjuvantnej rádiochemoterapii (RT-CHT) pre fixovaný paket LU [17].

Rádioterapia

Rádioterapia (RT) v liečbe ZN penisu patrí v súčasnosti k štandardným liečebným metódam. Dostupné usmernenia pre liečbu ZN penisu RT boli získané zo sérií inštitucionálnych skúseností a retrospektívnych poznatkov, ako i z klinickej praxe a dôkazov liečby SCC ostatných orgánových lokalít. Nateraz nie sú dostupné výsledky prospektívnych štúdií, ktoré by preukázali nadradenosť jednej z liečebných modalít. Výber vhodnej liečebnej stratégie sa riadi dostupnými možnosťami a v neposlednom rade i preferenciou pacienta. Použitie nových radiačných techník a optimalizácia frakcionácie prispeli k dosiahnutiu výbornej lokálnej kontroly vo včasných štádiách tohto ochorenia, výsledky sú porovnateľné s chirurgickou liečebnou modalitou. Zásadnou výhodou RT je schopnosť zachovať funkčný orgán až v 70 % prípadov [19] a dosiahnuť lepšiu kvalitu života a dobrý psychosexuálny status pacienta. Lokálne recidívy po externej RT (EXRT) sú častejšie (20–25 %) ako po amputačných výkonoch na penise či brachyterapii (BRT). Riešením prípadného lokálneho zlyhania po RT bez nepriaznivého efektu na OS a chorobu zostáva záchranná (salvage) chirurgická resekcia s možnou novou lokálnu kontrolou až v 85 % prípadov [20]. Pri karcinóme penisu sa metastatické šírenie choroby uskutočňuje postupne prostredníctvom lymfatického systému a predchádza progresii systémovej. Najdôležitejším prognostickým ukazovateľom dlhodobého prežívania je prítomnosť a rozsah postihnutia regionálnych LU, najmä ingvinálnych [21]. Súčasné smernice stratifikujú pacientov podľa rizika postihnutia LU na základe prediktívnych faktorov – vysokého gradingu, lymfovaskulárnej propagácie a hĺbky invázie [21,22]. Na rozdiel od iných lokalít SCC profylaktické ožiarenie klinicky negatívnych LU pri karcinóme penisu nie je široko zaužívané. Argumenty proti hovoria o vzniku postradiačnej fibrózy a zmien s následným sťaženým a nespoľahlivým sledovaním tejto oblasti. Niektoré práce dokumentujú prínos profylaktickej RT na oblasť LU v dosiahnutí regionálnej kontroly, avšak lymfadenektómia zostáva stále kľúčovým aspektom liečby u vysokého rizika [2]. RT možno aplikovať na primárny tumor a regionálne LU – ingvinálne a pelvické. Pre lokalizované nádory s vysokým rizikom postihnutia LU možno zvážiť kombináciu RT na primárny tumor s chirurgickým stagingom choroby v oblasti LU. U lokoregionálne pokročilých tumorov hranične operabilných po konzultácii s chirurgom možno indikovať neoadjuvantne konkomitantnú RT a chemoterapiu (CHT) s cieľom dosiahnutia downstagingu a resekability uzlinových metastáz. U inoperabilných nálezov kombinácia RT-CHT predstavuje definitívnu liečebnú stratégiu [17]. Indikácie pre postoperačnú RT sú identické ako u SCC iných lokalít – tesný alebo pozitívny resekčný okraj, viac­početné postihnutie LU a údaj o extrakapsulárnom šírení.

Na ožiarenie primárneho tumoru možno využiť EXRT alebo BRT, kedy sa rádioaktívny zdroj pomocou aplikátora zavádza priamo do nádoru alebo jeho tesnej blízkosti. BRT je určená skôr pre včasné lokalizované ochorenia v oblasti penisu, EXRT pre pokročilejšie štádiá a uzlinovú chorobu. V určitých prípadoch je vhodná kombinácia oboch modalít. Pred zahájením RT (EXRT i BRT) je nutné s časovým predstihom vykonať cirkumcíziu, ktorá prináša niekoľko benefitov – odstráni sa časť nádorového tkaniva v prípade lokalizácie tumoru v oblasti predkožky, z technického hľadiska zjednodušuje následnú RT a eliminuje riziko vzniku možných akútnych a chronických komplikácií liečby žiarením (edém, fibróza, nekróza, sekundárne infekcie).

