Udržiavacia liečba lenalidomidom u pacientov s mnohopočetným myelómom

Overview

Udržiavacia liečba bola definovaná ako akákoľvek liečba podávaná po ukončení indukčnej liečby u pacientov s buď odpovedajúcim, alebo neprogredujúcim ochorením, s cieľom predĺžiť prežívanie pacientov. Viacero štúdií sledovalo použitie nových liekov v udržiavacej liečbe po transplantácii so snahou zlepšiť interval prežitia bez progresie a celkového prežívania. Ako ukázali nedávne štúdie, thalidomid a bortezomib sú vhodnejšie lieky na konsolidáciu, s efektom prehĺbenia liečebnej odpovede. Na druhej strane, lenalidomid je doposiaľ najúčinnejším liekom v udržiavacej liečbe, s nízkou toxicitou a benefitom z predĺženého podávania. Úloha lenalidomidu v udržiavacej liečbe bola posudzovaná v troch randomizovaných klinických štúdiách. U pacientov s lenalidomidom došlo k predĺženiu prežívania bez progresie a v jednej štúdii aj k zlepšenému prežívaniu. Neočakávaným zistením bol zvýšený výskyt sekundárnych malignít v tejto skupine pacientov. Otázne ostáva, či udržiavacia liečba sa má zahájiť u každého pacienta. Zatiaľ sa odporúča udržiavacia liečba lenalidomidom pacientom, ktorí nedosiahli kompletnú remisiu po transplantácii, a vysokorizikovým pacientom. U pacientov so štandardným rizikom by sa malo zvážiť riziko/ benefit udržiavacej liečby oproti sledovaniu pacientov, pokiaľ nebudú dostupné údaje o zlepšenom prežívaní u týchto pacientov. V súčasnosti sú teda potrebné ešte ďalšie analýzy udržiavacej terapie lenalidomidom na určenie rizikových pacientov z hľadiska možného rozvoja sekundárnych malignít a dlhšie sledovanie pacientov na zistenie vplyvu takejto liečby na celkové prežívanie.

Kľúčové slová:
mnohopočetný myelóm –  lenalidomid –  udržiavacia liečba

Úvod

Mnohopočetný myelóm (MM) je malígne lymfoproliferatívne ochorenie charakterizované infiltráciou kostnej drene patologickými plazmatickými bunkami, osteolytickými léziami v skelete a prítomnosťou monoklonálneho imunoglobulínu v sére a/ alebo moči [1]. Donedávna sa o ňom hovorilo ako o nevyliečiteľnom ochorení. V súčasnosti za priaznivých prognostických podmienok a použitia komplexnej intenzívnej vstupnej liečby vrátane udržiavacej liečby možno vyliečiť asi 10 % pacientov s MM [2]. Prítomnosť minimálnej reziduálnej choroby je však zodpovedná za relaps ochorenia. Medián trvania odpovede po najnovších indukčných režimoch s následnou vysokodávkovanou chemoterapiou a autológnou transplantáciou periférnych krvotvorných buniek (autologous stem cell transplantation –  ASCT) väčšinou nepresahuje 36 mesiacov [3]. Preto sa hľadajú ďalšie možnosti predĺženia mediánu trvania odpovede a oddialenia relapsu ochorenia, a to buď v podobe krátkotrvajúcej konsolidačnej, alebo prolongovanej udržiavacej liečby. Kým úlohou konsolidačnej liečby je prehĺbenie odpovede po indukčnej liečbe s následnou redukciou reziduálnej choroby, úlohou udržiavacej liečby je udržanie odpovede, a tým kontrola reziduálnej choroby s oddialením progresie ochorenia. Doteraz neboli publikované žiadne klinické štúdie, ktoré by porovnávali výhody a superioritu konsolidácie verzus udržiavacej liečby.

