Protinádorovou léčbou indukované změny renálních funkcí u pacientů s tumory – update aktuálních poznatků

Overview

Východiska:
Abnormality funkce ledvin spojené s přítomností malignity bývají poměrně časté. Různě vyjádřená porucha renální funkce je přítomná přibližně u cca 60 % pacientů s nádorem. Poškození ledvin může vznikat buď v důsledku přímého nebo nepřímého působení tumoru na ledviny a močové cesty. Systémová onkologická terapie může svůj negativní vliv na renální funkce uplatnit opět dvojím způsobem – přímým toxickým působením na strukturu ledvin a nepřímo v důsledku dehydratace nebo „tumor lysis syndromu“. Od roku 2004 byla Food and Drug Administration schválena do klinického užití v terapii solidních nádorů řada potenciálně nefrotoxických chemoterapeutik, cílených léků a imunoterapeutik.

Cíl:
V rámci tohoto souhrnného článku přinášíme přehled nejnovějších informací týkajících se nefrotoxicity u nově používaných léků.

Závěr:
I přes nástup nových typů léků zahrnujících cílenou terapii a imunoterapii přetrvává riziko postižení ledvin. Mechanizmus vzniku je odlišný od klasické chemoterapie a většinou se jedná o toxicitu mírného nebo středního stupně. V klinických studiích nejsou ve většině případů zastoupení pacienti s preexistující renální insuficiencí, a proto může být její výskyt v rutinní praxi vzhledem k vysoké prevalenci chronického onemocnění ledvin u onkologických pacientů vyšší. Zhoršení renálních funkcí může významným způsobem ovlivnit strategii léčby, a proto je pečlivá monitorace renálních funkcí nedílnou součástí každé klinické kontroly.

Klíčová slova:
renální selhání – toxicita – imunoterapie – chemoterapie

Úvod

Abnormality funkce ledvin spojené s přítomností malignity bývají poměrně časté. Různě vyjádřená porucha renální funkce je přítomná přibližně u 60 % pacientů s nádorem [1]. Ve francouzské studii IRMA bylo dle mezinárodní klasifikace chronického onemocnění ledvin – (chronic kidney disease – CKD) popsané stadium III–V CKD (středně snížená glomerulární filtrace až selhání ledvin 0,99 ml/s/1,73 m² až 0,25 ml/s/1,73 m²) u 12 % pacientů se solidními nádory [2]. Huang et al popsali v rámci své studie hodnoty eGFR (estimated glomerular filtration rate) > 1,5 ml/s/1,73 m² až u 87 % pacientů s nádorem ledvin ve stadiu I nebo II [3]. Poškození ledvin může vznikat buď v důsledku přímého působení tumoru na ledviny a močové cesty (invaze solidního tumoru, infiltrace leukemickými buňkami, poškození ledvin lehkými imunoglobulinovými řetězci při mnohočetném myelomu), nebo nepřímého „paraneoplastického“ působení (membranózní nefropatie způsobená zkříženou reakcí protilátek mezi antigenem nádoru a antigenem podocytů nebo ukládáním imunokomplexů v glomerulárních kapilárách). Systémová onkologická terapie může svůj negativní vliv na renální funkce uplatnit opět dvojím způsobem.

Za prvé toxickým působením, a to buď na:

• glomeruly (např. fokálně segmentální glomeruloskleróza nebo minimální změny glomerulů u bisfosfonátů);
• tubulointersticiální kompartment (např. akutní tubulární nekróza u cisplatiny, karboplatiny, ifosfamidu nebo „salt/magnesium wasting nephropathy“ u cisplatiny či cetuximabu a panitumumabu, nefrogenní diabetes insipidus u cisplatiny a ifosfamidu, akutní tubuloinstersticiální nefritida u sorafenibu a sunitinibu);
• renální vaskulaturu (např. trombotická mikroangiopatie u bevacizumabu, imatinibu, dasatinibu, gentamicinu a dalších léčiv).

Za druhé může systémová onkologická terapie vést k poškození renálních funkcí i nepřímo, a to v důsledku dehydratace nebo „tumor lysis syndromu“. Mezi rizikové faktory chemoterapií indukované nefrotoxicity patří přímé nebo nepřímé ovlivnění ledviny tumorem, vlastní toxicita léku, kondice pacienta a další viz tab. 1.

