Pacientka s metastatickým karcinoidem z pohárkových buněk

Overview

Východiska:
Karcinoid z pohárkových buněk (goblet cell carcinoid) představuje zvláštní podskupinu apendikálních neoplazií. Jejich patologické charakteristiky a klinické projevy jsou jiné než u klasických karcinoidů a primárních adenokarcinomů apendixu. Správná histopatologická klasifikace a diagnostika jsou základem pro léčbu a prognózu. Morfologická transformace typického karcinoidu z pohárkových buněk na morfologii adenokarcinomu je pravděpodobně spojena s přídatnými genetickými změnami, proto je nutná subklasifikace této skupiny nádorů. Výzkum molekulárně genetických změn vede k lepšímu chápání této exotické, ale klinicky důležité skupiny nádorů a jejich správné léčbě.

Kazuistika:
Uvádíme případ pacientky s metastatickým karcinoidem z pohárkových buněk s postižením terminálního ilea, colon ascendens, ovaria, omenta a masivní peritoneální diseminací, po debulking operaci a paliativní chemoterapii režimem FOLFOX4 s velmi dobrým léčebným efektem, s regresí onemocnění na CT a PET kompletní remisí. Kombinovaná paliativní léčba vedla ke zmírnění klinických symptomů a zlepšení kvality i délky života.

Závěr:
Správná diagnostika a léčebné úsilí i u rozsáhlého metastatického onemocnění přinášejí prospěch pacientovi. Poznání vzácných nádorů a porozumění jejich bio­logii vede ke zlepšení léčebných přístupů.

Klíčová slova:
karcinoid z pohárkových buněk –  nádory apendixu –  chemoterapie

Úvod

Karcinoid z pohárkových buněk (goblet cell carcinoid –  GCC) představuje zvláštní entitu, subtyp MANEC (mixed adeno‑neuroendocrine carcinomas).

Incidence apendikálních karcinoidů z pohárkových buněk (GCC) je 0,01– 0,05/ 100 000/ rok a patří mezi velmi vzácné epiteliální neoplazie s maligním chováním [1,2]. Patologické charakteristiky a klinické chování jsou jiné než u klasických neuroendokrinních nádorů (neuroendocrine neoplasm –  NEN) či adenokarcinomů apendixu (tab. 1). Průměrný věk v době stanovení diagnózy je 50 let. Morfologicky vznikají karcinoidy z pohárkových buněk (GCC) v mukóze bez předcházejících dysplastických změn apendikálního epitelu. Zásadní morfologickou charakteristikou je přítomnost epiteliálních buněk pohárkového tvaru obsahujících hlen, přítomna je fokální pozitivita neuroendokrinních markerů (chromograninu A nebo synaptophysinu), exprese CEA [3,4]. V patogenezi GCC, podobně jako u jejuno‑ ileálních NEN, se předpokládají změny chromozomů 11q, 16q a 18q [5].

V této skupině nádorů se vyskytuje časté metastatické onemocnění, asi u 10 % případů jsou v době diagnózy přítomny již uzlinové nebo vzdálené metastázy. Častá je diseminace peritoneální a na omentu, s agresivním růstem. TNM klasifikace je stejná jako pro adenokarcinomy apendixu.

Diagnóza je stanovena často náhodně na základě nespecifických břišních symp­tomů (příznaky akutní apendicitidy v 50– 60 %, peritonitidy v 10– 20 %, bolesti břicha v pravém dolním kvadrantu, střevní obstrukce ve 20 % případů). Často jde o vedlejší nález při gynekologické operaci nebo apendektomii. Prezentovat se může také jako Krukenbergův tumor ovarií [6,7].

Zobrazovací metody prokazují nejčastěji léze distálního ilea nebo apendixu. Vstupní staging po stanovení diagnózy je stejný jako u apendikálních nádorů s vysokým rizikem. Doporučuje se CT hrudníku, břicha a pánve, případně magnetická rezonance. V případech negativního octreoscanu je ke zvážení doplnění FDG‑ PET, který však v diagnostice GCC nemusí být validní [8].