Udržiavacia liečba po ASCT bola navrhnutá ako stratégia pre zlepšenie liečebných výsledkov [4]. Prvé štúdie skúmali úlohu melfalanu a prednizonu v udržiavacej liečbe. Hoci sa zaznamenal vplyv na prolongáciu trvania remisie, nezistil sa ich vplyv na prežívanie [5,6]. Použitie interferónu v udržiavacej liečbe tiež nevyústilo do zlepšeného intervalu prežitia bez progresie (progression free survival –  PFS) alebo celkového prežívania (over­all survival –  OS) [4,7]. Navyše ich dlhodobé použitie bolo limitované toxicitou liečby. Výsledky klinických štúdií s bortezomibom sú tiež povzbudivé. Pozitívne výsledky boli dosiahnuté aj u prognosticky vysoko rizikových pacientov [8]. Imunomodulačné látky, ako sú thalidomid a lenalidomid, boli najviac študované v udržiavacej liečbe, jednak pre ich perorálne podávanie a jednak pre ich antitumorózny efekt. Účinnosť thalidomidu bola potvrdená vo viacerých randomizovaných štúdiách. Hoci vo viacerých štúdiách došlo k predĺženiu PFS a OS, jeho dlhodobé použitie bolo limitované jeho výraznou neurotoxicitou [9– 14].

Lenalidomid v udržiavacej liečbe

Lenalidomid je imunomodulačná látka s duálnym mechanizmom účinku. Jeho protinádorový účinok vedie priamo k usmrteniu nádorových buniek a jeho imunomodulačný účinok môže udržať nádor v remisii. Aktuálny prehľad možných kombinovaných režimov s lenalidomidom spracúvajú viaceré prehľadové články [15,16]. V súčasnosti je v Slovenskej republike registrovaný v liečbe relabujúceho alebo refraktérneho mnohopočetného myelómu spolu s glukokortikoidom. Nakoľko však dexametazon síce posilňuje protimyelómový účinok lenalidomidu, na druhej strane antagonizuje jeho imunomodulačný efekt, preto sa odporúča v udržiavacej liečbe monoterapia lenalidomidom [17]. V súčasnosti viaceré práce sumarizujú použitie lenalidomidu nielen v liečbe relabujúceho a refraktérneho mnohopočetného myelómu, ale aj jeho použitie v rámci konsolidačnej a udržiavacej liečby novodiagnostikovaných pacientov [18,19]. Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu v udržiavacej liečbe bola skúmaná vo fáze III v troch veľkých randomizovaných štúdiách a vo viacerých menších štúdiách (tab. 1). Dve nezávislé randomizované štúdie (CALGB 100104 a IFM 2005- 02) hodnotili účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu v udržiavacej liečbe u pacientov po ASCT a jedna randomizovaná štúdia (MM‑ 015) u seniorov nevhodných pre ASCT [20– 22].

Fáza III klinickej štúdie IFM 2005-02 zistila s mediánom sledovania 45 mesiacov zlepšenú liečebnú odpoveď po ASCT a predĺženie PFS. V štúdii bolo sledovaných 614 pacientov mladších ako 65 rokov, ktorí podstúpili ASCT s konsolidáciou 2 cyklami lenalidomidu 25 mg v deň 1– 21. Následne bolo 307 pacientov randomizovaných v rámci udržiavacej liečby do ramena s lenalidomidom 10– 15 mg až do relapsu ochorenia a 307 pacientov do ramena s placebom. Konsolidácia s lenalidomidom vyústila do prehĺbenia počtu odpovedí. Počet kompletných remisií (KR) a veľmi dobrých odpovedí (VGPR) stúpol z 58 % pred konsolidáciou na 69 % po konsolidácii (p < 0,001). Následná udržiavacia liečba lenalidomidom viedla k signifikantnému zlepšeniu počtu odpovedí v porovnaní s placebom. Až 84 % pacientov na udržiavacej liečbe lenalidomidom dosiahlo KR alebo VGPR v porovnaní so 76 % pacientov v skupine s placebom (p = 0,009). Súčasne došlo v skupine pacientov na udržiavacej liečbe lenalidomidom k signifikantnému predĺženiu PFS o 18 mesiacov v porovnaní so skupinou s placebom (41 mesiacov vs 23 mesiacov, HR = 0,5, p < 0,001). Tento prínos sa pozoroval aj v rôznych podskupinách pacientov na základe hladiny B2- mikroglobulínu, cytogenetického profilu (prítomnosť del13q) alebo liečebných odpovedí po ASCT. Trojročné celkové prežívanie (OS) od randomizácie bolo podobné v skupine s lenalidomidom oproti placebu (80 % vs 84 %, p = 0,29). Na hodnotenie vplyvu udržiavacej liečby na OS je však potrebné dlhšie pozorovanie pacientov. Udržiavacia liečba lenalidomidom bola dobre tolerovaná, 27 % pacientov na lenalidomide a 15 % pacientov užívajúcich placebo muselo prerušiť liečbu kvôli toxicite. Vyššia toxicita u pacientov na udržiavacej liečbe lenalidomidom sa zaznamenala až po 2 rokoch liečby. Neurotoxicita 3. a 4. stupňa bola podobná v oboch ramenách, tromboembolické komplikácie boli zaznamenané častejšie v skupine pacientov s lenalidomidom (6 % vs 2 %, p = 0,01) a hematologická toxicita 3. a 4. stupňa bola tiež vyššia u pacientov s lenalidomidom (58 % vs 23 %, p < 0,001). Neočakávaným zistením bol mierny vzostup sekundárnych malignít u pacientov v ramene s lenalidomidom oproti ramenu s placebom (26 vs 12 prípadov). Po štyroch rokoch sledovania v oboch skupinách prežíva viac ako 70 % pacientov [20].

