Plazmocelulární leukemie –  zapomenutá nemoc

Overview

Východiska:

I když celkově patří mezi vzácná onemocnění, plazmocelulární leukemie (PCL) je pravděpodobně nejagresivnější formou monoklonálních gamapatií. Z klinického pohledu je PCL možné rozdělit do dvou forem –  primární PCL, bez předchozího stadia mnohočetného myelomu, nebo sekundární PCL, která se vyvíjí z dia­gnostikovaného mnohočetného myelomu. Pro obě formy je společným znakem velmi agresivní klinický průběh, nicméně při bližším srovnání se jedná o formy vzájemně se odlišující cytogenetickým a molekulárním profilem. Standardně se k léčbě využívá kombinace různých léčebných přístupů zahrnujících autologní transplantaci kostní dřeně a v současnosti také intenzivně využívané proteazomové inhibitory a imunomodulační léky. Nicméně stávající dia­gnostická kritéria, která byla do klinické praxe zavedena již v 70. letech 20. století, mohou incidenci PCL podhodnocovat, a proto se prospektivně uvažuje o jejich změně.

Cíl:

Cílem přehledového článku je shrnutí dostupných informací o PCL s důrazem na dia­gnostiku, léčbu a vlastnosti cirkulujících plazmatických buněk.

Závěr:

Přestože se PCL vyskytuje vzácně, jedná se o velice těžké onemocnění. Aktuální léčba PCL za využití nejnovějších léčiv prodloužila přežívání pa­cientů. Nicméně vzhledem k nízké incidenci nemoci je množství informací značně omezeno a pochází z malých, převážně retrospektivních studií. Z tohoto důvodu je žádoucí další studium PCL, které by přineslo nejen výrazné prodloužení života pa­cientů, ale i pochopení patogeneze této nemoci.

Klíčová slova

plazmocelulární leukemie –  mnohočetný myelom –  plazmatické buňky –  cytogenetika –  léčba

Úvod

Plazmocelulární leukemie (PCL) se řadí mezi monoklonální gamapatie (MG), což je heterogenní skupina onemocnění, která je charakterizovaná proliferací většinou plazmatických buněk (plasmatic cells –  PC) produkujících monoklonální protein (imunoglobulin) nebo jeho fragmenty. Kromě PCL se mezi MG řadí monoklonální gamapatie nejasného významu (monoclonal gammopathy of undetermined significance –  MGUS), mnohočetný myelom (MM), solitární plazmocytom, Waldenströmova makroglobulinemie a primární amyloidóza [1,2]. MGUS je nejčastější a jeho incidence je okolo 3 % v populaci starší 50 let [3]. Je to prekancerózní stadium s nízkým rizikem vývoje v hematologickou malignitu, nejčastěji MM [4]. MM je již maligní formou onemocnění a po non-Hodgkinově lymfomu se jedná o druhou nejčastější hematologickou malignitu [5]. Dia­gnostická kritéria MGUS a MM jsou shrnuta v tab. 1.

V důsledku ztráty závislosti monoklonálních PC na mikroprostředí kostní dřeně (KD) vzniká PCL, přičemž dochází k vyplavování PC do periferní krve. PCL se tedy může vyvinout sekundárně leukemickou transformací MM do tzv. sekundární PCL (sPCL), nebo vzniká de novo bez předchozí existence MM –  primární PCL (pPCL) [6]. Kritéria pro dia­gnostiku PCL byla publikována v roce 1974 a jsou založena na výskytu cirkulujících PC (cPC) v periferní krvi [7] (tab. 2).

PCL je velmi vzácné onemocnění a incidenci v ČR popisuje doprovodný článek z IBA od Zapletalové et al Epidemiology of Plasma Cell Leukemia in the Czech Republic [8].

Ačkoliv se PC obvykle v periferní krvi nevyskytují, v případě ostatních MG mohou v nižším množství expandovat z KD do periferie jako cPC [9,10]. Přítomnost těchto klonálních cPC byla dokumentována u zhruba 70– 84 % nově dia­gnostikovaných pa­cientů s MM a u > 90 % pa­cientů v relapsu onemocnění [10– 14]. Počet cPC je nezávislým prognostickým znakem asociovaným s kratším přežíváním pa­cientů a brzkým relapsem po proběhlé léčbě [10,15,16].

