Neskoré následky u pacientov liečených alogénnou transplantáciou kmeňových krvotvorných buniek

Overview

Východiská:
Alogénna transplantácia kmeňových krvotvorných buniek (TKB) sa stala liečebnou modalitou pre mnohé malígne a nemalígne ochorenia. Počet dlhodobo prežívajúcich pacientov po tejto liečebnej modalite sa zvyšuje. Dlhodobá kvalita života u pacientov po TKB predstavuje multidisciplinárny problém. Cieľom práce bolo zistiť prevalenciu vybraných ne­skorých následkov u dlhodobo prežívajúcich pacientov po TKB.

Pacienti a metódy:
Vyšetrili sme 45 pacientov vo veku 12–63 rokov, ktorí boli aspoň 2 roky od alogénnej TKB pre hematologickú diagnózu. Dvanásť (26,7 %) pacientov dostalo celotelové ožiarenie v rámci prípravného režimu. Medián sledovania bol 6 rokov (rozsah, 2–18 rokov).

Výsledky:
Zistené toxické komplikácie mali subklinický až životohrozujúci charakter. Prevalencia aspoň jedného neskorého následku bola 88,9 %. Z endokrinných a metabolických komplikácií sme zistili abnormality štítnej žľazy u 12 (26,7 %) pacientov, skeletálne komplikácie u 13 (28,8 %) a metabolický syndróm u 13 (28,8  %). Očné komplikácie sme diagnostikovali u 20 (44,4 %), kardiovaskulárne abnormality u 15 (33,3  %), pľúcnu dysfunkciu u 6 (13,3 %) a sekundárne malignity u 3 (6,67 %) prežíva­júcich pacientov. Počet komplikácií u pacienta narastal s časom od TKB. Chronická reakcia štepu proti hostiteľovi bola signifikantným rizikovým faktorom pri rozvoji očných, pľúcnych a skeletálnych komplikácií.

Záver:
Potvrdený zvýšený výskyt neskorých toxických komplikácií u pacientov prežívajúcich viac ako 2 roky po transplantácii kmeňových krvotvorných buniek môže byť ďalším stimulom pre prospektívne štúdie a pre intervencie potrebné pre ich prevenciu.

Kľúčové slová:
neskorá toxicita – transplantácia kmeňových krvotvorných buniek – dlhodobé sledovanie

Úvod

Alogénna transplantácia kmeňových krvotvorných buniek (TKB) sa stala perspektívnou liečebnou modalitou pre mnohé malígne a nemalígne ochorenia. Pokrok v liečbe a podpornej starostlivosti vyústil nielen k zlepšenému celkovému prežívaniu, ale aj k zvyšujúcemu sa počtu prežívajúcich pacientov po TKB [1]. Očakáva sa, že v roku 2020 bude celosvetovo viac ako pol milióna dlhodobo prežívajúcich pacientov po tejto liečebnej modalite [2]. Snahou a cieľom súčasnej hematológie je nielen vyliečenie pacientov zo závažného hematologického ochorenia, ale aj poskytnutie kvalitného života po jeho vyliečení. Transplantácie kmeňových krvotvorných buniek môžu zapríčiniť poškodenia rôznych orgánov a tkanív – od minimálnych potenciálne progredujúcich sub­klinických zmien až po život ohrozujúce stavy [3].

Mnohé štúdie potvrdili zvýšený výskyt neskorej toxicity u pacientov po TKB oproti ich HLA identickým súrodencom [4,5]. Medzi neskoré následky po TKB patria endokrinné [6,7], očné [8], respiračné [9], kostné [10,11] neurologické komplikácie [12], kardiotoxicita [13,14], sekundárne malignity a ďalšie [15,16]. Po použití nových liečebných transplantačných modalít (transplantácia pupočníkovej krvi, redukované prípravné režimy a haploidentické transplantácie zbavené T-buniek) sa môžu objaviť autoimunitné syndrómy [17].