Primárnym cieľom ďalšej veľkej randomizovanej štúdie CALGB 100104 bolo zistiť, či lenalidomid v udržiavacej liečbe predlžuje dobu do progresie (time to progression –  TTP) po ASCT. Do štúdie bolo randomizovaných 460 pacientov mladších ako 70 rokov s časovým odstupom 100– 110 dní po autológnej transplantácii. Pri mediáne sledovania 34 mesiacov v skupine s lenalidomidom progredovalo alebo zomrelo 37 % pacientov v porovnaní s 58 % pacientov v skupine s placebom. Pacienti v ramene s lenalidomidom mali až 66% zníženie rizika progresie ochorenia alebo úmrtia v porovnaní s placebom. Medián doby do progresie (TTP) bol signifikantne dlhší v ramene s lenalidomidom oproti placebu (46 vs 27 mesiacov, p < 0,001). Celkový počet úmrtí bol významne nižší u pacientov na udržiavacej liečbe lenalidomidom oproti pacientom užívajúcim placebo (35 vs 53, p = 0,03), teda 85 % pacientov v skupine s lenalidomidom a 77 % pacientov v skupine s placebom žilo v čase analýzy. Súčasne bolo dosiahnuté štatisticky významné celkové prežívanie v skupine pacientov s lenalidomidom (88 % vs 80 %, p = 0,03). Celkové prežívanie, ako aj doba do progresie sa signifikantne neodlišovali v ramene s lenalidomidom a v ramene s placebom, keď sa pacienti stratifikovali na základe hodnoty B2- mikroglobulínu a použitia thalidomidu v rámci induk­čnej liečby. Avšak berúc do úvahy použitie lenalidomidu v indukčnej liečbe, sa pozorovali o niečo dlhšia doba do progresie a zlepšené celkové prežívanie v ramene s lenalidomidom oproti placebu. Pacienti na udržiavacej liečbe lenalidomidom mali signifikantne vyššiu hematologickú toxicitu Gr 3– 4: neutropénia (45 % vs 15 %, p < 0,001), anémia (5 % vs 1 %, p = 0,006), trombocytopénia (14 % vs 4 %, p = 0,001). Z nehematologickej toxicity Gr 3 bol signifikantný vzostup v ramene s lenalidomidom oproti placebu, avšak nebol signifikantný rozdiel v toxicite Gr 4 medzi oboma ramenami. Podobne ako v predchádzajúcej štúdii bol zaznamenaný vzostup sekundárnych malignít oproti placebu (18 v ramene s lenalidomidom a 6 v ramene s placebom) [21].

