Rhabdoidné nádory

Download PDF English version

Authors: P. Vasovčák; A. Puchmajerová; A. Křepelová
Authors‘ workplace: Ústav biologie a lékařské genetiky, Fakultní nemocnice v Motole, Praha
Published in: Klin Onkol 2012; 25(Supplementum): 27-29

Overview

Rhabdoidné nádory (RT) sú vzácne, vysoko malígne nádory. Patria do skupiny embryonálnych typov nádorov, a preto sa vyskytujú typicky v útlom detskom veku (medzi 0.–2. rokom života). Najčastejšie sa vyskytujú v mozgu a obličkách, ale môžu vyrastať aj z mäkkých tkanív v ktorejkoľvek časti tela. Rhabdoidné nádory patria medzi veľmi agresívne typy nádorov s vysokou mortalitou. K diagnóze vedie histologické a imunocytochemické vyšetrenie. Tieto nádory môžu byť tvorené výlučne rhabdoidnými bunkami alebo tvoria mix s primitívnymi neuroektodermálnymi, mezenchymálnymi a/alebo epiteliálnymi bunkami, označovanými spoločným názvom – atypický teratoidný/rhabdoidný nádor (AT/RT). Vzhľadom k raritnému výskytu a nie vždy špecifickému histologickému obrazu k diagnostike rhabdoidných nádorov výrazne prispeli molekulárne-genetické štúdie. V patogenéze väčšiny rhabdoidných nádorov hrá zásadnú úlohu bialelická inaktivačná mutácia tumor supresorového génu SMARCB1. Až tretina mutácií je zárodočných, čo viedlo k popisu tzv. rhabdoidného predispozičného nádorového syndrómu. Molekulárno-genetická analýza genu SMARCB1 tak môže byť nápomocná pri stanovení správnej diagnózy, genetickom poradenstve a pri epidemiologických štúdiách.

Kľúčové slová:
rhabdoidný nádor – SMARCB1 – teratoidný nádor

Zodpovedný gén: SMARCB1(hSNF5/INI1) – chr.22q11.2

Typ dedičnosti: autozomálne dominantný

Genetické testovanie indikuje klinický genetik.

Pracovisko poskytujúce analýzu génov v ČR (pracovník zodpovedný za analýzu génu):

Ústav biologie a lékařské genetiky, FN v Motole, Praha

(RNDr. Peter Vasovčák, PhD., peter.vasovcak@fnmotol.cz) – mutačná analýza SMARCB1

Charakteristika ochorenia

Rhabdoidné nádory (RT) patria medzi veľmi vzácne, ale mimoriadne agresívne formy nádorového ochorenia s vysokou mortalitou. Patria do skupiny nádorov tzv. embryonálneho typu, s veľmi skorým nástupom ochorenia (vznik RT medzi 0.–2. rokom života) [1]. Historicky boli dlho pokladané za variantu Wilmsovho nádoru v obličkách [2]. Druhým najčastejším miestom výskytu RT po obličkách je CNS (s intrakraniálnou lokalizáciou) [3]. Často sa pre RT lokalizované v CNS používa termín atypický teratoidný/rhabdoidný nádor (AT/RT), avšak toto pomenovanie vzniklo na základe morfologickej a histopatologickej variability nádoru, čo často vedie k chybnej diagnóze meduloblastómu alebo primitívnemu neuroektodermálnemu nádoru (PNET) [3].

Z histopatologického hľadiska sa rhabdoidné nádory vyznačujú prítomnosťou nediferencovaných buniek, ktoré majú eozinofilne sa farbiacu cytoplazmu a excentrické jadro s nekondenzovaným chromatínom a veľkým jadierkom [2]. Dlho nebolo jasné, či extrarenálny malígny rhabdoidný nádor reprezentuje rovnakú entitu ako renálny rhabdoidný nádor. Až súčasné poznatky a potvrdená mutácia tumor-supresorového génu SMARCB1 potvrdila, že malígny rhabdoidný nádor obličky a atypický teratoidný nádor CNS (AT/RT) sú identické typy nádoru.