Riziko neskorej toxicity je ovplyvnené typom ochorenia, predchádzajúcou liečbou, komorbiditami, vekom pacienta, prípravným režimom, akútnou a chronickou reakciou štepu proti hostiteľovi (GvHD) a jej liečbou [18]. V tejto práci analyzujeme vybrané neskoré komplikácie, ich kumulatívnu incidenciu a rizikové faktory u pacientov, ktorí sú aspoň 2 roky od TKB.

Pacienti a metódy

Pacienti

Súbor tvorilo 45 dospelých pacientov (24 mužov a 21 žien), ktorí boli aspoň 2 roky od TKB a boli vyšetrení na Transplantačnej ambulancii Kliniky hematológie a transfuziológie LF UK, SZU a UN Bratislava od 1. augusta 2010 do 28. februára 2011. Medián veku v čase diagnózy bol 33 rokov (rozsah 12–59 rokov) a medián od transplantácie bol 6 rokov (rozsah 2–18 rokov). Najčastejšou indikáciou na transplantáciu bola akútna myeloblastová leukémia (AML, n = 12), akútna lymfoblastová leukémia (ALL, n = 8) a chronická myeloidná leukémia (CML, n = 11), medzi ďalšie diagnózy patrila paroxyzmálna nočná hemoglobínúria (PNH, n = 4), osteomyelofibróza (OMF, n = 2), ťažká aplastická anémia (SAA, n = 7) a myelodysplastický syndróm (MDS, n = 1). Dvadsať pacientov bolo pred TKB liečených antracyklínom (ANT) s mediánom kumulatívnej dávky prepočítanej na doxorubicín 250 mg/m² (125–450), 8 pacientov dostalo rádioterapiu (RAT) na kranium a kraniospinálnu oblasť v celkovej dávke (TD) 24 Gy a 3 pacienti RAT na mediastinum v celkovej dávke 24 Gy. Charakteristiky pacientov sú uvedené v tab. 1.

Zdrojom kmeňových krvotvorných buniek bola kostná dreň (KD) u 18 pacientov a periférne kmeňové krvotvorné bunky (PKB) u 27 pacientov. Darcom krvotvorných buniek bol HLA--zhodný súrodenec, iba v 5 prípadoch išlo o zhodného nepríbuzného darcu. U 12 pacientov prípravný režim (PR) pozostával z celotelového ožiarenia (TBI) v TD 12 Gy rozdelených do 6 frakcií v kombinácii s cyklofosfamidom (CY) 120 mg/kg počas 2 dní. Zvyšných 33 pacientov dostávalo v rámci PR kombinovanú chemoterapiu (CY, busulfan, fludarabín, VP-16), alebo v kombinácii s antitymocytovým globulínom. V rámci profylaxie reakcie štepu proti hostiteľovi (GvHD) dostávali pacienti cyklosporín A s meto­trexátom. Chronická GvHD sa objavila u 13 pacientov a liečba pozostávala z prolongovanej imunosupresívnej terapie (cyklosporín A, mykofenolát mofetil) s alebo bez kortikosteroidu.

Práca bola schválená Etickou komisiou Univerzitnej nemocnice v Bratislave v júni 2009. Každý pacient bol poučený a podpísal informovaný súhlas.

Metódy

Vyhodnotenie funkcie štítnej žľazy

Funkcie štítnej žľazy sme hodnotili na základe biochemického vyšetrenia hormónov štítnej žľazy (fT4) a tyreostimulačného hormónu (TSH). Referenčné hodnoty TSH boli medzi 0,5 a 5,0 mIU/l a fT4 medzi 12 a 20 pmol/l.

Dysfunkcia štítnej žľazy (ŠŽ) bola definovaná ako:

1. primárny hypotyreoidizmus: zvýšená hodnota TSH s normálnou hodnotou fT4 (subklinický hypotyreoidizmus) alebo so zníženou hodnotou fT4 (manifestný hypotyreoidizmus);
2. centrálny hypotyreoidizmus: znížená hodnota fT4 s normálnou alebo zníženou hodnotou TSH.