U starších pacientov, nevhodných pre ASCT, prebehla III. fáza randomizovanej klinickej štúdie (MM‑ 015) s melfalanom, prednizonom a lenalidomidom (MPR). Do štúdie bolo zaradených 459 pacientov randomizovaných do troch skupín, ktorí po indukčnej chemoterapii MPR dostávali udržiavaciu liečbu lenalidomidom 10 mg (MPR‑ R) alebo po režime MPR a MP dostávali len placebo. Analýza s mediánom sledovania 30 mesiacov sa zamerala na pacientov vo veku 65 až 75 rokov, nakoľko u týchto pacientov bol pozorovaný najväčší prínos. Režim MPR‑ R vyústil do signifikantne vyššieho počtu liečebných odpovedí oproti režimu MP (77 % vs 47 %, p < 0,001) a zároveň aj lepšej kvality odpovedí (32,9 % vs 12,3 % odpovedí bolo aspoň VGPR, p < 0,001). Liečebná odpoveď bola dosiahnutá rýchlejšie u pacientov s režimom MPR‑ R oproti režimu MP (dva mesiace vs tri mesiace, p < 0,001). Iba u 6 % pacientov s režimom MPR‑ R v porovnaní s 19 % pacientov s režimom MPR a 31 % s MP bol zaznamenaný relaps ochorenia. S mediánom sledovania 30 mesiacov, režim MPR‑ R redukoval riziko progresie ochorenia o 68 % a signifikantne predĺžil medián PFS oproti režimu MP (31 vs 13 mesiacov, HR 0,4, p < 0,001) a súčasne aj oproti MPR (31 vs 14 mesiacov, HR 0,49, p < 0,001). Na druhej strane, očakávané 3- ročné celkové prežívanie bolo podobné vo všetkých troch skupinách (70 % v režime MPR‑ R, 62 % –  MPR a 66 % –  MP). Udržiavacia liečba lenalidomidom bola celkovo dobre tolerovaná, bez známok kumulatívnej toxicity na rozdiel od thalidomidu. Liečbu muselo prerušiť 13 % pacientov vo veku 65– 75 rokov a 22 % pacientov vo veku nad 75 rokov. Medzi najčastejšie nežiaduce účinky patrila hematologická toxicita. Neutropénia 4. stupňa bola pozorovaná u 35 % pacientov s režimom MPR‑ R, 32 % pacientov s MPR a 8 % pacientov s režimom MP. Incidencia febrilnej neutropénie však neprekročila hranicu 5 % ani v jednej skupine. Hlboká žilová trombóza sa objavila u 3 % pacientov liečených lenalidomidom a u 1 % pacientov liečených režimom MP. Súčasne bol zistený zvýšený výskyt sekundárnych malignít v skupine pacientov s lenalidomidom. Trojročné riziko sekundárnych malignít bolo 7% u pacientov s režimom MPR‑ R, 7% s MPR a 3% s MP. Hoci je výskyt sekundárnych malignít pri použití lenalidomidu o niečo vyšší, toto riziko jednoznačne prevažuje riziko progresie ochorenia alebo úmrtia na MM [22].

Falco et al (2012) nedávno v časopise Blood publikovali II. fázu multicentrickej štúdie sledujúcej účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu u starších pacientov, nevhodných pre ASCT. Do štúdie bolo zaradených 46 pacientov s mediánom veku 75 rokov. Lenalidomid s prednizonom bol podávaný v rámci indukčnej liečby s následnou konsolidáciou melfalanom, lenalidomidom a prednizonom a udržiavacou liečbou lenalidomidom a prednizonom. Až 80 % pacientov dosiahlo aspoň PR s 29% VGPR. Medián doby do progresie bol 19,4 mesiacov. Toxicita režimu bola akceptovateľná [23].