Externá rádioterapia

RT možno využiť i v liečbe tumorov štádia Tis (Queyratova erytroplázia, Bowe­nova choroba), neinvazívny verukózny karcinóm (Ta). Najčastejšie sa používa nízkovoltážna kontaktná RTG terapia. Frakcionácia a dávkovanie sa riadi obdobnými pravidlami ako liečba SCC kože (15 × 3,0 Gy, 12 × 4,0 Gy).

EXRT ako orgán šetriaca modalita je indikovaná pre invazívny lokalizovaný karcinóm štádia T1–2N0, totálna dávka (total dose – TD) aplikovaná na tumor sa pohybuje v rozmedzí TD 65–70,0 Gy a je dodaná konvenčnou frakcionáciou na primárnu léziu s 2-cm lemom. Technické výzvy EXRT sa týkajú najmä zabezpečenia reprodukovateľnosti polohy penisu pri ožiarení. Veľmi malé nádory v oblasti žaluďa a predkožky (ktoré nie sú vhodné pre BRT) sa liečia ako kožné tumory. Na ožiarenie sa používa priame elektrónové pole s výrezom. Energia je volená tak, aby zabezpečila dávkové pokrytie v hĺbke pomocou 90% izodózy a 100% na povrchu kože. Pri tumoroch štádia T1–2N0 > 4 cm EXRT využívame megavoltové zdroje fotónového žiarenia o energii 4–6 MV (v minulosti zdroje Co60). Penis sa vkladá alebo obaľuje do tkanivovo-ekvivalentného materiálu (bolusu), ktorý slúži k homogénnemu ožiareniu objemu penisu a oddeľuje ho od suprapubickej oblasti a skróta. V minulosti používané bolusy z parafínu sa nahradili transparentnými materiálmi, ktoré umožňujú dennú vizuálnu kontrolu pozície penisu v boluse. Alternatívou je ožiarenie v pronačnej polohe s penisom suspendovaným vo vodnom kúpeli. V závislosti od rozsahu a objemu lézie sa ožaruje časť penisu alebo celý penis technikou dvoch protiľahlých polí do TD 65–70 Gy. Možno zvážiť i ožiarenie oblasti ingvinálnych a panvových LU do TD 45–50,4 Gy s pridaním CHT. Pri plánovaní liečby nádorový objem (gross tumor volume – GTV) predstavuje rozsah primárneho nádoru, klinický cieľový objem (clinical target volume – CTV) zahŕňa celú hrúbku penisu a je vymedzený prídavným 1-cm lemom proximálne a distálne za hranicu nádoru. Plánovací cieľový objem (planing target volume – PTV) tvorí CTV a ďalší 1- cm lem na pokrytie nepresností denného 
nastavenia.

Pacienti so ZN penisu štádia T3–4 alebo N+ (chirurgicky neresekovateľné) sa majú podľa súčasných odporúčaní liečiť kombinovanou RT-CHT v prvom objeme do TD 45–50,4 Gy na oblasť celého penisu, panvových a bilaterálnych ingvinálnych LU s následným boostom na primárny tumor a oblasť masívnej lymfadenopatie s 2-cm lemom do TD 60–70,0 Gy. Preferovaný režim CHT pre konkomitanciu je cisplatinový. Používa sa samostatne alebo v kombinácii s 5-FU. Zatiaľ čo dôkazy s priamou úrovňou I sa vyvíjajú, skúsenosti získané z iných anogenitálnych malignít podporujú použitie kombinovanej liečby. U kuratívnej RT sa používa 3-dimenzionálne (3D) plánovanie a 3D-konformné techniky zvyčajne z niekoľkých izocentrických polí s ohľadom na dávkovú distribúciu a limity na kritické orgány. Nové radiačné techniky s použitím modulovanej RT prinášajú nižšiu toxicitu na centrálne panvové orgány (močový mechúr a rektum) a preto sa odporúčajú v prípade neoadjuvantného prístupu a snahy o downstaging uzlinovej choroby N+ (chirurgicky hranične resekovateľné).

