Sekvence docetaxel–kabazitaxel–enzalutamid ve srovnání se sekvencí docetaxel–enzalutamid u pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty

Overview

Cíl:
Cílem prezentované práce je retrospektivní zhodnocení všech pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty léčených sekvencí docetaxel–kabazitaxel–enzalutamid a sekvencí docetaxel–enzalutamid.

Pacienti a metody:
Celkem 11 pacientů bylo léčeno sekvencí docetaxel–kabazitaxel–enzalutamid, 24 pacientů bylo léčeno sekvencí docetaxel–enzalutamid. Dávkování bylo standardní (docetaxel 75 mg/m2 à 3 týdny, kabazitaxel 25 mg/m2 à 3 týdny, enzalutamid 160 mg/den, cyklus à 28 dnů). Celkové přežití (overall survival – OS) jsme definovali jako dobu od zahájení terapie docetaxelem do data úmrtí nebo k datu poslední kontroly u přeživších pacientů (cenzorovaná data). Analýza OS byla vypočtena pomocí Kaplan-Meierovy analýzy. Srovnání léčebných výsledků obou ramen jsme analyzovali pomocí log-rank testu. Statistická analýza byla hodnocena na hladině významnosti 0,05.

Výsledky:
Medián OS u pacientů léčených sekvencí docetaxel–kabazitaxel–enzalutamid činil 28,8 měsíce, medián OS u pacientů léčených sekvencí docetaxel–enzalutamid činil 28,4 měsíce. Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v OS mezi oběma rameny (HR 0,678, 95% CI 0,264–1,744; p = 0,418). Toxicita stupně 3 a 4: docetaxel: únava a periferní neuropatie u šesti, nevolnost u tří, průjem a neutropenie u jednoho pacienta; kabazitaxel: anémie u dvou a neutropenie u jednoho pacienta; enzalutamid: anémie u šesti, trombocytopenie u dvou a hemoragická mozková příhoda u jednoho pacienta.

Závěr:
Neprokázali jsme statisticky významný rozdíl v OS mezi oběma hodnocenými rameny.

Klíčová slova:
karcinom prostaty – metastázy – chemoterapie – cílená hormonální léčba

Úvod

Karcinom prostaty patří mezi nejčastější onkologická onemocnění u mužů [1]. Metastatický karcinom prostaty je prakticky vždy zpočátku hormonálně senzitivní onemocnění. Postupem času dochází k poklesu účinku na primární hormonální léčbu, i přes kastrační hodnoty testosteronu. Onemocnění definujeme jako kastračně rezistentní karcinom prostaty (castration-resistant prostate cancer – CRPC) [2]. V roce 2004 byly publikovány dvě klinické studie TAX 327 a SWOG 9916, které prokázaly významné prodloužení celkového přežití (overall survival – OS) u pacientů s metastatickým CRPC (mCRPC). Obě studie hodnotily jako nové cytostatikum docetaxel [3,4]. Docetaxel v kombinaci s prednisonem se stal následně standardem léčby 1. linie mCRPC [5–7]. Další linie léčby po 1. linii léčby nebyly dlouho standardně definované. V roce 2010 byly publikovány výsledky randomizované klinické studie III. fáze, která hodnotila kabazitaxel a mitoxantron v kombinaci s prednisonem u 755 pacientů s mCRPC, kteří byli předléčeni docetaxelem. Studie prokázala významné prodloužení OS u pacientů léčených kabazitaxelem (15,1 vs. 12,7 měsíce), byla popsána 30% redukce relativního rizika úmrtí (HR 0,7, 95% CI 0,59–0,83; p < 0,0001) [8]. Další publikované práce potvrdily, že i přes kastrační hodnoty testosteronu má aktivace androgenního receptoru (AR) významný vliv na progresi onemocnění [9–11]. Enzalutamid patří mezi ireverzibilní inhibitor AR, který prokázal významné prodloužení OS u pacientů s mCRPC po předchozí terapii docetaxelem (18,4 vs. 13,6 měsíce, HR 0,63, 95% CI 0,53–0,75; p < 0,001) ve srovnání s placebem [12]. Na našem oddělení jsme začali kabazitaxel používat od roku 2013, enzalutamid od roku 2014 po předchozí terapii docetaxelem [13,14]. Hledání optimální léčebné sekvence u pacientů s mCRPC je vysoce aktuální. Cílem naší prezentované práce je retrospektivní zhodnocení všech pacientů s mCRPC léčených sekvencí docetaxel–kabazitaxel–enzalutamid a sekvencí docetaxel–enzalutamid.