Účinnosť bortezomibu v indukčnej terapii pred ASCT a lenalidomidu v konsolidačnej a udržiavacej liečbe bola hodnotená vo fáze II multicentrickej, neporovnávajúcej a otvorenej štúdie [24]. Celkovo bolo zaradených 102 pacientov liečených bortezomibom, doxorubicínom a dexametazonom (PAD schéma) v rámci indukcie pred ASCT s následnou konsolidačnou liečbou lenalidomidom 25 mg a prednizonom (4 cykly) a pokračovaním v udržiavacej liečbe lenalidomidom 10 mg až do progresie ochorenia. Doba do dosiahnutia PR bola pomerne krátka (medián 21 dní). Počet liečebných odpovedí lepších ako VGPR bol vyšší po konsolidačnej a udržiavacej liečbe lenalidomidom oproti odpovediam po skončení režimu PAD a ASCT (86 % vs 58 % vs 82 %). Súčasne sa zvýšil aj počet ,,stringent“ KR (66 % vs 13 % vs 38 %). Z uvedenej liečby profitovali aj pacienti so zlými prognostickými ukazovateľmi. V skupine pacientov mladších ako 70 rokov boli dosiahnuté o niečo lepšie liečebné odpovede. S mediánom sledovania 21 mesiacov bolo očakávané 2- ročné celkové prežívanie 86 %. Počas sledovania progredovalo alebo relabovalo 12 % a zomrelo 11 % pacientov. Dvojročné PFS bolo 87 % u pacientov s dosiahnutou KR, 76 % u pacientov s VGPR a 43 % u pacientov s PR. Liečba lenalidomidom bola pomerne dobre tolerovaná, bez kumulatívnej toxicity. Z hematologickej toxicity 3. a 4.stupňa prevládala neutropénia (16 %), trombocytopénia (6 %), a z nehematologickej toxicity to boli pneumónia (5 %) a kožné vyrážky (4 %).

Autori Roussel et al (2010) sledovali účinnosť nových liekov (bortezomibu a lenalidomidu) v indukčnej a konsolidačnej liečbe s následnou udržiavacou liečbou lenalidomidom u novodiagnostikovaných pacientov s MM vhodných pre ASCT. Do súboru bolo zaradených 31 pacientov s mediánom veku 58 rokov (rozhranie: 33– 65). Počet liečebných odpovedí lepších ako VGPR bol vyšší po konsolidačnej liečbe oproti odpovediam po ASCT a po skončení indukčného režimu (89 % vs 68 % vs 54 %). Medzi časté nežiaduce účinky patrila senzitívna neuropatia 1. a 2. stupňa (45 %), neuropatická bolesť (13 %) a gastrointestinálne ťažkosti (42 %). Z hematologickej toxicity 3. a 4. stupňa bola prítomná neutropénia (26 %) a trombocytopénia (6 %). Nebola zaznamenaná žiadna tromboembolická komplikácia [25].

Použitie a efektívnosť lenalidomidu v udržiavacej liečbe po nemyeloablatívnej alogénnej transplantácii krvotvorných buniek (TKB) bola hodnotená u 30 pacientov s mediánom veku 53 rokov v čase zahájenia udržiavacej liečby. Liečba lenalidomidom 10 mg p.o. podávaná v deň 1– 21 bola zahájená 1– 6 mesiacov od alogénnej TKB, s plánovaným podaním 24 cyklov. Už po dvoch cykloch muselo liečbu prerušiť 14 (47 %) pacientov, a to z dôvodu rozvoja akútnej reakcie štepu proti hostiteľovi (GvHD), 5 (17 %) pacientov kvôli iným nežiaducim účinkom a 5 (17%) pacientov kvôli progresii základného ochorenia. Počet odpovedí sa zlepšil u 37 % pacientov a očakávané 1- ročné obdobie bez progresie ochorenia (PFS) od začiatku liečby lenalidomidom bolo 69 %. Vyšetrením imunologického profilu sa zistilo, že lenalidomid zvyšuje expresiu HLA‑DR na CD4+ a CD8+ T‑ bunkách už v prvých 15 dňoch od zahájenia liečby, čo indikuje aktiváciu T‑lymfocytov. Na základe týchto zistení autori Kneppers et al (2011) neodporúčajú udržiavaciu liečbu lenalidomidom po nemyeloablatívnej alogénnej TKB, hlavne kvôli indukcii rozvoja akútnej GVHD [26].

Výskyt sekundárnych malignít po liečbe lenalidomidom

Viaceré práce popísali zvýšený výskyt sekundárnych malignít po liečbe lenalidomidom. Najnovšia analýza 11 klinických štúdií s lenalidomidom hodnotila 3 846 pacientov. Iba 263 pacientov (7 %) bolo liečených lenalidomidom v monoterapii, zvyšní pacienti dostávali lenalidomid v kombinácii s dexametazonom. Medián dĺžky liečby lenalidomidom bol päť mesiacov. Celková relatívna incidencia sekundárnych malignít, vrátane nádorov kože, bola 3,62. V analýze zahŕňajúcej 313 pacientov, ktorí dostávali lenalidomid dlhšie ako 24 mesiacov, autori zistili celkovú relatívnu incidenciu 2,35, čo bolo porovnateľné s pacientmi dostávajúcimi lenalidomid v kratšom časovom intervale [27]. Podobne aj veľké randomizované štúdie s lenalidomidom v udržiavacej liečbe popísali zvýšený výskyt sekundárnych malignít, či už hematologických alebo solídnych tumorov [20– 22].