Metabolický syndróm

Biochemicky sme vyšetrili hodnotu glukózy nalačno a lipidový profil pacienta, realizovali sme vyšetrenie tlaku krvi (TK) a body mass index (BMI) sme vypočítali ako hmotnosť v kilogramoch delenú výškou v metroch na druhú. V diagnostike metabolického syndrómu (MS) sme vychádzali z odporúčaní publikovaných v Slovenskej republike, pričom museli byť prítomné aspoň 3 komponenty MS z uvedených:

1. hmotnosť/obezita (BMI nad 25 kg/m²);
2. hypertriacylglycerolémia: nad 1,7 mmol/l;
3. znížené hladiny HDL-cholesterolu: pod 1,0 mmol/l (muži), pod 1,3 mmol/l (ženy);
4. zvýšené hodnoty TK: nad 130/85 mmHg;
5. glykémia nalačno nad 5,6 mmol/l (hraničná glykémia nalačno alebo DM 2).

Vyhodnotenie kardiálnej funkcie

Pacientom sme vyšetrili markery kardiál­neho poškodenia, N-terminálny fragment mozgového nátriuretického peptidu (NT-proBNP) a kardiálny troponín T (cTnT) a zrealizovali echokardiografické vyšetrenie. Normálne hodnoty cTnT boli < 0,014 μg/l a hodnoty NT-proBNP < 100 pg/ml u mužov a < 150 pg/ml u žien. Echokardiografické vyšetrenie realizoval jeden kardiológ a vyhodnocovali sme parametre systolickej a diastolickej funkcie a prítomnosť perikardiálneho výpotku. Systolická dysfunkcia bola definovaná ako ejekčná frakcia (EF) < 55 %. Diastolická dysfunkcia hodnotená prostredníctvom dopplerovskej echokardiografie bola definovaná ako E/A inverzia a deceleračný čas (DT) nad 220 ms. Perikardiálny výpotok do 100 ml bol považovaný za fyziologický.

Vyhodnotenie pľúcnej funkcie

U pacientov bolo realizované spiromet­rické vyšetrenie s vyhodnotením objemu úsilného výdychu za jednu sekundu (FEV1) a vitálnej kapacity pľúc (FVC).

1. normálna pľúcna funkcia: FVC a FEV1 > 80 %;
2. reštrikčná ventilačná porucha: FEV1 > 80 %, FVC < 80 %;
3. obštrukčná ventilačná porucha: FEV1 < 80 %, FVC > 80 %.

Poškodenie kostného systému

U pacientov bolo realizované denzitometrické vyšetrenie. Osteopénia bola definovaná ako T skóre medzi –1 a –2,5, osteoporóza ako T skóre pod –2,5.

Očné vyšetrenie

Realizovali sme komplexné oftalmologické vyšetrenie zahrňujúce vyšetrenie štrbinovou lampou, vyšetrenie zrakovej ostrosti a očného pozadia, Schirmerov test a zmeranie vnútroočného tlaku. Katarakta bola definovaná ako prítomnosť subkapsulových opacít. Schirmerov test bol pozitívny, ak po 5 min bola línia nasiak­nutia papierika slzami < 10 mm.

Štatistické analýzy

Základné charakteristiky súboru pacientov, ako vek v čase diagnózy, vek v čase TKB, čas od TKB a kumulatívna dávka antracyklínu, boli vyjadrené ako medián a rozsah. Premenné hodnoty (echokardiografické parametre) boli vyjadrené ako priemer ± smerodajná odchýlka (SD). Hodnoty NT-proBNP a cTnT boli vyjadrené ako medián a medzikvartilové rozpätie. Pre porovnávanie kategorických premenných sme použili chi-kvadrát test. Asociácie medzi premennými boli vyhodnocované prostredníctvom Spearmannovho korelačného koefi­cientu. Na určenie rizikového faktora sme použili Fisherov exaktný test a na kumulatívnu incidenciu pre jednotlivé ne­skoré následky analýzu kumulatívnej incidencie. Za signifikantný rozdiel sme považovali pravdepodobnosť nulovej hypotézy menšiu ako 5 % (P < 0,05).