Pooperačná (adjuvantná) EXRT je indikovaná po penektómii na oblasť reziduálnej choroby a jazvy pri R1 resekcii (mikroskopické rezíduum) v TD 45–60,0 Gy, pri R2 resekcii (makroskopické rezíduum) sa indikácia RT riadi ako pri neresekovateľnej chorobe T3–4 alebo N+. Pooperačná EXRT na oblasť ingvinálnych a/ alebo panvových LU sa odporúča pri pN2–3 chorobe v dávke TD 45–50,4 Gy. Na oblasť LU a arey s extrakaspulárnym šírením možno dávky navýšiť prostredníctvom boost do TD 65–70,0 Gy. Panvové LU by sa mali zavzať do ožiareného objemu vždy, pokiaľ nie je známy ich patologický staging. Adjuvantná RT na oblasť bilaterálnych ingvinálnych a pelvických LU je vhodná i v prípade neadekvátnej lymfadenektómie.

Brachyterapia

BRT ako vysoko konformná radiačná technika bola zavedená do liečby karcinómu penisu v 80. rokoch minulého storočia. Prvé skúsenosti sa týkali BRT s nízkym dávkovým príkonom (low-dose rate – LDR) 0,4–2,0 Gy/ hod a manuálnym afterloadingom s irídiovými drôtikmi (Ir-192). Celková dávka 65,0 Gy sa aplikovala kontinuálne v 6–7 dňoch. Renesanciu prinieslo zavádzanie neaktívnych aplikátorov do nádorového ložiska, vypracovanie nových dozimetrických pravidiel (Parížsky systém) a neskôr automatický afterloading. V súčasnosti sa preferuje vývoj smerom k vysokému dávkovému príkonu (high dose rate – HDR) BRT s Ir192 s HDR > 12 Gy/ hod. Okrem vyššieho stupňa radiačnej bezpečnosti, kratšieho ožarovacieho času umožňuje táto technika lepšiu optimalizáciu dávky. Nevýhodou je zúženie terapeutického intervalu, rozdielu medzi kuratívnou dávkou a dávkou vyvolávajúcou radiačné komplikácie [23]. Vzhľadom na nový trend literárne dáta o HDR BRT karcinómu penisu nie sú dostatočné, známe sú publikované výsledky len z niekoľkých pracovísk s malým súborom pacientov. BRT podľa odporúčaní ESTRO 2013 (European Society for Radiotherapy and Oncology) [24] by sa mala ponúknuť pacientom s tumorom štádia T1,T2 a u vybraných T3 pri splnení nasledujúcich kritérií – tumor lokalizovaný v oblasti glans penis nepresahujúci sulcus coronarius, veľkosti < 4 cm, s predpokladanou hĺbkou invázie < 1 cm. Grading tumoru nie je vylučujúcim faktorom pre BRT [25].

Podľa lokalizácie a hĺbky invázie nádoru sa BRT aplikuje ako muláž – vhodná je pre povrchové a dobre ohraničené tumory s inváziou do hĺbky ≤ 0,5cm; intersticiálna BRT – pri nej sa v celkovej anes­tézii zavádzajú tenké kovové alebo plastikové duté ihly/ katétre priamo do objemu nádoru a tela penisu.