Od roku 2004 byla Food and Drug Administration (FDA) schválena do klinického užití v terapii solidních nádorů řada léků. Největší skupinu představuje cílená terapie. Potenciálně nefrotoxické nežádoucí účinky (NÚ) mohou být přítomné u bevacizumabu (Avastin^®, 2004), cetuximabu (Erbitux^®, 2004), sorafenibu (Nexavar^®, 2005), sunitinibu (Sutent^®, 2006), panitumumabu (Vectibix^®, 2006), temsirolimu (Torisel^®, 2007), pazopanibu (Votrient^®, 2009), everolimu (Afinitor^®, 2009), vemurafenibu (Zelboraf^®, 2011), crizotinibu (Xalkori^®, 2013), dabrafenibu (Tafinlar^®, 2013), trametinibu (Mekinist^®, 2014), lenvatinibu (Lenvima^®, 2015). Klasická chemoterapeutika zastupuje pemetrexed (Alimta^®, 2004) a trabectidin (Yondelis^®, 2015). Z imunoterapeutik nové generace se může různý stupeň poškození ledvin vyskytovat u ipilimumabu (Yervoy™, 2011) a anti-PD-1 protilátek (pembrolizumab – Keytruda^®, 2014; nivolumab – Opdivo™, 2014; atezolizumab – Tecentriq^®, 2016 viz schéma 1). V rámci tohoto souhrnného článku přinášíme přehled nejnovějších informací týkajících se nefrotoxicity výše uvedených léků.

Inhibitory angiogeneze

Vaskulární endoteliální růstový faktor (vascular endothelial growth factor – VEGF) je jedním z nejvýznamnějších proangiogenních faktorů. Účinek VEGF je zprostředkován vazbou na jeden ze tří endoteliálních receptorů VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor) -1, -2 a -3. Přenos signálu je zabezpečen cestou intracytoplazmatické tyrozinkinázové aktivity receptorů. Fyziologicky se VEGF podílí na vyzrávaní žlutého tělíska a angiogenezi v děloze, vzniku krevních cév v embryogenezi plodu, vývoji správné funkce ledvin v časném postnatálním vývoji, růstů kostí a hojení ran [4]. Na druhou stranu je VEGF také nezbytným faktorem pro růst nádorových buněk – stimuluje excesivní angiogenezi a umožňuje exponenciální růst nádoru. Nejúčinnější a nejrozšířenější léčebnou strategií zaměřenou na angiogenezi je inhibice angiogenní kaskády. Angiogenní účinek VEGF lze blokovat na několika úrovních – neutralizace ligandu VEGF monoklonální protilátkou bevacizumabem, eliminací VEGF ligandu solubilním „decoy – lákajícím“ VEGF receptorem afliberceptem a blokádou tyrozinkinázové domény intracelulární části VEGFR pomocí inhibitorů tyrozinkinázy (tyrosine kinase inhibitors – TKI) [5]. Vzhledem k produkci VEGF podocyty při jejich působení na renální endotel, mesangium a peritubulární kapiláry musí docházet inhibicí angiogenní kaskády také k poškození ledvin. Histologicky je přítomen edém a vakuolizace glomerulárních endotelií a disrupce v oblasti interpodocytární membrány [6].

Bevacizumab

Bevacizumab je anti-VEGF humanizovaná protilátka schválená k léčbě řady diagnóz – metastatického karcinomu tlustého střeva a rekta, prsu, ledvin, nemalobuněčného karcinomu plic a u pacientů s pokročilým karcinomem ovarií. NÚ aplikace bevacizumabu byly zkoumané v řadě studií. Klinicky relevantní komplikace zahrnují hypertenzi, proteinurii, arteriální tromboembolické příhody, poruchu hojení ran a perforace gastrointestinálního traktu (GIT) [7]. Některé studie naznačují souvislost mezi tíží hypertenze a protinádorovým účinkem bevacizumabu [8]. Jeden z nejčastějších NÚ je proteinurie, která se vyskytuje u cca 20–60 % pacientů. Nefrotická proteinurie (u dospělých > 3,5 g/24 hod) bývá přítomná pouze u 1–2 % pacientů léčených bevacizumabem [9]. K akutnímu selhání ledvin dochází výjimečně [10]. Histologicky jsou NÚ vidět jako edém a odloupnutí endotelií, disrupce v oblasti interpodocytární membrány projevující se jako trombotická mikroangiopatie (TMA). Další méně časté léze mohou být patrné jako pod obrazem fokální segmentální glomerulosklerózy (focal segmental glomerulosclerosis – FGSG), membranoproliferativní glomerulonefritidy a akutní intersticiální nefritidy [11,12].