Výsledky

Počet pacientov bez komplikácie po transplantácii v našom súbore bol nízky. Len 5 pacientov (11,1 %) bolo bez akýchkoľvek následkov. Výskyt neskorej toxicity sa zvyšoval s časom od TKB. Medián doby od TKB u pacientov s 1 neskorým následkom bol 6 rokov (rozsah 2–18), kým u pacientov so 4 následkami bol medián 8 rokov (rozsah 3–14). Obr. 1 a 2 znázorňujú počty pacientov v závislosti od počtu komplikácií po TKB. Kumulatívna incidencia pre jednotlivé následky je uvedená v tab. 2.

Dysfunkcia štítnej žľazy

Abnormality štítnej žľazy boli zaznamenané u 12 (26,7 %) pacientov. Hypotyreoidizmus bol zistený u 11 pacientov, z toho 7 pacientov malo centrálny a 4 pacienti primárny manifestný hypotyreoidizmus. U jedného pacienta bola zistená autoimunitná tyreopatia. Dvaja pacienti boli liečení substitučnou liečbou. 10-ročná kumulatívna incidencia tyreopatií v našom súbore bola 32 %. Analýza rizikových faktorov (TBI, chronická GvHD, vek, kortikoterapia) nepreukázala signifikantný rizikový faktor a nezistili sme ani štatisticky významný rozdiel medzi poruchou štítnej žľazy v závislosti od pohlavia alebo použitého prípravného režimu.

Metabolický syndróm

Metabolický syndróm (MS) sme zistili u 13 (28,8 %) pacientov. Z jednotlivých parametrov MS sa najčastejšie vyskytovala artériová hypertenzia (u 10 pacientov) a hypertriglycerolémia (10 pacientov), ďalej obezita u 9 pacientov, znížený HDL cholesterol u 6 pacientov a hyperglykémia u 8 pacientov. Poruchu glukózovej tolerancie (PGT) malo 5 pacientov, diabetes mellitus typ I (1 pacient) a typ II (2 pacienti). 10-ročná kumulatívna incidencia rozvoja MS v našom súbore bola 22,3 %. Významným rizikovým faktorom bol vyšší vek – viac ako 40 rokov (P = 0,03). Úloha TBI ako rizikového faktora bola na hranici štatistickej významnosti (P = 0,05) a chronická GvHD, ako aj kortikoterapia neboli významným rizikovým faktorom.

Kardiologické abnormality

Echokardiografické abnormality sme zaznamenali u 15 (33,3 %) pacientov a sú uvedené v tab. 3. Priemerná ejekčná frakcia (EF) bola 60,4 ± 5,5 %, medián NT-proBNP bol 58,28 (44,25–100,7) pg/ml a medián cTnT bol 0,005 (0,003–0,009) μg/l. Hodnoty NT-proBNP boli abnormálne u 6 (13,3 %) pacientov a abnormálne hodnoty cTnT boli zaznamenané u 4 (8,89 %) pacientov. Nezistili sme štatisticky významnú koreláciu medzi echokardiografickým vyšetrením a plazmatickou koncentráciou NT-proBNP (ρ = –0,27; P = 0,06) ani medzi echokardiografickým vyšetrením a plazmatickou koncentráciou cTnT (ρ = 0,11; P = 0,47). 10-ročná kumulatívna incidencia kardiologických abnormalít v našom súbore bola 29,8 %. Podávanie antracyklínov ani TBI v rámci prípravného režimu neboli v rozvoji echokardiografických abnormalít štatisticky významné.

Pľúcne komplikácie

U 6 (13,3 %) pacientov sme zistili pľúcne komplikácie, z toho u 3 sme zistili obštrukčnú ventilačnú poruchu, u 2 pacientov reštrikčnú ventilačnú poruchu a 1 pacient mal obliterujúcu bronchiolitídu. 10-ročná kumulatívna incidencia bola 15,9 %. Signifikantným rizikovým faktorom bola chronická GvHD (P = 0,03) a vyšší vek nad 38 rokov (P = 0,03). TBI ani busulfan v prípravnom režime nebol v našom súbore štatisticky významný rizikový faktor.