Historie PCL

Autorem prvního klinického popisu PCL je prof. W. A. Gluzinski, který společně s M. Reichensteinem uveřejnil v roce 1906 studii v klinickém časopise Wiener klinische Wochenschrift pod názvem Myeloma und leucaemia lymphatica plasmocellularis [17]. Autoři popsali případ 47letého vlakového průvodčího s klinickými symp­tomy v podobě bolesti kostí, hmatatelným tumorem v oblasti žeber, frakturami žeber, anémií a splenomegalií. V moči pa­cienta byly detekovány proteinové struktury. V nátěru periferní krve se vyskytovaly erytroblasty a nezralé PC, které obsahovaly až tři jádra. V průběhu nemoci se množství PC v periferní krvi signifikantně zvyšovalo a týden před pa­cientovou smrtí bylo stanoveno množství leukocytů na 39,4 × 10⁹/ l, z toho činily PC 91 %. Léčba organoarzenickými sloučeninami způsobila dočasné snížení bolesti a zmenšení tumoru žebra, nicméně pa­cient zemřel [18].

Zajímavé je, že i když byla PCL zdokumentována již na počátku 20. století, první dia­gnostická kritéria byla stanovena až v roce 1974 Dr. R. A. Kylem [7], následně doplněna v roce 1987 [19]. Tato kritéria jsou do dnešního dne používána.

Definice a klinický obraz

Ve srovnání s ostatními MG, u kterých je množství PC v periferní krvi nízké, detekovatelné jen speciálními metodami, PCL se vyznačuje vysokým množstvím cPC. Odlišná exprese adhezních molekul a chemokinových receptorů společně s různými chromozomálními aberacemi v PC způsobují ztrátu jejich závislosti na mikroprostředí KD, a buňky se tak vyplavují do periferní krve [20]. Dia­gnostická kritéria z roku 1974 představují základní rámec dia­gnostiky PCL i dnes. Vyžadují splnění dvou podmínek –  více než 20 % cPC v diferenciálním rozpočtu leukocytů a jejich absolutní počet v periferní krvi vyšší než 2 × 10⁹/ l [7]. Tato kritéria mohou podhodnocovat frekvenci výskytu PCL. Z tohoto důvodu se v dnešní době uvažuje o jejich přehodnocení ve smyslu snížení obou hodnot, a to na více než 5 % cPC v periferní krvi a/ nebo jejich absolutní počet větší než 0,5 × 10⁹/ l [6].

V porovnání se symptomatickými MM se PCL často vyznačuje závažnějšími klinickými projevy. Časový úsek mezi počátkem nemoci a prvními symp­tomy je obvykle krátký. Vzhledem k rozsáhlé infiltraci KD patří mezi nejčastější příznaky cytopenie a z toho plynoucí dušnost a bledost zapříčiněná anémií a náchylnost ke krvácení, která je důsledkem trombocytopenie [21].

Na rozdíl od klasického MM jsou často infiltrovány i ostatní orgány –  játra, slezina a lymfatické uzliny. Dále se objevují plicní nálezy spojené s maligním pleurálním výpotkem, neurologický deficit při infiltraci centrální nervové soustavy a extramedulární plazmocytom v měkkých tkáních. U pPCL nejsou v porovnání s klasickým MM tak časté kostní léze, což může být způsobeno vysokou agresivitou nemoci nebo jinou patogenezí [21– 24].

Pa­cienti se sPCL v porovnání s pa­cienty s pPCL častěji vykazují pokročilé onemocnění kostí. Naopak je u nich nižší výskyt mimodřeňových poruch [24]. Vysoká prevalence renální nedostatečnosti u obou druhů PCL je spojená především s typem onemocnění, u něhož PC produkují pouze imunoglobulinové volné lehké řetězce [25]. Zasažení sleziny a uzlin se zdá být u sPCL vzácné [26]. Při vyšetření KD je u PCL často prokázáno vysoké množství maligních PC s anaplastickou nebo plazmablastickou morfologií [6]. Ve srovnání s MM mají pa­cienti s pPCL leukocytózu a typická je i zvýšená hladina laktát­dehydro­genázy (LDH) a β2-mikroglobulinu v séru [21].