Cieľový objem pre BRT predstavuje samotný tumor – GTV s lemom 0,5–1 cm. Muláž sa vykonáva buď pomocou individuálnej muláže s plastikovými katétrami umiestnenými podľa nádorovej topografie alebo pomocou dvoch cylindrov, kedy vnútorný je navlečený na penis a vo vonkajšom sú umiestnené zdroje Ir 192. Významným ukazovateľom dodržania dávkovej homogenity pri plánovaní BRT je V125 (percento cieľového objemu, ktoré obdrží 125 % predpísanej dávky), hodnota by mala byť < 40 % a V150 < 20 %. Dávkovo objemové constrains pre uretru so snahou zníženia rizika striktúry uretry sú V115 ≤ 10 % a V90 < 95 % objemu [24]. BRT s vysokým dávkovým príkonom je aplikovaná hyperfrakcionovane – 2× denne s odstupom > 6 hod medzi jednotlivými frakciami (čas potrebný na reparáciu zdravých tkanív). Odporúča sa podať > 10 frakcií (14–15) počas 9–10 dní s jednotlivou dávkou na frakciu 3,0 Gy. Celková aplikovaná dávka žiarenia BRT musí byť ekvivalentná dávke 60,0–70,0 Gy štandardnej frakcionácie. Riziko vzniku komplikácií koreluje s dávkou, liečeným objemom a dávkovým príkonom [26]. Metaanalýza Hasana et al [27] porovnávala liečebné výsledky dosiahnuté penektómiou (1 505 pacientov) a BRT (673 pacientov). BRT sa u 74 % pacientov dosiahlo zachovanie orgánu, 5-ročné OS pacientov bolo porovnateľné (80 % po chirurgii a 79 % po BRT) a dosiahnutá lokálna kontrola 86 vs. 84 %. Z publikovaných dát [20] je miera zachovania penisu po BRT vyššia ako po EXRT, no kandidáti pre BRT sú selektovaní citlivejšie.

Existuje veľmi málo dát dokumentujúcich kvalitu života pacientov po RT. Informácie sú získavané retrospektívne od liečených pacientov na základe dotazníkových odpovedí. V niekoľkých publikovaných prácach autori hodnotili dva aspekty sexuálnej funkcie po aplikovanej BRT – erektilnú dysfunkciu a samotný mužský genitál (jeho vzhľad a veľkosť). V posudzovaní kvality života sa sústredili na prítomnosť bolesti a nepohodlia pri močení, intenzitu prúdu moču a nutnosť samokatetrizácie. Závery dokumentovali minimálny alebo žiadny vplyv BRT na zachovanie sexuálnych schopností [28,29]. Limitáciou zistení je chýbanie východiskových dát a nezávislých kohort.

Paliatívna rádioterapia

Paliatívna RT sa individuálne zvažuje u inkurabilných lokálne pokročilých ZN penisu a v štádiu s vzdialenými metastázami (kostnými, mozgovými). Paliatívnu RT možno indikovať aj v prípade metastatického postihnutia penisu iným solídnym tumorom (karcinóm prostaty, konečníka), ktoré sa obyčajne prejavuje bolestivým priapizmom. Pri správnej indikácii paliatívna RT môže významne redukovať symptómy choroby a metastáz. Používajú sa jednoduché techniky, dávka a frakcionácia sú modifikované podľa klinického stavu pacienta. Uprednostňujú sa kratšie hypofrakcionačné režimy (10 × 3,0 Gy, 5 × 4,0 Gy), nezriedka i jednorazové ožiarenie (1 × 8,0 Gy).

Nežiaduce účinky rádioterapie

K najčastejším akútnym komplikáciám po RT patria kožné a slizničné reakcie, najmä erytém a vlhká deskvamácia, ktoré vedú k dočasnému diskomfortu pacienta. Pri ožiarení regionálnych LU sa môže vyskytnúť radiačná cystitída a proktitída. Edém a fibróza podkožia v ingvinálnej oblasti, fibróza veľkých ciev môžu následne spôsobiť lymfedém dolných končatín. K chronickým nezávažným ireverzibilným účinkom možno zaradiť teleangiektázie, atrofiu a depigmentáciu kože penisu. Komplikácie po intersticiálnej BRT sa vyskytujú u 20–30 % pacientov. Vlhká deskvamácia môže byť komplikovaná infekciou močových ciest. Úplné odoznenie možno očakávať do 2–3 mesiacov po liečbe, ale u pacientov s pridruženou komorbiditou (diabetes, vaskulárne ochorenia) je hojenie dlhšie. K neskorým komplikáciám po BRT patria striktúra uretry, nehojace sa ulcerácie a nekróza mäkkých tkanív penisu. Striktúra uretry je dokumentovaná u 9–45 % pacientov a vzniká do 3 rokov po liečbe [30,31]. V > 90 % prípadov sa úspešne rieši dilatáciou, plastika alebo chirurgická rekonštrukcia uretry je potrebná zriedkavo.