Sunitinib

Sunitinib je perorální multikinázový inhibitor blokující receptory pro destičkový růstový faktor (platelet-derived growth factor receptors – PDGFR α, PDGFR β), receptor pro VEGFR-1, -2, -3 a receptory pro c-KIT. Využívá se k léčbě pokročilého a/nebo metastatického renálního karcinomu a u pacientů s gastrointestinálním stromálním tumorem (GIST) po selhání léčby imatinibem. Nejzávažnější komplikace spojené s terapií zahrnují plicní embolii, hematologickou toxicitu (trombocytopenie, neutropenie) a hypertenzi. Již v iniciální studii fáze I popsali Faivre et al v rámci NÚ hypertenzi stupně 3 [13]. V navazující studii fáze II byla pozorovaná elevace kreatininu ve 14 %, hypertenze stupně 2 ve 3,2 % a hypertenze stupně 3 v 1,6 %. V další velké multicentrické randomizované studii fáze III popsali Motzer et al přítomnost elevace kreatininu u 17,6 % a hypertenzi stupně 3 u 0,3 % pacientů [14].

Sorafenib

Sorafenib je stejně jako sunitinib perorální multikinázový inhibitor VEGF-R, PDGFR, c-KIT a BRAF. Je indikován v terapii inoperabilního nebo metastazujícího hepatocelulárního karcinomu a v terapii pacientů s progresivním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím diferencovaným karcinomem štítné žlázy (differentiated thyroid cancer – DTC), který je rezistentní na léčbu radiojódem (RAI). Ve studii fáze II v terapii hepatocelulárního karcinomu byla popsaná přítomnost proteinurie u 41 % pacientů [15]. V navazující studii fáze III však tyto NÚ nebyly potvrzeny a jako jediný projev nefrotoxicity byla popsaná hypofosfatemie [16]. Ve velké randomizované studii fáze III TARGET v terapii metastatického renálního karcinomu nebyla signifikantně popsaná nefrotoxicita léčby [17]. Na druhou stranu byla Izzedinem et al popsaná asociace výskytu kožní toxicity a tubulointersticiální nefritidy (TIN) [18].

Lenvatinib

Lenvatinib patří stejně jako sunitinib a sorafenib do skupiny perorálních multikinázových TKI. Je schopen blokovat receptory pro VEGF, PDGF, RET a c-KIT. Na rozdíl od ostatních TKI ale inhibuje i receptory pro růstový faktor fibroblastů (FGR-1), který se podílí na rezistenci k inhibici VEGF/VEGFR. Využívá se v terapii DTC nedostatečně reagujícího na aplikaci radioaktivního jódu. Z NÚ byla ve studii Schlumbergera et al nejčastěji pozorována přítomnost hypertenze (69,3 %), průjem (59,4 %), astenie (59 %), proteinurie (32,2 %), arteriální a žilní tromboembolie (10,8 %) [19]. Proteinurie stupně 3 se vyskytla u 10 % a představovala jeden z nejčastějších důvodů vedoucích k redukci dávkování nebo k přerušení terapie. Akutní selhání ledvin bylo popsáno u dvou pacientů.

Inhibitory EGFR

Receptor pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor – EGFR) hraje významnou úlohu v růstu a metastazování solidních nádorů. EGFR patří do rodiny transmembránových receptorů pro růstové faktory erbB/HER, kam řadíme HER2/neu (erbB2), HER3 (erbB3) a HER4 (erbB4). Struktura těchto receptorů sestává z extracelulární domény. Místo vazby ligandu, transcelulární domény a intracelulární domény zprostředkuje přenos signálu do buňky pomocí tyrozinkináz. V ledvině je EGFR exprimován především v distálním a proximálním tubulu a ve sběrných kanálcích, v menší míře byl detekován také v glomerulárních kapilárách a v jiných cévních strukturách [20].