Typ monoklonálního proteinu produkovaného PC je u PCL spojen s genetickými abnormalitami, které se vyskytují u maligních PC [24]. Nejčastějším typem produkovaného proteinu je IgG subtyp (33 %), následuje IgA (20 %), IgD (3 %) a IgE (1 %). Přibližně u jedné třetiny pa­cientů (36 %) klonální PC produkují pouze lehké řetězce, což je 2× více než u pa­cientů s MM. U 10 % případů PC neprodukují žádný typ monoklonálního proteinu [22– 24].

Dia­gnóza

Při dia­gnostice je důležité odlišit PCL od dalších onemocnění, u kterých se vyskytuje zvýšené množství cPC –  infekční, autoimunitní či jiná nádorová onemocnění. Rozeznat PCL lze morfologickým vyšetřením periferní krve. Konfirmace se provádí průtokovou cytometrií a imunohistochemií. U pa­cientů s podezřením na PCL se společně s anamnézou a fyzickým vyšetřením provádí rozsáhlé laboratorní vyšetření krve. To zahrnuje kompletní diferenciální krevní obraz, vyšetření elektrolytů, kreatininu, jaterních enzymů, bilirubinu, alkalické fosfatázy, LDH, kyseliny močové, β2-mikroglobulinu a albuminu, provedení proteinové elektroforézy séra s imunofixací a analýzy volných lehkých řetězců v séru. Nutné je také potvrzení klonality PC v periferní krvi pomocí multiparametrické průtokové cytometrie [25].

Od MM se PCL liší hlavně vysokým množstvím PC v periferní krvi, které pro naplnění dia­gnostických kritérií překračují více než 20 % buněk periferní krve a jejich absolutní počet je vyšší než 2 × 10⁹/ l [27]. V praxi se u pa­cientů s MM a podezřením na transformaci v sPCL kromě anamnézy a vyšetření provádí další laboratorní vyšetření, které mimo jiné zahrnuje i prokázání klonality PC v periferní krvi pomocí multiparametrické průtokové cytometrie [25].

Základní zobrazovací metodou při dia­gnostice PCL je celotělový rentgen. V současnosti je však v senzitivitě k orgánovému poškození překonán celotělovou výpočetní tomografií (computed tomography –  CT) v protokolu s nízkou dávkou záření (low-dose computed tomography –  LDCT) či celotělovou magnetickou rezonancí (whole body magnetic resonance imaging –  WBMRI). Vhodnou a vysoce citlivou metodou je též pozitronová emisní tomografie (PET), případně její kombinace s LDCT či WBMRI. Dále je doporučen 24hod sběr moči pro elektroforézu s imunofixací. Pro stanovení míry infiltrace kostní dřeně maligními plazmocyty a zjištění jejich morfologie se obvykle přistupuje ke sternální punkci či trepanobio­psii, tak jako u MM [25].

Cirkulující plazmocyty

Z důvodu nízké prevalence a incidence PCL pochází většina klinických dat pouze z izolovaných případů nebo retrospektivních studií s nízkým počtem pa­cientů. Nemožnost vypracování rozsáhlejší studie se zrcadlí ve výsledcích, které se navzájem liší. PC jsou běžně identifikovány pomocí znaků CD38 a CD138, i přesto, že byla prokázána korelace snižování exprese CD38 s rozvojem nemoci od normálních PC přes klonální PC u MGUS, MM a PCL [28]. Patologické PC jsou jasně odlišitelné koexpresí CD38, CD138 a sníženou expresí znaku CD45 či jeho absencí [12,29,30]. Kromě toho mezi nejvýznamnější znaky používané pro odlišení normálních a abnormálních PC patří CD19, CD27, CD56 [31].

Příčina uvolnění PC do periferie u PCL stále není plně objasněna. Jedním z možných mechanizmů, jak už bylo zmíněno výše, je ztráta adhezivních molekul [15,16]. Příkladem může být adhezivní molekula CD56 (neural cell adhesive molecule – NCAM), která se podílí na mezibuněčných interakcích i na interakcích mezi buňkami a extracelulární matrix [32– 34].