Takmer 80 % rhabdoidných nádorov vzniká v dôsledku bialelickej inaktivácie tumor-supresorového génu SMARCB1 [4,5]. SMARCB1 je súčasťou SWI/SNF komplexu, ktorý sa podieľa na prestavbe chromatínu a následnej regulácii transkripcie mnohých génov [6]. Približne u 1/3 pacientov súvisí vznik rhabdoidného nádoru so zárodočnou mutáciou génu SMARCB1, čo je spájané so skorším nástupom a závažnejším priebehom ochorenia [7,8]. Priemerný vek pacientov so zárodočnými mutáciami SMARCB1 a rhabdoidným nádorom je nižší (5 mesiacov) v porovnaní s pacientmi bez mutácie (18 mesiacov) [1]. Pacienti so zárodočnou mutáciou predstavujú vzácny, dominantne dedičný rhabdoidný predispozičný syndróm (RPS). Tento syndróm zahŕňa celé spektrum nádorov (renálny a extrarenálny rhabdoidný nádor, karcinom chorioidálneho plexu, centrálny PNET, meduloblastóm).

Väčšina prípadov zárodočných mutácií vzniká de novo alebo v dôsledku gonadálneho mozaicizmu, ktorý je zodpovedný za väčšinu familiárnych prípadov [1,9]. RPS sa vyznačuje vysokou penetranciou s vysokou mortalitou, preto je známych len veľmi málo familiárnych prípadov, a teda vzácne postihuje viac ako jednu generáciu [1,7,9,10].

Zvýšené riziko vzniku rhabdoidných nádorov môžu mať aj pacienti s familiárnou schwannomatózou, u ktorých bola taktiež zistená prítomnosť zárodočných mutácií génu SMARCB1 [11–13]. Tieto rodiny majú mnohopočetné schwannómy alebo meningeómy bez prítomnosti rhabdoidných nádorov, výskyt je väčšinou v staršom detskom veku a v dospelosti.

Indikácia k vyšetreniu SMARCB1 génu

Doposiaľ neboli stanovené žiadne diagnostické kritéria, avšak všetci pacienti s histopatologicky potvrdeným rhabdoidným nádorom bez ohľadu na vek by mali mať prevedenú molekulárno-genetickú analýzu na prítomnosť zárodočnej mutácie génu SMARCB1.

Korelácia genotypu a fenotypu

Pacienti so zárodočnou mutáciou môžu mať rôzny nástup ochorenia [14], ale aj variabilnú penetranciu a expresivitu [11–13,15,16]. „Frameshift“ a „nonsense“ mutácie sú spájané s rhabdoidnými nádormi a skorým nástupom ochorenia, naopak delécie celého génu sú spájané s neskorším nástupom ochorenia. „Splicing“, „missense“ a mutácie v 1 exóne sú detegované často, resp. takmer výlučne u pacientov so schwannomatózou [14].

Odporučenia pre sledovanie a ďalšie možné profylaktické opatrenia

Špecifické kritéria pre sledovanie pacientov so zárodočnou mutáciou SMARCB1 neboli stanovené. Prvotné vyšetrenia sa líšia podľa primárnej lokalizácie nádoru – pri RT lokalizovanom v CNS (obvykle v zadnej jame) sa využíva CT, MR a u detí mladších ako jeden rok ultrazvuk cez okno veľkej fontanely. Súčasťou vstupného vyšetrenia je aj vyšetrenie likvoru a orgánov najčastejšie postihnutých metastázami (pľúca, kosti, kostná dreň). U renálneho RT je metódou prvej voľby CT brucha, CT pľúc, CT CNS, scintigrafia skeletu a vyšetrenie kostnej drene. Ostatné vyšetrenia sú indikované na základe jednotlivých prípadov.

V liečbe je prvým krokom chirurgická liečba s cieľom radikálnej resekcie a odstránením nádoru. Ďalšia liečba je vedená podľa jednotlivých protokolov, postavených na medzinárodnej úrovni, a líši sa podľa primárnej lokalizácie RT (renálne, extrarenálne, CNS). Liečba je vždy komplexná a vzhľadom k raritnému výskytu, finančnej náročnosti diagnostických postupov i samotnej liečby musí byť centralizovaná v komplexných centrách detskej onkológie (KDO FN Brno a KDHO Praha Motol).

U zdravých nosičov zárodočnej mutácie génu SMARCB1, vo veku 0–1 rokov, sa odporúča ultrazvuk brucha (so zameraním na obličky) v 2–3mesačných intervaloch a ultrazvuk hlavy v mesačných intervaloch. Vo veku 1–4 rokov sa interval vyšetrenia predlžuje na 6 mesiacov, rovnako pre ultrazvuk brucha, hlavy a miechy [17]. Hoci doposiaľ nebola publikovaná žiadna štúdia, ktorá by potvrdila prínos screeningu pacientov so zárodočnými mutáciami SMARCB1, agresívny priebeh ochorenia, vysoká penetrancia a relatívne časovo ohraničený vznik RT naznačuje, že takýto screening by mohol byť pre pacienta prospešný. Je predpoklad, že skorá detekcia ochorenia, umožňujúca včasné zahájenie liečby, môže zlepšiť celkové prežitie pacientov s RT.