Riziko vzniku nehojacich sa ulcerácií je spojené s použitím dávok > 65 Gy, väčším liečeným objemom > 22 cm³ a s dávkovým príkonom > 0,6 Gy/ h [14]. Nehojace sa ulcerácie, po zlyhaní konzervatívnej terapie, možno ovplyvniť hyperbarickou oxygenoterapiou. Výskyt nekrózy penisu sa udáva 10–20 %.

Systémová liečba

Karcinóm penisu s masívnym metastázovaním do LU alebo systémovým metastatickým rozsevom je prakticky inkurabilné ochorenie. Úspešná liečba uzlinových metastáz je radikálna chirurgická resekcia doplnená u niektorých pacientov o RT a CHT. Vzhľadom na nízku incidenciu tohto ochorenia nie sú k dispozícii údaje o použití CHT z randomizovaných prospektívnych klinických štúdií. Dostupné údaje sú z retrospektívnych hodnotení malých súborov pacientov. Odpoveď na monoterapiu cisplatinou (cis-diamminedichloroplatinum –cDDP), bleomycinom (BLM) či metotrexátom (MTX) je v súboroch s malým počtom pacientov (4–15 pacientov) variabilná [32].

V posledných dekádach sú preferované skôr kombinované režimy s vyššou efektivitou, či už na báze spomínaných cytostatík, prípadne 5-FU, vinkristinu a z novších napr. taxánov a ifosfamidu (IFO). Z pohľadu liečebnej stratégie sa CHT najviac využíva v neoadjuvantnej a adjuvantnej liečbe. U neresekovateľných pacientov v IV. štádiu ochorenia bez prítomnosti vzdialených metastáz je iba veľmi zriedkavo možné dosiahnuť pomocou CHT kompletnú remisiu ochorenia [33]. Rovnako ako za prítomnosti vzdialených metastáz má liečba paliatívny charakter a je ňou možné dosiahnuť časovo obmedzené parciálne remisie ochorenia.

Neoadjuvantná chemoterapia

Neadjuvantná CHT sa podáva s cieľom downtagingu najmä u pacientov s rozsiahlym postihnutím LU pred definitívnou liečbou, ktorou je chirurgický zákrok alebo RT. Aktuálne nie sú jednoznačne stanovené kritériá výberu pacientov a indikácia neoadjuvantnej liečby je individuálna, na základe posúdenia rizikovosti operačného riešenia a očakávaní pacienta. The National Comprehensive

Cancer Network (NCCN) a The European

Association of Urology (EAU) odporúčajú podanie neoadjuvantnej liečby u pacientov s cN3 bulky postihnutím LU. Potvrdenie metastatického postihnutia LU sa vykonáva tenkoihlovou bio­psiou, prípadne dia­gnostickou exstirpáciou LU.

Jednou z najväčších publikovaných štúdií bola štúdia fázy II s použitím pacli­taxelu 175 mg/ m² deň 1 a IFO 1200 mg/ m² deň 1 a 2 a cDDP 25mg/ m² deň 1–3 (TIP) každé 3 týždne, celkovo štyri cykly. V klinickej štúdii fázy II s 30 pacientmi s N2 alebo N3M0 sa dosiahla objektívna liečebná odpoveď u 50 % pacientov [34]. V štúdii sa dosiahli 3 kompletné a 12 parciálnych remisií (z 30 pacientov), čiže 50 % objektívnych odpovedí a ďalej 30 % stabilizácií. Chirurgické odstránenie metastáz podstúpilo 22 pacientov (73,3 %). Celkom 30 % pacientov dosiahlo dlhotrvajúcu remisiu s mediánom sledovania 36 mesiacov (14–59 mesiacov).