V porovnání s PC v KD mají cPC vysoký klonogenní potenciál. Tento fakt může vysvětlovat jejich schopnost diseminovat do rozličných míst v KD a také naznačuje, že cPC reprezentují unikátní subpopulaci vycházející z klonálních PC v KD [29]. Přestože je fenotypový profil cPC velmi podobný plazmocytům v KD, bylo prokázáno, že se cPC vyznačují sníženou expresí integrinů, adhezinů, aktivačních molekul, a naopak zvýšenou expresí markerů CD44 a CD97 [12,29,35].

Pro plazmocyty obou typů PCL je typická přítomnost znaku CD38, CD138 a obvykle chybí molekula CD19 [36– 38]. Absence či snížená exprese znaku CD56 je běžný nález u pPCL v porovnání s MM [36,38]. PCL také vykazuje vysokou expresi CD54, CD49d, CD29, CD126 a CD44 [37]. Dále bylo zjištěno, že je zvýšená exprese antigenu CD27 u pPCL spojena s aktivací dráhy NF-κB vedoucí ke zvýšení antiapoptotické aktivity [39]. Nicméně pozdější práce z roku 2006 naopak popisuje u pPCL snížení exprese této molekuly [40]. PPCL také vykazuje vyšší expresi CD20, CD23 a nižší expresi molekul CD9, CD56, HLA-DR a CD117 v porovnání s PC u MM [36,41,42]. Ačkoliv je fenotypový profil pPCL a sPCL velice podobný, lze zřejmě k jejich rozlišení s úspěchem využít molekulu CD28, jež koreluje s progresí onemocnění a proliferační aktivitou PC [38,41].

Genetické aberace u PCL

Patologické PC u PCL sdílejí řadu genetických aberací s buňkami MM, lze však pozorovat i takové, které jsou u pa­cientů s PCL častější. Postupná akumulace genetických abnormalit způsobuje deregulaci PC, což se podílí na vzniku a vývoji MGUS do MM a u části pa­cientů do sPCL (schéma 1). U pPCL jsou genetické aberace přítomny již při dia­gnóze [21]. Ve srovnání s MM se u pa­cientů s PCL genetické aberace vyskytují častěji. Hypodiploidní (≤ 44 chromozomů) anebo diploidní PC, jež jsou u MM spojené s nepříznivou prognózou, se vyskytují až u 80 % pa­cientů s PCL [6]. Vzhledem k malému počtu pa­cientů zahrnutých v jednotlivých studiích je přesné určení frekvence jednotlivých aberací u PCL komplikované [43]. Přesto výsledky standardních cytogenetických vyšetření potvrzují chromozomální změny u většiny pa­cientů obou typů PCL. K nejčastějším strukturním chromozomovým aberacím patří translokace zahrnující gen pro těžký řetězec imunoglobulinu (IgH). Dalšími častými změnami jsou změny v počtu chromozomů (aneuploidie) a strukturní změny chromozomů 1, 8, 13, 17.

Translokace a aneuploidie

Chromozomové translokace zahrnující lokus genu IgH (14q32) jsou přítomny s vysokou prevalencí u obou typů PCL (pPCL 87 %, sPCL 82 %). Typickou translokací u pPCL je t(11;14)(q13;q32), které se účastní lokus pro cyklin D1 (CCND1) nacházející se na chromozomu 11q13. U sPCL je pozorována jak translokace t(11;14), tak i translokace t(4;14) s lokusem 4p16.3 (FGFR3/ MMSET) a t(14;16) s lokusem 16q23 (MAF) [24]. Frekvence translokací zahrnující lokus 14q32 u PCL jsou ve většině studií velmi podobné, liší se jen v zastoupení partnerských chromozomů, což může být zapříčiněno heterogenitou vyšetřovaných sérií nebo geografickými faktory [44]. Tiedmann et al z Mayo Clinic popsali u vzorků s translokací IgH nejčastěji translokaci t(11;14), a to u 75 % vzorků pPCL a 60 % sPCL. Dalších 20 % sPCL vykazovalo translokaci t(4;14) a 20 % translokaci t(14;16). U zbylých 25 % pa­cientů s pPCL nebyl partnerský lokus určen [24]. Rovněž francouzská retrospektivní analýza z roku 2012 hodnotila translokace u PC z periferní krve a KD pPCL pa­cientů. Při využití interfázní FISH (iFISH) byla nejčastěji pozorována také translokace t(11;14) (25 %), ale ve výrazném počtu se vyskytovaly i translokace t(4;14) (21 %) a t(14;16) (17 %) [45]. Zatímco translokace t(11;14) vede k deregulaci cyklinu D1 (CCND1), translokace t(4;14), t(14;16) nebo t(14;20) jsou spojeny s deregulací cyklinu D2 (CCND2). Deregulace cyklinu D3 (CCND3) byla v nízké hladině pozorována u všech translokací [44].