Cetuximab

Cetuximab je chimérická monoklonální protilátka třídy IgG1 proti EGFR využívaná v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu (colorectal cancer – CRC) vykazujícího wild type gen KRAS a k léčbě spinocelulárního karcinomu hlavy a krku v kombinaci s radiační terapií u pacientů s lokálně pokročilým onemocněním. Aplikace cetuximabu není spojená s přímým poškozením ledviny ve smyslu proteinurie a hypertenze, jako to vidíme u bevacizumabu [21]. Závislost reabsorpce magnezia na EGFR (cestou TRPM6 receptorem) v distálním tubulu však vede k rozvoji různě závažné hypomagnezemie. Rychlost poklesu hladiny magnezia může být spojena s mírou odpovědi v kombinovaném chemoterapeutickém režimu s fluorouracilem a ironotekanem u pacientů s diseminovaným CRC [22].

Erlotinib

Erlotinib je perorální inhibitor tyrozinkinázové aktivity EGFR. Je schválen k terapii nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem s aktivujícími mutacemi EGFR. Nejčastější NÚ zahrnují ekzém a průjem. Nebyla popsaná renální toxicita. Ani aplikace plných dávek (150 mg/den) u pacientů s renální dysfunkcí nevedla k zhoršení již existující chronické renální insuficience [23].

Gefitinib

Gefitinib patří obdobně jako erlotinib do skupiny nízkomolekulárních inhibitorů tyrozinkinázy EGFR. NÚ jsou obdobné jako u erlotinibu, bez známek renální toxicity. Kazuisticky byla ale po aplikaci gefitinibu v jednom případě popsaná přítomnost nefrotického syndromu a v druhém TIN. K rozvoji TIN došlo po dlouhodobé aplikaci (2 roky), kdy může inhibice normálního obratu tubulárních buněk vést k intersticiálnímu poškození [24].

Inhibitory mTOR

Inhibitory proteinkinázy mTOR (mammalian target of rapamycine) našly své využití v terapii nádorů (everolimus – karcinom ledviny, prsu a neuroendokrinní tumor; temsirolimus – karcinom ledviny) a v profylaxi orgánové rejekce u pacientů po transplantaci ledviny (sirolimus). Podobný profil toxicity v podobě hypofosfatemie byl popsán také u temsirolimu [25].

Inhibitory ALK

Jedná se o skupinu nízkomolekulárních inhibitorů tyrozinkináz s účinností na signální dráhy aktivované anaplastickou lymfomovou kinázou (anaplastic lymphoma kinase – ALK), receptorem pro hepatocytární růstový faktor MET a ROS1. Přítomnost fuzního genu EML4-ALK, která způsobuje produkci onkogenních proteinů, je přítomná asi u 5–7 % pacientů s adenokarcinomem plic [26]. Crizotinib je indikován v terapii pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (non-small cell lung cancer – NSCLC) s pozitivním průkazem mutace EML4-ALK. V rámci profilu toxicity se nejčastěji vyskytují poruchy zraku (60 %), průjem (60 %), nauzea (55 %), zvracení (47 %) a zácpa (42 %) [27]. Retrospektivní analýzou 1 686 pacientů ve studii Kima et al došlo k přechodnému snížení mediánu eGFR (odhad glomerulární filtrace) z vstupní hodnoty 1,6 ml/s/1,73 m² na 1,2 ml/s/1,73 m² ve 104. týdnu terapie [28]. Po vysazení crizotinibu došlo k normalizaci eGFR k hodnotám před zahájením léčby. Etiologie této toxicity může úzce souviset s vyšší pravděpodobností vzniku nových a ve zvětšení již přítomných cyst ledvin [29,30].

Inhibitory BRAF

Jedná se o skupinu perorálních multikinázových inhibitorů patřící do cílené terapie blokující aktivaci genu pro BRAF. BRAF je jednou ze serin-treoninových kináz v signální cestě MAPK (mitogenem aktivované proteinkinazy) a její mutovaná varianta představuje jednu z nejčastěji zastoupených mutací v lidských nádorech [31]. Vemurafenib a dabrafenib se využívají v terapii neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu s pozitivní mutací V600 genu BRAF, která je přítomná u cca 40 % kožních melanomů [32]. Z NÚ jsou nejčastěji přítomné bolesti kloubů, exantém, spinocelulární karcinomy kůže a febrilie. Aplikace vemurafenibu je oproti dabrafenibu spojená s větší fotosenzitivitou a četnějším výskytem spinocelulárních karcinomů kůže. U dabrafenibu jsou naopak četnější febrilie. Jhaveri et al v rámci retrospektivní analýzy dat FAERS (FDA Adverse Event Reporting System) hodnotili přítomnost renální toxicity u pacientů léčených vemurafenibem a dabrafenibem [33]. U dabrafenibu od dubna 2013 do června 2014 nalezli celkem 13 případů s nově vzniklou poruchou funkce ledvin. U vemurafenibu bylo od června 2011 do července 2014 popsáno 132 případů vč. případů akutního renálního selhání, statisticky signifikantně byli více postiženi muži. Kromě poklesu glomerulární filtrace byla také popsaná proteinurie, polakisurie, hypokalemie a hyponatremie. Etiologicky dochází k poruše funkce ledvin pravděpodobně na úrovní tubulointersticiálního poškození. Kazuisticky byli u vemurafenibu popsané také případy akutního selhání ledvin vyžadující hemodialýzu [34].