Pacienti a metody

Celkem jsme retrospektivně hodnotili 35 nemocných s mCRPC léčených na našem oddělení. Sekvencí docetaxel–ka-bazitaxel–enzalutamid bylo léčeno 11 pacientů, 24 pacientů bylo léčeno sekvencí docetaxel–enzalutamid. Demografická data a vstupní charakteristika obou souborů pacientů jsou uvedeny v tab. 1. Dávkování bylo standardní – docetaxel byl podáván v dávce 75 mg/m² à 3 týdny společně s prednisonem 10 mg/den, kabazitaxel byl podáván v dávce 25 mg/m² à 3 týdny opět s prednisonem 10 mg/den. Enzalutamid byl aplikován v dávce 160 mg/den, cyklus byl à 28 dnů. U žádného pacienta léčeného enzalutamidem nebyly indikovány kortikoidy. Pro léčebnou sekvenci docetaxel–kabazitaxel–enzalutamid byli indikováni nemocní po léčbě docetaxelem, kteří buď progredovali na docetaxel v průběhu jeho terapie, nebo do 3 měsíců od ukončení  terapie docetaxelem (ve smyslu tehdejší úhradové vyhlášky). Maximální počet aplikovaných cyklů kabazitaxelu byl omezen plátcem na 10, stejná délka léčby byla i u nemocných ve studii TROPIC [8]. Do léčebné sekvence docetaxel–enzalutamid jsme indikovali nemocné s trváním léčebné odpovědi po terapii docetaxelem delší než 3 měsíce. Enzalutamid byl dále indikován u pacientů, kteří progredovali na docetaxel a současně byli v horším výkonnostním stavu (podle ECOG 2) nebo měli výraznější toxické projevy na docetaxel a další cytostatickou terapii odmítli.

Cílem bylo zhodnocení OS obou léčebných ramen. OS jsme definovali jako dobu od zahájení terapie docetaxelem do data úmrtí nebo k datu poslední kontroly u přeživších pacientů (cenzorovaná data). Analýza OS byla vypočtena pomocí Kaplan-Meierovy analýzy. Srovnání léčebných výsledků obou ramen jsme analyzovali pomocí log-rank testu. Statistická analýza byla hodnocena na hladině významnosti 0,05.

Výsledky

V ramenu docetaxel–kabazitaxel–enzalutamid byl medián počtu cyklů docetaxelu 7,5 (rozmezí 3–10). U pěti pacientů bylo podáno méně než 10 cyklů docetaxelu z důvodu progrese onemocnění v průběhu této léčby. Ani u jednoho pacienta jsme léčbu docetaxelem neukončili předčasně z důvodu toxicity. Medián počtu cyklů kabazitaxelu byl 10 (rozmezí 2–10) cyklů. U čtyř pacientů jsme aplikovali méně než plánovaných 10 cyklů kabazitaxelu z důvodu progrese onemocnění. V době hodnocení celkem zemřelo osm pacientů (72,7 %) v této léčebné sekvenci. V ramenu docetaxel–enzalutamid byl medián počtu cyklů docetaxelu 6,5 (rozmezí 1–11). U 10 pacientů bylo podáno méně než 10 cyklů z důvodu toxicity. V době hodnocení zemřelo celkem 10 pacientů (41,6 %). Medián OS u pacientů léčených sekvencí docetaxel–kabazitaxel–enzalutamid činil 28,8 měsíce, medián OS u pacientů léčených sekvencí docetaxel–enzalutamid činil 28,4 měsíce (graf 1). Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v OS mezi oběma rameny (HR 0,678, 95% CI 0,264–1,744; p = 0,418).

Při hodnocení toxicity jsme pozorovali převážně toxicitu stupně 1 a 2, která nebyla důvodem k ukončení či přerušení léčby. Toxicita stupně 3 a 4 byla vyjádřená následně – u pacientů léčených docetaxelem jsme pozorovali únavu a periferní neuropatii u šesti, nevolnost u tří, průjem a neutropenii u jednoho pacienta. Z důvodu toxicity jsme ukončili podávaní docetaxelu u 10 pacientů (všichni v sekvencí docetaxel–enzalutamid). U pacientů léčených kabazitaxelem jsme popsali toxicitu stupně 3 a 4 – anémie u dvou a neutropenie u jednoho pacienta. U pacientů léčených enzalutamidem jsme pozorovali toxicitu stupně 3 a 4 následně – anémie u šesti, trombocytopenie u dvou a hemoragická mozková příhoda u jednoho pacienta.