Změny v počtu chromozomů neboli aneuploidie jsou u PCL rovněž časté. Hypodiploidie, která se u MM vyskytuje u 35 % nemocných [46] a je spojena s nepříznivou prognózou, se u PCL vyskytuje častěji, s mírně vyšší frekvencí u pPCL v porovnání se sPCL. Studie publikovaná v roce 2008 uvádí hypodiploidii u pPCL až v 60 % případů, zatímco u sPCL je toto procento nižší (42 %). Pseudo/ diploidie (45– 46 chromozomů) tvoří 42 % případů sPCL a 40 % pPCL [24].

Naopak hyperdiploidie (≥ 47 a < 75 chro­­­mozomů) vyskytující se u nově dia­gnostikovaných pa­cientů s MM přibližně v 50 % případů [18] a související s lepší prognózou [46] byla ve výše uvedené studii zaznamenána jen u dvou případů sPCL (17 %) a u pPCL se nevyskytla vůbec [24]. U jiné studie z téhož roku již byla u pPCL pa­cientů hyperdiploidie přítomná, i když v nízkém počtu [22].

Mezi nejčastější chromozomové aberace se u pa­cientů s PCL také řadí delece a monozomie chromozomu 13 [6]. Tiedemann et al zaznamenali del(13q) u 67 % pa­cientů se sPCL, což se signifikantně neliší od výskytu u MM (54 %). Pa­cienti s pPCL však byli pozitivní pro tuto deleci až v 85 %. Nicméně stejně jako inaktivace TP53, tak ani tato delece přežití pa­cientů s PCL významně neovlivnila [24]. I v genomové analýze pPCL z roku 2013 byla delece 13q nejčastější strukturní aberací a nacházela se u 77 % pa­cientů. Většina případů vykazovala ztrátu celého dlouhého ramene 13. chromozomu [44].

Dalším typem chromozomové aberace se zvýšenou frekvencí u PC PCL ve srovnání s MM je delece 17p13.1 způsobující alelickou ztrátu TP53. Delece 17p, stejně jako mutace TP53, jsou u MM vzácné a jsou pozorovány až v pozdní fázi nemoci [47]. Naopak ve studii z roku 2011 se u pa­cientů s pPCL vyskytovala až v 50 % a u sPCL dokonce v 75 % případů. U 24 % testovaných vzorků byla delece TP53 pozorována společně s TP53 kódující mutací a přispěla k její alelické inaktivaci u 56 % pPCL a 83 % sPCL případů. Celkem u 11 % pPCL a 33 % sPCL tumorů došlo k bialelické inaktivaci TP53 způsobené současnou delecí a mutací. Avšak monoalelická či bialelická inaktivace TP53 u sPCL významně přežití neovlivnila, na rozdíl od MM, kde je delece 17p13.1 spojena s nepříznivou prognózou [27].

Změny chromozomu 1 jsou u PCL zastoupeny delecí oblasti 1p anebo amplifikací oblasti 1q a u pPCL jsou detekovány až v 71 % případů [44]. Již v roce 2010 byla publikována práce, která mimo jiné zkoumala přítomnost del(1p21) u pa­cientů s MM. V této studii bylo také zahrnuto 41 pa­cientů s PCL a 16 pa­cientů s MGUS. Pomocí metody FISH detekující cytoplazmatický imunoglobulin (cIg-FISH) byla zjištěna hemizygotní 1p21 delece v 18 % případů MM. U PCL bylo procento přibližně dvakrát vyšší (34 %) a naopak nebyla detekovaná u žádného pa­cienta s MGUS. Tato delece byla spojena s amplifikací 1q21 (CKS1B) a s delecí 17p (TP53). Pa­cienti se vyznačovali o polovinu kratším přežitím bez progrese (progression-free survival –  PFS) i celkovým přežitím (over­all survival –  OS) [48].