Ďalšou možnosťou v neoadjuvantnom podaní je kombinácia paclitaxelu 120 mg/ m² deň 1, cDDP 50mg/ m² deň 1a 2 s 5-FU 1 000 mg/ m² deň 2–5. Odpoveď sa pozorovala u 5 zo 6 pacientov, pričom vedľajšie účinky neprekročili grade 2 [35].

Medzi ďalšie skúšané režimy patria TPF (kombinácia s docetaxelom), prípadne PF režim, ktoré nedosiahli výsledky predošlých a trojkombinácia BLM, MTX a cDDP.

Zatiaľ nie sú definované klinické ani histopatologické markery schopné predikovať odpoveď na neoadjuvantnú CHT. Pacienti, ktorí dosiahnu kompletnú patologickú remisiu ochorenia po neadjuvantnej liečbe nasledovanej operáciou majú najlepšiu prognózu. Pri hodnotení efektu neoadjuvantnej CHT sa ukazuje vhodné aj využitie PET s FDG [36].

Adjuvantná chemoterapia

Cieľom adjuvantnej CHT je znížiť riziko relapsu, najmä v prípade nálezu infiltrácie spádových LU, jej aplikácia sa zvažuje individuálne. Na základe odporúčaní EAU [35] sa adjuvantná CHT indikuje u pacientov s N2 postihnutím po kompletnom lokálnom odstránení nádoru a LU. Podkladom odporúčania bolo sledovanie pacientov s adjuvantnou liečbou (vinkristín, MTX, BLM) po inguinálnej lymfadenektómii, ktorí dosiahli signifikantne lepšie výsledky 5-ročného OS v porovnaní s historickou kontrolou (82 vs. 37 %). Výsledky naznačujú, že by CHT mohla byť vhodná aj u pacientov s N1 postihnutím, keďže sa v skupine s adjuvantnou liečbou nevyskytla ani jedna recidíva ochorenia [37]. Zatiaľ nie je definovaný preferovaný režim v adjuvantnom podaní. Kombinácia BLM, MTX a cDDP (režim BMP) nesie so sebou riziko značnej toxicity a nemáme k dispozícii údaje o priamom porovnaní efektivity režimov.

Paliatívna chemoterapia

Pacienti s diseminovaným ochorením majú krátke OS na úrovni približne 5 mesiacov. Výsledky CHT v paliatívnej liečbe nie sú uspokojivé a neprinášajú výraznejšie zlepšenie OS pacientov. Údaje o odporúčaných režimoch sú väčšinou z 90. rokov 20. storočia, chýba ucelenejšie hodnotenie efektivity jednotlivých kombinovaných režimov, ktoré nevieme spoľahlivo porovnať pri veľmi nízkom počte liečených pacientov. V nemeckej analýze sa uvádza až 18 rôznych chemoterapeutických režimov [38], pričom zjednodušene sú odpovede nízke a liečbu sprevádza značná 
toxicita.

Prvé údaje o efektivite CHT pochádzajú zo 70. rokov 20. storočia. V monoterapii sa využívala najmä cDDP, MTX a BLM. Pri variabilnej miere objektívnych odpovedí (0–27 %) sa popisovala pomerne výrazná toxicita, najmä pľúcna pri použití BLM. Jedinú kompletnú remisiu pri liečbe karcinómu penisu monoterapiou publikovali Garnick et al [39] pri liečbe vysokodávkovaným MTX.

V snahe o zvýšenie efektivity liečby sa od 90. rokov 20. storočia začali využívať kombinované režimy, hlavne dvoj- a trojkombinácie na báze platiny (najmä cDDP). Kombináciou 5-FU 1 000 mg/ m² s cDDP 100 mg/ m² v trojtýždňových intervaloch sa podarilo dosiahnuť parciálnu remisiu u 2 z 8 pacientov. Ako najvýznamnejšia toxicita sa pozorovala sepsa, zhoršenie renálnych funkcií, nauzea a vracanie [40].