Diskuze

V rámci našeho hodnocení jsme neprokázali statisticky významný rozdíl v OS obou léčebných sekvencí. Na podkladě našich výsledků si lze položit otázku, zda je vhodnější aplikovat náročnější léčbu ve trojsekvenci, nebo stačí u pacientů indikovat jenom sekvenci docetaxelu a cílené hormonální léčby. Při ozřejmění této problematiky můžeme vycházet ze vstupních charakteristik obou souborů. V ramenu docetaxel–kabazitaxel–enzalutamid se jednalo o mladší nemocné, žádný pacient nebyl starší než 75 let, pacienti měli relativně nižší výskyt kostních metastáz, měli vyšší medián PSA před zahájením terapie, vyšší hodnoty Gleason skóre, bylo vyšší zastoupení pacientů s primární generalizací a kratší dobou předchozí hormonální terapie pro metastatický karcinom než ve skupině pacientů léčených docetaxelem a enzalutamidem (tab. 1). Tedy pacienti léčení sekvencí docetaxel–kabazitaxel–enzalutamid měli horší prognostické faktory. Dále u pacientů této trojsekvence byla buď progrese na docetaxel v průběhu jeho terapie, nebo do 3 měsíců po ukončení jeho podávaní. V ramenu docetaxel–enzalutamid byla většina nemocných s léčebnou odpovědí na docetaxel, která trvala delší dobu než 3 měsíce po ukončení podávání docetaxelu. V této skupině pacientů byla progrese v průběhu terapie docetaxelem nebo do 3 měsíců od jejího ukončení popsána jenom u pěti pacientů (20,8 %). Lze tedy aplikaci kabazitaxelu chápat i jako „kompenzaci“ neúčinné léčby 1. linie docetaxelem s konečným důsledkem „vyrovnání“ léčebných výsledků obou ramen. Na podkladě našeho zhodnocení považujeme kabazitaxel u vybraných pacientů za důležitou součást léčebné strategie mCRPC. Je dále otázkou, jaký bude mít vliv na léčebné výsledky kabazitaxel po zrušení indikačního omezení s následnou možností aplikovat kabazitaxel i po delším časovém intervalu než 3 měsíce po selhání docetaxelu.

Celkově byla léčba v obou ramenech dobře tolerována, navíc se jednalo o skupinu starších mužů. Při léčbě docetaxelem byl limitující vznik periferní neuropatie jako příklad kumulativní toxicity [15]. Další terapie kabazitaxelem nezpůsobila zhoršení periferní neuropatie v našem souboru. V rámci studie TROPIC byla incidence závažné periferní neuropatie kabazitaxelu jenom u 0,8 % léčených pacientů. Při hodnocení hematologické toxicity ve studii TROPIC byl výskyt neutropenie až v 94 % případů. Až 82 % pacientů mělo vyjádřeno stupeň 3–4, z toho u 8 % pacientů se vyskytla febrilní neutropenie [8]. U nemocných léčených kabazitaxelem jsme vzhledem k jeho hematologické toxicitě aplikovali primární profylaxi pegfilgrastimem. Profylaktická aplikace růstových faktorů významně redukuje riziko vzniku neutropenie a její komplikaci (HR 0,7; p = 0,04) [16]. Mezi rizikové faktory vzniku neutropenie stupně 3–4 patří věk nad 75 let, aplikace prvního cyklu a počet neutrofilů méně než 4 000/mm³ před podáním kabazitaxelu [17]. Nejvíce nežádoucích hematologických účinků stupně 3 a 4 jsme pozorovali na terapii enzalutamidem, kde jsme anémii zaznamenali u 6 pacientů. Tato skutečnost mohla souviset s vyšší linií terapie, kde již byli pacienti s pokročilejším onemocněním a větším rozsahem kostního postižení, které mohlo mít vliv na omezení krvetvorby. Při hodnocení vlivu nadiru hemoglobinu u všech pacientů léčených enzalutamidem jsme prokázali v regresní analýze právě vznik anémie jako významný negativní prognostický znak na OS [18].

Při hodnocení našeho souboru jsme u prvního léčeného pacienta pozorovali po prvním cyklu kabazitaxelu rozvoj neutropenie stupně 3 s nutným odkladem dalšího cyklu léčby o týden. Proto jsme dále u všech pacientů léčených kabazitaxelem používali profylakticky pegfilgrastim. U pacientů jsme pak neutropenii stupně 3 a 4, která by limitovala podání léčby, již nepozorovali.