Rozsáhlé delece krátkého ramene chromozomu 8 byly u pPCL zaznamenány ve 41 % případů [44]. Změny na chromozomu 8 postihují i oblast dlouhého ramene, především lokus 8q24 (MYC). U MM je tato změna spojená s progresí nemoci a nachází se převážně v pozdní fázi onemocnění [49]. Chiecchio et al publikovali studii, ve které byl pomocí komparativní genomové hybridizace na čipech (aCGH) v kombinaci s iFISH definován genomický profil 12 případů PCL a srovnán s výsledky velké kohorty nově dia­gnostikovaných pa­cientů s MM. Většina PCL pa­cientů vykazovala abnormality chromozomu 8. Dalším zajímavým výsledkem byla detekce velkého množství abnormalit oblasti 8q24, mezi které patřily translokace, amplifikace, malé delece a duplikace, z nichž ně­kte­ré zahrnovaly přímo lokus MYC. Deregulace MYC je jedním z hlavních molekulárních defektů v onkogenezi PCL [50] a přestavby 8q24 jsou asociovány se sníženým OS pPCL pa­cientů [27].

Komplexní karyotyp je definován jako nález ≥ 3 chromozomových aberací [51]. Podmínkou pro určení komplexních karyotypů je úspěšné cytogenetické vyšetření, které je doplněné metodou mnohobarevné FISH (mFISH) a aCGH. Z výsledků cytogenetických analýz PCL, publikovaných v letech 1999– 2011, byla určena frekvence komplexních karyotypů u PCL 34,2– 66,7 % [6]. Studie využívající jak klasickou cytogenetiku, tak aCGH potvrdily, že ně­kte­ré případy PCL jsou extrémně komplexní, zatímco jiné vykazují relativně jednoduché změny [50]. Výskyt komplexních karyotypů je u PCL spojen s nepříznivou prognózou [52].

Léčba

PCL je velmi vzácné a zároveň velmi agresivní onemocnění. Informace o léčbě PCL pocházejí především z retrospektivních a malého počtu prospektivních studií. Data z velkých randomizovaných studií nejsou dostupná. Nicméně léčba PCL v podstatě kopíruje léčbu MM, jen s obvykle výrazně horšími výsledky. Data z malých retrospektivních studií ukazují, že v porovnání s pa­cienty dia­gnostikovanými v letech 1973– 2005 byl u pa­cientů dia­gnostikovaných po roce 2005 zaznamenán posun OS z 5 na 12 měsíců, a to po uvedení nových léčiv –  imunomodulačních léků (IMiD) a proteazomových inhibitorů (PI) [53]. Špatné výsledky OS u pPCL jsou způsobené dvěma faktory –  agresivním průběhem nemoci a neschopnosti dosáhnout trvalé remise, což vede k závažným komplikacím a brzké smrti [6]. Hlavním cílem terapie je dosažení co nejlepší léčebné odpovědi během iniciální léčby [25].

Před zavedením PI a IMiD byla hlavní léčebnou modalitou u PCL konvenční chemoterapie. Ta spočívá v kombinaci alkylačních činidel, hlavně melfalanu, s glukokortikoidy. Prognóza pPCL pa­cientů léčených touto cestou bez nových léků byla špatná s mediánem OS pouhých 7 měsíců. Přídavek jiných konvenčních cytostatik jako vinkristinu či doxorubicinu odpověď na léčbu (over­all response rate –  ORR) i OS vylepšilo jen lehce [6,18]. Použití nových léčebných modalit zejména v kombinaci s autologní transplantací kostní dřeně (autologous stem cell transplantation –  ASCT) zlepšuje OS nemocných a představuje tak současně nejúčinnější terapii PCL.