Léčba karcinoidů z pohárkových buněk je chirurgická. Metastatické onemocnění se léčí chemoterapií jako kolorektální karcinom.

V laboratorních testech nemá význam měřit chromogranin A (CgA), častěji jsou elevované CEA, CA 19-9 a CA‑ 125.

Prognóza závisí na histopatologickém typu GCC. Nejbenignější skupina má 5leté přežívání 100 %, nejhorší subtyp s vysokým proliferačním indexem vykazuje 3leté přežívání pouze 17 % [9].

Kazuistika

V naší kazuistice prezentujeme případ 67leté pacientky po operaci břicha pro ileózní stav v lednu 2010. Peroperačně byl zjištěn nádor lokalizovaný v oblasti terminálního ilea a colon ascendens, proto byla provedena pravostranná hemikolektomie, resekce terminálního ilea, resekce pravého ovaria a exstirpace jedné z mnohočetných drobných metastáz mezenteria. Histologicky byl verifikován GCC v primárním tumoru a metastázy v ovariu a mezenteriu. Klinicky bez známek karcinoidového syndromu. Pacientka byla dále sledována.

Karnofského index pacientky v době stanovení diagnózy a následného sledování odpovídal 90 %. V rodinné anamnéze je udávána leukemie u bratra. V osobní anamnéze nemocné pak hypertenze, chronická ischemická nemoc srdeční, diabetes mellitus II. typu, obezita, hyperlipidemie, chronická venózní insuficience.

Druhé čtení histologie bylo provedeno v MOÚ, s mikroskopickým nálezem infiltrace stěny tenkého střeva trabekulárním a tubulárním tumorem s fokálně výraznou příměsí pohárkových buněk, ložiskově s intra‑  i extracelulární mukosekrecí. Sliznice infiltrována sekundárně, bez přítomnosti dysplazie. Nádorový infiltrát exprimuje CEA v pohárkových buňkách, dispergovaně v menší části populace pozitivní chromogranin a CD56. Závěr nálezu: infiltrace ilea karcinoidem z pohárkových buněk, origo pravděpodobně v apendixu (obr. 1–3).

Pooperační CT hrudníku, břicha a pánve v dubnu 2010 bez průkazu patologické expanze v dutině břišní. Kontrolní CT v říjnu 2010 s podezřením na počínající metastatickou diseminaci mezenteria. Další CT v lednu 2011 již s infiltráty v dutině břišní, při přední stěně břišní, MTS peritoneální, nepatrný ascites.

Pacientka byla odeslána k další léčbě do MOÚ. Octreoscan byl negativní, nádor nevykazoval expresi somatostatinových receptorů.

Další léčebný plán byl projednán v komisi pro digestivní onkologii a naplánován debulking. V dubnu 2011 operační revize, provedena částečná omentektomie ve smyslu cytoreduktivního výkonu při peroperačním nálezu mnohočetných infiltrátů dutiny břišní v omentu, na peritoneu a na serózách. Dále byla indikována paliativní systémová chemoterapie režimem FOLFOX4.

Výsledky

Efekt léčby po 6 cyklech FOLFOX4 byl výborný, na CT přetrvává pouze drobné reziduum metastáz na peritoneu vpravo v mezogastriu velikosti 8 mm.

V říjnu 2011 po 10 cyklech FOLFOX4 v dutině břišní bez známek metastáz, nově nález trombembolu v pravé hlavní větvi plicnice. Byla zahájena antikoagulační léčba a pokračovala chemoterapie režimem FU/ FA DeGramont –  od 11. cyklu bez oxaliplatiny z důvodu neurotoxicity.

Přešetření v listopadu 2011 bez známek metastáz, na PET a CT kompletní remise. Léčebný efekt trval až do srpna 2012, kdy byla na CT prokázána progrese metastáz v pánvi. V říjnu 2012 provedena explorativní laparotomie. Pokus o debulking však nebyl úspěšný vzhledem k rozsahu a lokalizaci metastáz převážně v pánvi.