Inhibitory MEK

Jedná se skupinu léků selektivně blokujících mitogenem aktivované proteinové kinázy (MEK), které jsou součástí MAPK signální dráhy. Duální blokáda MAPK dráhy poté vede ke zvýšení účinnosti BRAF inhibitorů a k oddálení časně vznikající rezistence. Ve studii Flahertyho et al byla v rámci kombinované terapie popsaná přítomnost hyponatremie, hypofosfatemie, hypokalemie a zvýšená hladina kreatininu. Stupeň renálního poškození se zvyšoval se zvyšující se dávkou trametinibu [35]. Větší nefrotoxický potenciál vemurafenibu je vidět i ve studii Robertsové et al, kde byla častěji popsaná elevace kreatininu v rameni s vemurafenibem (11 %) oproti rameni s kombinací dabrafenib + trametinib (4 %) [36].

Chemoterapeutika

Pemetrexed

Jedná se o chemoterapeutikum patřící do skupiny antimetabolitů. Bývá označován jako „mutlitarget“ antifolát pro svou schopnost blokovat současně dihydrofolátreduktázu, thymidylátsyntázu a GARFT (glycinamide ribonucleotide formyltransferase). Proces vylučování je zprostředkován výlučně renální cestou. Využívá se v terapii lokálně pokročilých a inoperabilních NSCLC a maligních mezoteliomů. Poškození ledvin jsou popisována ojediněle, může dojít k akutní tubulární nekróze [37].

Trabectidin

Jde o cytotoxickou alkylační látku s vazbou na DNA využívanou v terapii pokročilých nebo neresekabilních liposarkomů nebo leiomyosarkomů. Z NÚ se může nejčastěji vyskytnout neutropenie a elevace hladin jaterních testů. Z fatálních komplikací byla u dvou pacientů popsaná rhabdomyolýza vedoucí k úmrtí pod obrazem akutní tubulární nekrózy [38].

Imunoterapie

Jedním z hlavních cílů imunitního systému kromě boje proti infekčnímu agens je eliminace nádorově transformovaných buněk. Současné trendy imunoterapie zahrnují pokusy o stimulaci protinádorové imunity cestou indukce kostimulačních nebo inhibice korepresorových molekul (CTLA-4, PD1, PD-L1/2). Inhibice korepresorových molekul mechanizmem blokování tzv. kontrolních bodů (checkpointů) na povrchu lymfocytů představuje základ tzv. moderní imunoterapie. Základním principem je zrušení tolerance imunitního systému vůči nádoru. První průlom představovalo zavedení ipilimumabu, anti-CTLA-4 protilátky v terapii diseminovaného maligního melanomu. V současnosti se v rámci studií zkoumají především protilátky proti receptoru programované buněčné smrti (PD-1) – nivolumab a pemrolizumab – a proti ligandu PD-L1 – atezolizumab. Terapeutické zrušení tolerance imunitního systému vůči nádoru je ale spojené s výskytem nového typu NÚ, které mohou mít charakter autoimunitních reakcí (imune related adverse events – ir-AEs).