Dosud publikované studie popsaly nejlepší výsledky při použití bortezomibu jako iniciační terapie v kombinaci s dalšími léky [54– 56]. Jimenez-Zepeda et al popsali 9 pa­cientů léčených kombinovanou léčbou bortezomib-lenalidomid-dexametazon s ORR 44 % a mediánem OS pouze 5,1 měsíce [57]. V roce 2012 skupina D‘Arena et al zveřejnila studii 29 pa­cientů s pPCL, ve které kombinace bortezomibu s chemoterapeutiky, kortikosteroidy a thalidomidem dosáhla ORR 79 %, kompletní remise (complete response –  CR) 28 % a ve 24. měsíci bylo 40 % pa­cientů bez progrese a 55 % stále naživu. Nejlepších výsledků bylo dosaženo u pa­cientů, kteří po této indukční terapii podstoupili transplantaci KD [54].

Před dvěma lety byla publikovaná prospektivní studie, ve které bylo zahrnuto 39 pa­cientů s pPCL léčených pomocí kombinace PI, IMiD a následně transplantací KD. Indukční terapie byla založená na bortezomibu a dexametazonu se střídavými dávkami doxorubicinu nebo cyklofosfamidu v celkem čtyřech cyklech. Následovala ASCT, poté pro mladší pa­cienty allogenní transplantace KD (alloSCT) a pro zbytek pa­cientů druhá ASCT. Pa­cienti zahrnutí do tandemové ASCT podstoupili roční konsolidační léčbu bortezomibem, lenalidomidem a dexametazonem střídající se s terapií pomocí lenalidomidu. ORR na indukční terapii byla 69 %. Medián PFS byl 15,1 měsíce a OS 36,3 měsíce. PFS i OS byly významně vyšší u pa­cientů léčených dvěma ASCT ve srovnání s pa­cienty, kteří podstoupili ASCT a následně alloSCT. U těchto pa­cientů (ASCT-alloSCT) byl medián PFS 11,3 měsíce a medián OS 28,6 měsíce od druhé transplantace oproti nedosaženému mediánu OS u pa­cientů s tandemovou ASCT [58]. Tato studie potvrzuje, že léčebný režim založený na bortezomibu v kombinaci s tandemovou ASCT následovanou konsolidací a udržovací léčbou je vysoce efektivní u pa­cientů s pPCL, kteří jsou schopni ji podstoupit. Stejně tak potvrzuje, že alloSCT u mladších pa­cientů i za předpokladu použití přípravných režimů s redukovanou intenzitou a HLA shodného dárce nepřekonává efekt tandemové ASCT, konsolidace a udržovací léčby jak v PFS, tak v OS [53,58].

Závěr

Onemocnění PCL je v populaci vzácné, má těžký průběh a krátkou dobu přežívání pa­cientů, což jen zdůrazňuje důležitost studia tohoto onemocnění. Nízká incidence a prevalence PCL neumožňuje rozsáhlejší prospektivní studie a z toho důvodu je většina poznatků získaná pouze z izolovaných případů anebo retrospektivních studií s malým počtem pa­cientů. V současnosti používaná standardní dia­gnostická kritéria pocházejí ze 70. let a jejich nevýhodou je, že mohou výskyt PCL podhodnocovat. Současné studie naznačují, že i nižší hladiny PC v periferní krvi mají prognostický význam a můžou být považovány za dia­gnostické kritérium [59].

Hlavním dia­gnostickým vyšetřením pa­cientů s podezřením na PCL je pořád standardní morfologické vyšetření periferní krve. Pro v minulosti problematické potvrzení klonality PC se v současnosti navíc využívá multiparametrická průtoková cytometrie [25].

Současná léčba PCL se zaměřuje na dosažení co možná nejlepší odpovědi během indukční léčby [25]. Zavedením nových léčebných přístupů, jako jsou IMiDs a PI, se podařilo prodloužit OS pa­cientů o více než 100 %, nicméně většina pa­cientů se dožívá v průměru pouze 12 měsíců [53]. Studiem PCL a ziskem nových poznatků primárně v prospektivních studiích bude možné lépe zacílit léčbu a prodloužit život postižených touto nemocí.

Tato práce byla podpořena grantem Agentury pro zdravotnický výzkum NV18-03-00203.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

doc. MUDr. Luděk Pour, Ph.D.

Interní hematologická a onkologická klinika

Fakultní nemocnice Brno

Jihlavská 20

625 00, Brno

e-mail: pour.ludek@fnbrno.cz

Obdrženo: 2. 11. 2018

Přijato: 18. 11. 2018