Poškodenie kostného systému

Trinásť (28,8 %) pacientov malo skeletálne abnormality. U 2 pacientov sme zistili redukciu kostnej denzity na úrovni osteopénie, u 9 pacientov na úrovni osteoporózy a 3 pacienti mali avaskulárnu nekrózu kostí. 10-ročná kumulatívna incidencia skeletálnych abnormalít bola 28,9 %. Štatisticky významným rizikovým faktorom bola chronická GvHD (P = 0,02) a vyšší vek nad 40 rokov bol na hranici významnosti (P = 0,05). Kortikoterapia ani TBI neboli významným rizikovým faktorom.

Očné komplikácie

U 20 (44,4 %) pacientov sme pozorovali očné komplikácie. Katarakta bola diagnostikovaná u 3 pacientov, zvyšných 17 pacientov malo syndróm suchej kera­tokonjuktivitídy (syndróm suchého oka, suchá keratokonjuktivitída, korneálne ulcerácie). 10-ročná kumulatívna incidencia bola 41 % (obr. 3). Významným rizikovým faktorom v rozvoji očných komplikácií bola chronická GvHD (P = 0,03), liečba kortikoidmi (P = 0,03) a mladší vek pod 27 rokov (P = 0,007). Použitie TBI alebo busulfanu v rámci prípravného režimu nebolo štatisticky významné.

Sekundárne malignity

U 3 (6,67 %) pacientov boli diagnostikované sekundárne malignity, a to nemalobunkový karcinóm pľúc s odstupom 14 rokov od TKB, mukoepidermoidný karcinóm glanduly parotis po 14 rokoch od TKB a bazocelulárny karcinóm nosovej dutiny s odstupom 3 rokov od TKB.

10-ročná kumulatívna incidencia sekundárnych malignít bola len 0,03 %, avšak s prudkým vzostupom po 15 rokoch na 27 %. Všetci 3 pacienti dostávali cyklofosfamid s busulfanom v rámci prípravného režimu pred TKB.

Diskusia

Náš súbor tvorili všetci pacienti, ktorí boli vyšetrení na Transplantačnej ambulancii Kliniky hematológie a transfuziológie LF UK Bratislava od 1. augusta 2010 do 28. februára 2011. V našom súbore sme zistili vysoký výskyt neskorých následkov po TKB – 88,9 % dlhodobo prežívajúcich pacientov malo aspoň jeden chronický následok, viac ako polovica pacientov mala 2 alebo viac následkov a takmer štvrtina prežívajúcich mala 3 alebo viac následkov. Prevalencia aspoň jedného neskorého následku publikovaná u pacientov po alogénnej a autológnej TKB v rámci Bone Marrow Survivor Study (BMTSS) bola 66,4 %, viac ako polovica mala 2 alebo viac následkov a viac ako tretina mala 3 a viac následkov [19]. Vyššia prevalencia aspoň 1 následku v našom súbore by mohla byť vysvetlená tým, že náš súbor pacientov tvorili iba pacienti po alogénnej, a nie auto­lógnej TKB, v rámci ktorej sa nepodáva imunosupresívna terapia a nevzniká chronická GvHD, ktoré by mohli byť ďalšími potenciálnymi rizikovými faktormi vzniku ne­skorých následkov.

Zvýšený počet neskorých následkov sme zaznamenali s predlžujúcim sa časom od TKB. Pacienti len s 1 neskorým následkom mali kratší medián doby od TKB ako pacienti so 4 komplikáciami. Podobné výsledky publikovali vo svojej práci aj Ferry et al [20].