Zatím nemáme k dispozici větší prospektivní klinické studie, které by jednoznačně definovaly nejvýhodnější sekvenci terapie mCRPC po předchozí terapii docetaxelem. Preklinická data prokázala efekt kabazitaxelu po terapii docetaxelem i enzalutamidem [19]. Proběhlo několik, většinou retrospektivních hodnocení, která se zabývala problematikou nalezení optimální sekvence chemoterapie či cílené léčby proti androgennímu receptoru (tzv. ARTA terapie). Účinnost kabazitaxelu po předchozí léčbě docetaxelem a abirateronem hodnotily dvě významnější retrospektivní klinické studie. První francouzsko-britská studie neprokázala snížení léčebné odpovědi kabazitaxelu ve 3. linii ve srovnání s jeho výsledky v registrační studii TROPIC, kde byl podáván ve 2. linii léčby [20]. Naproti tomu nizozemská studie prokázala kratší medián podávání kabazitaxelu ve 3. linii než data z 2. linie ze studie TROPIC (2,8 vs. 4,9 měsíce), navíc došlo i k o jednu třetinu kratší době trvání poklesu PSA [21]. Další retrospektivní zhodnocení pacientů s mCRPC ze čtyř evropských zemí prezentoval v roce 2015 Oudard. Prokázal zlepšení OS u pacientů s trojsekvencí vedle použité dvojsekvence [22]. Problematiku hledání optimální sekvence léčby u pacientů s mCRPC „komplikuje“ i možnost podání ARTA terapie v 1. linii, ještě před aplikací docetaxelu [23,24]. Do popředí se dostává proto otázka možné zkřížené rezistence mezi cytostatickou léčbou a ARTA terapií. Zajímavou retrospektivní práci publikovali Mezynski et al, kteří retrospektivně hodnotili podání docetaxelu po předchozí terapii abirateronem. Jeho studie prokázala nižší aktivitu docetaxelu po terapii abirateronem než účinnost docetaxelu v 1. linii terapie prezentované ve studiích TAX 327 nebo SWOG 9916 [25]. Otázku interakce mezi AR a taxany hodnotilo několik studií. Taxany prokázaly interakci s androgenní signalizací v buňkách karcinomu prostaty, jednak v cytoplazmě, jednak na úrovni buněčného jádra, s vlivem na transkripční faktory androgenní genové exprese [26–29]. Hypotézu zkřížené rezistence mezi taxany a androgenní signální dráhou podporuje i další preklinická studie, která neprokázala protinádorový efekt docetaxelu a kabazitaxelu na abirateron rezistentních buňkách [30]. Výsledky výše zmíněných prací naznačují, že nové možnosti cílené hormonální léčby lze u pacientů schopných podstoupit chemoterapii aplikovat až po selhání chemoterapie, kde její efekt byl potvrzen ve studiích AFFIRM a COU-AA-301 [12,31]. Na druhé straně ale studie hodnotící docetaxel v běžné klinické praxi prokazují kratší medián OS než v registračních studiích TAX 327 nebo SWOG 9916. Například práce Templetona demonstrovala medián OS 13,6 měsíce, tedy hodnotu blížící se mediánu OS pro docetaxel po předchozí terapii abirateronem [25,32]. Potřeba prospektivních studií k ozřejmění této problematiky je vysoce aktuální.

Závěr

Naše retrospektivní práce neprokázala rozdíl v OS léčebných sekvencí docetaxel–kabazitaxel–enzalutamid a docetaxel–enzalutamid. Naše analýza potvrdila významnou úlohu kabazitaxelu u pacientů, kteří progredovali na terapii docetaxelem nebo do 3 měsíců po ukončení chemoterapie docetaxelem (negativní prognostický znak). Kabazitaxel významně nezhoršil projevy toxicity docetaxelu. Aktuálně lze kabazitaxel indikovat i u pacientů, kteří progredují po ukončení chemoterapie docetaxelem za dobu delší než 3 měsíce. Tato skutečnost může mít vliv na další zlepšení léčebných výsledků sekvence docetaxel–kabazitaxel–ARTA. I na podkladě většiny retrospektivních studií se zdá být účinnější aplikovat nové možnosti cílené hormonální léčby u pacientů schopných podstoupit chemoterapii až po selhání chemoterapie docetaxelem a kabazitaxelem, nicméně prospektivní práce k nalezení optimální sekvence po terapii docetaxelem budou nutné. U pacientů po předchozí terapii docetaxelem, kteří nejsou vhodní k další cytostatické léčbě, enzalutamid prokázal účinnost a výbornou toleranci.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Igor Richter, Ph.D.

Onkologické oddělení

Krajská nemocnice Liberec, a. s.

Husova 10

460 63 Liberec

e-mail: igor.richter@seznam.cz

Obdrženo: 13. 2. 2017

Přijato: 20. 3. 2017