Ipilimumab

Jedná se o anti-CTLA-4 protilátku využívanou v terapii pokročilého melanomu. V současnosti je nahrazován nivolumabem, který prokázal vyšší účinnost a nižší toxicitu. Specifické, imunitně podmíněné NÚ se vyskytují v registrační studii Hodi et al až u 80–90 % pacientů [39]. Ve většině případů se ale jednalo o mírnou formu toxicity (stupeň 1 a 2). Závažná toxicita (stupeň 3 a 4) byla popsaná u 20–25 %. Nejčastěji bývá přítomná kožní toxicita a kolitida. Méně často se popisuje hepatopatie, endokrinopatie a nefropatie, která byla popsaná u 2 % pacientů. Biopsie ledvin u těchto pacientů prokázala přítomnost akutní intersticiální nefritidy, laboratorně byla přítomna proteinurie a elevace kreatininu. Kazuisticky je popsáno také akutní selhání ledvin po podání standardní dávky 3 mg/kg, kdy došlo k oligurii a akutní tubulární nekróze [40]. V rámci terapie toxicity je důležité časné nasazení imunosupresiv (kortikoidy, infliximab, mykofenolát mofetil), které následně vede k potlačení autoimunitní reakce.

Anti-PD-1 protilátky

Jedná se o protilátky selektivně blokující interakci mezi receptorem PD-1 a jeho ligandy PD-L1/PD-L2. Blokáda interakce vede ke zrušení negativní zpětné vazby mezi nádorovými buňkami vybavenými PD-L1 ligandem a PD-1 receptorem exprimovaným na regulačních, aktivovaných a paměťových T lymfocytech. V současné době je využití nivolumabu schválené k terapii metastazujícího melanomu, NSCLC a renálního karcinomu. Z NÚ se nejčastěji vyskytuje únava, svědění kůže nebo kožní exantémy, dále průjmy, nechutenství a nauzea. Pembrolizumab se aktuálně využívá v terapii metastazujícího melanomu, NSCLC a uroteliálního karcinomu močového měchýře. Ve zvířecích modelech byla prokázaná konstitutivní exprese PD-L1 epiteliálními buňkami renálních tubulů. V reakci na autoimunitní zánět ledvin dochází také k dalšímu zvýšení intrarenální exprese PD-1 a PD-L1 [41]. Na základě toho lze předpokládat, že blokáda PD-1/PD-L1 osy u lidí může vést k vychýlení rovnováhy mezi pro a protizánětlivým stavem, což následně usnadní rozvoj renálního poškození. U nivolumabu ve studii CHECKMATE 25, která potvrdila prodloužení celkového přežití u diseminovaného nádoru ledvin ve 2. a vyšší linii paliativní terapie, byl popsán výskyt renální toxicity u 1,2 % (23/1 994) pacientů s mediánem nástupu 4,6 měsíce. Imunitně podmíněná nefritida vedla k ukončení terapie u 0,3 % [42]. Kazuisticky byly popsané obdobné případy nefrotoxicity i při využití nivolumabu v terapii melanomu nebo plic. Histologicky byla u pacientů verifikovaná přítomnost akutní tubulointersticiální nefritidy [43]. U pembrolizumabu byl popsán výskyt nefritidy u 0,4 % (7/1 567) pacientů léčených s diseminovaným melanomem a uroteliálním karcinomem močového měchýře. Medián doby do nástupu byl 6,8 měsíce. Ve studii Larkina et al vedla kombinovaná terapie nivolumabu s ipilimumabem v léčbe melanomu k vyššímu výskytu závažných toxicit. V rameni s kombinovanou terapií byla toxicita stupně 3–4 přítomna až u 55 % pacientů ve srovnání se samostatným nivolumabem (16,3 %) a ipilimumabem (27,3 %) [44]. Nicméně výskyt stupně 3–4 renální toxicity v rameni s kombinovanou terapií zůstal nízký (6/313).

Závěr

I přes nástup nových typů léků zahrnujících cílenou terapii a imunoterapii přetrvává riziko postižení ledvin. Mechanizmus vzniku je odlišný od klasické chemoterapie a většinou se jedná o toxicitu mírného nebo středního stupně. V klinických studiích nejsou ve většině případů zastoupení pacienti s preexistující renální insuficiencí, a proto může být její výskyt v rutinní praxi vzhledem k vysoké prevalenci CKD u onkologických pacientů vyšší. Zhoršení renálních funkcí může významným způsobem ovlivnit strategii léčby, a proto je pečlivá monitorace renálních funkcí nedílnou součástí každé klinické kontroly.

Obdrženo: 7. 7. 2017

Přijato: 7. 9. 2017

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. 

MUDr. Tomáš Pokrivčák

Klinika komplexní onkologické péče Masarykův onkologický ústav

Žlutý kopec 7

656 53 Brno

e-mail: tomas.pokrivcak@mou.cz