V roku 1991 sa publikovali údaje o odpovedi 10 zo 14 pacientov pri schéme cDDP 20 mg/ m² deň 2–6, MTX 200 mg/ m² deň 1 a 15 a BLM 10 mg/ m² deň 2–6, ktorá bola ďalej známa ako Dexeusov režim [41]. Spomínaný režim sa na dlhé obdobie stal štandardom liečby karcinómu penisu, uvedené výsledky sa však nepodarilo opätovne dosiahnuť. V klinickej praxi mala CHT na rozdiel od opísaných výsledkov závažnú toxicitu, vrátane úmrtí [32], preto sa ďalej nevníma ako štandard a prípadné podanie treba starostlivo zvážiť.

Ďalším tripletovým režimom bola kombinácia vinkristínu 1 mg/ m², BLM 15 mg/ m² a MTX 30 mg/ m² v týždňových intervaloch, napriek popisovanej efektivite režimu a dosiahnutí parciálnych remisií sa režim širšie nevyužíva pre značnú toxicitu [36,37].

Medzi skúšanými dvojkombináciami bol irinotecan 60 mg/ m² s cDDP 80 mg/ m² (EORTC protokol), liečba dosiahla sa odpoveď na úrovni 30,8 %, pričom dvaja pacienti dosiahli kompletnú remisiu ochorenia. Najčastejšími nežiadúcimi účinkami stupňa 3 a 4 boli hnačky a neutropénia [42].

Kattan et al [43] liečili za 12 rokov celkovo 14 pacientov rôznymi kombináciami na báze cDDP, s 5-FU (4 pacienti), s MTX (3 pacienti), s MTX a BLM (4 pacienti), s adriamycinom (1 pacient), s BLM a vinblastinom (1 pacient) a s BLM a epirubicinom (1 pacient). Objektívna odpoveď sa pozorovala u 2 pacientov (15 %).

Po etablovaní taxánov v liečbe SCC rôznych lokalít sa v rokoch 2000–2010 publikovali viaceré práce o najmä efektivite kombinácií paclitaxelu s karboplatinou (CBDCA). Pri režime paclitaxel 75 mg/ m² a CBDCA 3AUC sa podarilo dosiahnuť parciálne remisie ochorenia, výhodou bolo dobré znášanie režimu s priaznivým profilom nežiadúcich účinkov [44]. Pizzocaro et al [35] kombinovali paclitaxel 120 mg/ m² deň 1 s 5-FU 1 000 mg/ m² deň 2–5 a cDDP 50 mg/ m² deň 1 a 2, s pozoruhodnými výsledkami, kedy na liečbu odpovedalo až 5 zo 6 pacientov. Toxicita liečby nepresiahla grade 2. Medzi ďalšie skúšané kombinácie patrí triplet paclitaxel, cDDP a IFO [45].

Skúmané bolo aj intraarteriálne podanie (cDDP, MTX, BLM, mitomycin C) s cieľom dosiahnuť vysokú koncentráciu v mieste nádoru. Prínosom by mohla byť v liečbe lokálne pokročilého ochorenia a lokálnych relapsov [46,47].

O druhej línii paliatívnej liečby pri inefektivite prvej línie máme k dispozícii ešte menej údajov, ako maximálny efekt možno očakávať parciálnu remisiu s krátkym trvaním. Odporúča sa prihliadať na zloženie predchádzajúcej CHT, reziduálnu toxicitu a prípadné kumulatívne dávky cytostatík. Ako vhodná sa javí napr. monoterapia paclitaxelom 175 mg/ m², s dosiahnutím mediánu prežívania bez progresie 11 týždňov a OS 23 týždňov [48]. V prípade dostupnosti je vhodné zvážiť liečbu bio­logikami, ktorá dokázala byť efektívna u pacientov predliečených CHT.