Dysfunkcia štítnej žľazy patrí medzi najčastejšie endokrinné komplikácie po TKB. Prevalencia tejto komplikácie býva v rozmedzí 7,6–52 % [21,22]. V našom súbore sme zistili nižšiu prevalenciu ako autori Bailey et al, ale vyššiu ako autori Mourad et al. K najčastejším poruchám funkcií štítnej žľazy v našom súbore patril primárny a centrálny hypotyreoidizmus. Výskyt primárneho hypotyreoidizmu bol podobný ako v práci autorov Niedzelska et al (10,8 % vs 8,8 % v našom súbore) [23].

Medzi neskoré očné následky po TKB patria komplikácie predného segmentu oka (syndróm suchej keratokonjuktivitídy a katarakta) a komplikácie zadného segmentu oka (ischemická mikrovaskulárna retinopatia). U našich pacientov sme zistili len komplikácie predného segmentu oka. Oproti práci autorov Fahnehjelm et al [24] sme zaznamenali nižšiu prevalenciu katarakty (58 % vs 6,7 % v našom súbore), čo je možné vysvetliť nízkym počtom pacientom s TBI ako hlavného rizikového faktora rozvoja tohto následku [24]. Naproti tomu vyšší výskyt syndrómu suchej keratokonjunktivitídy (37,8 %) v našom súbore mohol súvisieť s chronickou GvHD.

Pacienti po TKB mávajú aj zvýšené riziko metabolického syndrómu. Autori Annaloro et al (2008) v súbore dlhodobo prežívajúcich pacientov po TKB zistili 31 % prevalenciu metabolického syndrómu [25]. Nedávna štúdia u pacien­tov po alogénnej TKB odhalila vysoký počet kardiovaskulárnych rizikových faktorov [26]. Medzi najčastejšie komponenty metabolického syndrómu patrí artériová hypertenzia a dyslipidémia. Závery z prác o neskorých kardiovaskulárnych a iných komplikáciách po TKB však naznačujú, že agresívnejší manažment týchto modifikovateľných abnormalít je opodstatnený [26,27].

Chronická GvHD hrá dôležitú úlohu pri vzniku neskorých následkov, hlavne očných, pľúcnych a kostných [28–31]. V našom súbore sme potvrdili signifikantnú úlohu chronickej GvHD v rozvoji očných, pľúcnych aj kostných komplikácií. Ožiarenie na kranium a kraniospinálnu oblasť môže hrať úlohu v rozvoji niektorých ďalších neskorých následkov – hlavne neurokognitívnych a endokrinologických [32]. Význam TBI ako rizikového faktora neskorých následkov nebol v našej práci potvrdený, čo môže byť vysvetlené aj nízkym počtom pacien­tov s TBI v rámci prípravného režimu (26,7 %). TBI ako rizikový faktor metabolického syndrómu bol na hranici štatistickej významnosti. Vyšší vek v našom súbore hral dôležitú v rozvoji očných, pľúcnych komplikácií a v rozvoji metabolického syndrómu.

Potvrdený zvýšený výskyt neskorých toxických komplikácií u pacientov s odstupom viac ako 2 roky po transplantácii kmeňových krvotvorných buniek môže byť ďalším stimulom pre prospektívne štúdie a pre intervencie potrebné pre ich prevenciu.

Keďže existuje možnosť ovplyvnenia kvality života po TKB – prevenciou, včasnou diagnostikou a terapiou následkov, mala by byť týmto pacientom venovaná celoživotná starostlivosť. Pacienti po TKB majú poznať faktory, ktoré zvyšujú riziko neskorých následkov. Výchova sa má zamerať na správne stravovanie, fyzickú aktivitu a odstránenie rizikových spôsobov životosprávy (najmä alkoholu a nikotínu). Po skončení liečby by mal pacienta najmenej raz do roka vyšetriť lekár, ktorý je oboznámený s jeho kompletnou dokumentáciou [3].

Práca bola čiastočne financovaná z grantu MZ SR 2007/42-UK-18.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

MUDr. Ľubica Roziaková, PhD.

Ústav patologickej fyziológie

LF UK Bratislava

Sasinkova 4

811 08 Bratislava

Slovenská republika

e-mail: lubica.roziakova@gmail.com

Obdrženo: 24. 3. 2011

Přijato: 26. 9. 2011