Práca bola podporená projektom koncepčného rozvoja výskumnej organizácie 00064203.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

RNDr. Peter Vasovčák, PhD.

Ústav biologie a lékařské genetiky

Fakultní nemocnice v Motole

V Úvalu 84

150 06 Praha 5

e-mail: peter.vasovcak@fnmotol.cz

Obdrženo: 26. 4. 2012

Přijato: 25. 6. 2012

Sources

1. Eaton KW, Tooke LS, Wainwright LM et al. Spectrum of SMARCB1/INI1 mutations in familial and sporadic rhabdoid tumors. Pediatr Blood Cancer 2011; 56(1): 7–15.

2. Beckwith JB, Palmer NF. Histopathology and prognosis of Wilms tumors: results from the First National Wilms’ Tumor Study. Cancer 1978; 41(5): 1937–1948.

3. Rorke LB, Packer RJ, Biegel JA. Central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumors of infancy and childhood: definition of an entity. J Neurosurg 1996; 85(1): 56–65.

4. Biegel JA, Zhou JY, Rorke LB et al. Germ-line and acquired mutations of INI1 in atypical teratoid and rhabdoid tumors. Cancer Res 1999; 59(1): 74–79.

5. Sévenet N, Lellouch-Tubiana A, Schofield D et al. Spectrum of hSNF5/INI1 somatic mutations in human cancer and genotype-phenotype correlations. Hum Mol Genet 1999; 8(13): 2359–2368.

6. Reisman D, Glaros S, Thompson EA. The SWI/SNF complex and cancer. Oncogene 2009; 28(14): 1653–1668.

7. Kordes U, Gesk S, Frühwald MC et al. Clinical and molecular features in patients with atypical teratoid rhabdoid tumor or malignant rhabdoid tumor. Genes Chromosomes Cancer 2010; 49(2): 176–181.

8. Tomlinson GE, Breslow NE, Dome J et al. Rhabdoid tumor of the kidney in the National Wilms’ Tumor Study: age at diagnosis as a prognostic factor. J Clin Oncol 2005; 23(30): 7641–7645.

9. Sévenet N, Sheridan E, Amram D et al. Constitutional mutations of the hSNF5/INI1 gene predispose to a variety of cancers. Am J Hum Genet 1999; 65(5): 1342–1348.

10. Janson K, Nedzi LA, David O et al. Predisposition to atypical teratoid/rhabdoid tumor due to an inherited INI1 mutation. Pediatr Blood Cancer 2006; 47(3): 279–284.

11. Boyd C, Smith MJ, Kluwe L et al. Alterations in the SMARCB1 (INI1) tumor suppressor gene in familial schwannomatosis. Clin Genet 2008; 74(4): 358–366.

12. Hulsebos TJ, Plomp AS, Wolterman RA et al. Germline mutation of INI1/SMARCB1 in familial schwannomatosis. Am J Hum Genet 2007; 80(4): 805–810.

13. Swensen JJ, Keyser J, Coffin CM et al. Familial occurrence of schwannomas and malignant rhabdoid tumour associated with a duplication in SMARCB1. J Med Genet 2009; 46(1): 68–72.

14. Bourdeaut F, Lequin D, Brugières L et al. Frequent hSNF5/INI1 germline mutations in patients with rhabdoid tumor. Clin Cancer Res 2011; 17(1): 31–38.

15. Bacci C, Sestini R, Provenzano A et al. Schwannomatosis associated with multiple meningiomas due to a familial SMARCB1 mutation. Neurogenetics 2010; 11(1): 73–80.

16. Hadfield KD, Newman WG, Bowers NL et al. Molecular characterisation of SMARCB1 and NF2 in familial and sporadic schwannomatosis. J Med Genet 2008; 45(6): 332–339.

17. Teplick A, Kowalski M, Biegel JA et al. Educational paper: screening in cancer predisposition syndromes: guidelines for the general pediatrician. Eur J Pediatr 2011; 170(3): 285–294.