Biologická liečba

Pri obmedzenej efektivite systémovej liečby pri dia­gnóze karcinómu penisu sa skúšajú nové lieky. Overexpresia receptora pre epidermálny rastový faktor (epidermal growth factor receptor – EGFR) sa pozorovala takmer univerzálne a koreluje s histopatologickým grade ochorenia, pričom mutácie KRAS a ERCC1 sú vzácne [49]. V posledných rokoch sa realizovali prospektívne klinické štúdie s anti-EGFR cielenou liečbou. Napríklad liečba cetuximabom u pacientov predliečených CHT dokázala predĺžiť OS na 29,6 týždňov (v porovnaní s historickým štandardom cDDP+BLM+MTX 28 mesiacov). Cetuximab sa skúšal v monoterapii alebo v kombinácii s cDDP, docetaxelom alebo s režimom TIP [49]. Kombinované režimy cetuximabu s CHT sa všeobecne dobre tolerujú, s výskytom akneiformného rashu na úrovni okolo 70 % pacientov a dosahujú vyšší počet objektívnych odpovedí (50 %), ako aj kompletných remisií (10 %) [50]. Najmä kombinácia s TIP režimom sa javí ako veľmi perspektívna pri neoadjuvantnej liečbe [34]. Z podania cetuximabu (prípadne erlotinibu a gefitinibu) by mohli mať prospech aj pacienti bez viscerálnych a kostných metastáz [50]. Známe sú aj odpovede na liečbu panitumumabom [51].

Angiogenéza je ďalším sľubným cieľom. V retrospektívnej štúdii so 6 pacientmi, ktorí progredovali na minimálne dvoch líniách CHT, sa po podaní sorafenibu a sunitinibu dosiahla u 1 pacienta parciálna remisia a u 4 pacientov stabilizácia ochorenia, pričom bola potvrdená redukcia hustoty mikrokapilár a pokles indexu Ki67 [52].

Aktuálne prebiehajú klinické štú­die s imunoterapiou (napr. štúdia NCT 02834013 pre vzácne malignity), v ktorých sa skúša podanie nivolumabu a ipilimumabu [53]. Primárnym cieľom štúdií je dosiahnutie liečebných odpovedí. V ďalších aktuálnych štúdiách sa skúša liečba dacomitinibom [54]. Kedže prognóza pacientov s metastatickým ochorením je pri štandardnej liečbe infaustná a ide o zriedkavú dia­gnózu, pacientom je vhodné odporučiť zaradenie do klinických štúdií, ktoré by mohli priniesť novú nádej v liečbe ochorenia.

Sledovanie

Sledovanie (follow-up) pacientov prebieha v spolupráci radiačný onkológ, klinický onkológ, urológ. Sledovanie umožňuje včasné odhalenie lokálnej alebo regionálnej recidívy ochorenia. Prvá kontrola by sa mala realizovať jeden mesiac od ukončenia RT. V časovom odstupe 18–24 mesiacov sa hodnotia chronické postradiačné nežiaduce účinky. Tradičnými vyšetrovacími metódami sú aspekcia, palpácia a zobrazovacie dia­gnostické metódy, najmä ultrasonografické vyšetrenie a PET/ CT vyšetrenie. Nakoľko sa takmer 75 % recidív objavuje počas prvých 2 rokov od dia­gnózy, indikuje sa v tomto období intenzívne sledovanie. Kontroly sa počas prvých 2 rokov odporúčajú v 3–6-mesačných intervaloch a potom v 6–12-mesačných intervaloch až do 5 rokov od stanovenia dia­gnózy. Potom sa sledovanie môže u dobre informovaných a motivovaných pacientov ukončiť, ale mali by ďalej pokračovať v samovyšetrovaní [11].

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

prof. MUDr. Dalibor Ondruš, DrSc.

I. onkologická klinika LF UK

a Onkologického ústavu sv. Alžbety

Heydukova 10

812 50 Bratislava, Slovensko

e-mail: dalibor.ondrus@ousa.sk

Obdržané: 12. 11. 2018

Prijaté: 12. 12. 2018