Histologický nález byl verifikován při každé operační revizi, ve shodě s primární diagnózou karcinoidu z pohárkových buněk.

Podání další chemoterapie nebylo možné z důvodu rozvoje ileózního stavu. V prosinci 2012 revize dutiny břišní pro ileus, uvolněny srůsty, vyšita axiální ileostomie.

Nyní pacientka vzhledem k celkovému stavu a interkurencím již není schopna další chemoterapie, tudíž pokračuje léčba symptomatická. Stav nemocné však zůstává stabilní, nezhoršuje se. Na nastavené analgetické a další podpůrné medikaci je klinicky minimálně symptomatická, drží si stabilní hmotnost a péči o ileostomii zvládá velmi dobře.

Diskuze

Chirurgická léčba je základem léčby karcinoidů z pohárkových buněk (GCC). Iniciální apendektomie jako standardní chirurgická intervence převážné většiny GCC není z hlediska onkologické radikality dostatečná. Většinou musí být doplněna pravostranná hemikolek­tomie z důvodu vysokého metastatického potenciálu onemocnění. Doporučuje se provést nejpozději do tří měsíců po apendektomii. Strategie chirurgické léčby je také podobná léčbě kolorektálních karcinomů. U žen s GCC apendixu se doporučuje provést bilaterální salpingo‑ ooforektomii, zatím však není potvrzen vliv na přežívání.

Cytoreduktivní chirurgie a adjuvantní intraperitoneální chemoterapie může prodloužit přežívání u případů s pokročilou peritoneální diseminací onemocnění, je však potřeba prospektivních studií k potvrzení těchto dat. V případě jaterních metastáz chybějí údaje, jak postupovat. Tato klinická situace je však vzácná. Ke zvážení je chirurgická léčba analogická s léčbou kolorektálního karcinomu (tab. 2).

Neresekabilní nebo metastické onemocnění GCC se léčí chemoterapií. Terapeutického efektu je dosaženo až u 50 % pacientů, popsána stabilizace onemocnění minimálně po dobu 8– 12 měsíců [10– 12]. U naší pacientky byla dosažena kompletní remise dle zobrazovacích metod a stabilizace onemocnění po dobu 15 měsíců. Nejefektivnější je režim na bázi 5- fluorouracilu (FOLFOX).

V individuálních případech lze zvážit jiné léčebné strategie: ablativní léčbu jaterních metastáz. PRRT (peptide receptor radionuclide therapy) nelze doporučit z důvodu nepřítomnosti exprese somatostatinových receptorů a menší efektivity u nádorů s vysokým proliferačním indexem Ki‑ 67.

Sledování pacientů probíhá analogicky jako u nemocných s kolorektálním karcinomem. U pacientů s metastatickým onemocněním se doporučuje přešetřování à tři měsíce k detekci progrese onemocnění a zahájení léčby. Častý je výskyt duplicitních malignit (až 48 %), např. kolorektálního karcinomu, tudíž je nutné dlouhodobé sledování [13].

Závěr

Správná diagnostika a léčebné úsilí i u rozsáhlého metastatického onemocnění přinášejí prospěch pacientovi. Poznání vzácných nádorů a porozumění jejich bio­logii vede ke zlepšení léčebných přístupů. Zásadní význam má léčba v onkologických centrech se zaměřením na léčbu neuroendokrinních nádorů, s možností multidisciplinárního řešení.

Práce byla podpořena prostředky institucionální podpory výzkumné organizace poskytnuté Ministerstvem zdravotnictví ČR v roce 2013.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

MUDr. Beatrix Bencsiková

Klinika komplexní onkologické péče

Masarykův onkologický ústav

Žlutý kopec 7

65653 Brno

e-mail: bencsikova@mou.cz

Obdrženo: 8. 2. 2013

Přijato: 16. 5. 2013