V súčasnosti sú však potrebné ďalšie štúdie na zistenie skutočného rizika týchto komplikácií, identifikovanie rizikových faktorov a poznanie možnej prevencie týchto potenciálne život ohrozujúcich komplikácií. Európska lieková agentúra (EMA) došla však k záveru, že pomer prínosu a rizika liečby lenalidomidom u relabovaného/ refraktérneho MM v schválenej indikácii ostáva pozitívny v prospech prínosu. Podobne aj v štúdiách s lenalidomidom v udržiavacej liečbe prínos z predĺženia PFS presahuje riziko vzniku sekundárnych malignít. Z tohto dôvodu však bude ale pravdepodobne nutné obmedzenie dĺžky podávania.

Záver a odporúčania pre prax

Účinnosť lenalidomidu bola potvrdená v troch veľkých randomizovaných štúdiách. Dve štúdie u pacientov po ASCT a jedna štúdia u pacientov nevhodných pre transplantáciu potvrdili zlepšené PFS u pacientov s udržiavacou liečbou lenalidomidom. Jedna štúdia dokonca zistila zlepšené OS oproti pacientom užívajúcim placebo. Lenalidomid v udržiavacej liečbe bol veľmi dobre tolerovaný a s akceptovateľnou toxicitou. Úvodná dávka by mala byť 10 mg, s úpravou dávky v závislosti od tolerancie na 5– 15 mg.

Lenalidomid na základe prebehnutých štúdií ostáva najúčinnejším liekom v udržiavacej liečbe. Použitie lenalidomidu zatiaľ limituje fakt, že doposiaľ nie je v primoliečbe v krajinách EU registrovaný ani v indukcii, ani v udržiavacej liečbe.

Jednou z nevyriešených otázok zos­táva dĺžka podávania udržiavacej liečby. V klinických štúdiách bola doporučená až do relapsu alebo progresie ochorenia. Z dôvodu zvýšeného výskytu sekundárnych malignít pravdepodobne dôjde k obmedzeniu dĺžky podávania. V prevencii sekundárnych malignít sa odporúčajú pravidelné kontroly hemogramu a štandardný skríning malignít. Otázne ostáva ďalej zistiť, či pacienti na udržiavacej liečbe lenalidomidom budú odpovedať na eskalované dávky lenalidomidu a pridanie dexametazonu v prípade relapsu ochorenia. Medzi ďalšie otázky, ktoré je potrebné zodpovedať, je spektrum pacientov, ktorí by mohli profitovať z udržiavacej liečby lenalidomidom, nakoľko ešte neboli publikované práce porovnávajúce účinnosť lenalidomidu v jednotlivých rizikových skupinách. Autori Giralt et al (2011) odporúčajú zahájiť udržiavaciu liečbu u pacientov, ktorí nedosiahli KR po ASCT a vysoko rizikových pacientov aj napriek KR. U pacientov s nízkym rizikom a dosiahnutou KR po ASCT treba zvážiť riziko/ benefit z tejto liečby [28].

Na presné určenie pacientov, ktorí by mohli profitovať z tejto udržiavacej liečby, ako aj na zodpovedanie daných otázok sú potrebné ešte ďalšie analýzy a dlhšie sledovanie pacientov.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

MUDr. Ľubica Roziaková, Ph.D.

Oddelenie klinickej patofyziológie

Klinika hematológie a transfuziológie

LF UK a UN Bratislava

Nemocnica sv. Cyrila a Metoda

Antolská 11

851 07 Bratislava-Petržalka

Slovenská republika

e-mail: lubica.roziakova@gmail.com

Obdrženo: 13. 1. 2013

Přijato: 7. 3. 2013