Rychle progredující glomerulonefritidy (srpkovité glomerulonefritidy)

Rychle progredující glomerulonefritidy (RPGN) jsou nejzávažnější formou nefritického syndromu. Bez terapie dochází k ireverzibilní ztrátě funkce ledvin v řádu dnů až týdnů. RPGN se obvykle manifestuje proteinurií pod 3 g/ d, hematurií s dysmorfními erytrocyty a často erytrocytárními válci. RPGN se může vyskytovat samostatně nebo jako součást systémového onemocnění. Specifickým nálezem v renální bio­psii je postižení více než 70 % glomerulů srpky. Nejčastějšími stavy projevujícími se jako RPGN jsou ANCA‑ asociované vaskulitidy, antirenální nefritida, méně často se vyskytují imunokomplexové glomerulonefritidy. Základem terapie jsou glukokortikoidy, cyklofosfamid a novější imunosupresiva, nejnověji i bio­logická léčba (rituximab), někdy v kombinaci s plazmaferézou.

Klíčová slova:
rychle progredující glomerulonefritidy –  pulmorenální syndrom –  srpky –  renální selhání –  cyklofosfamid –  plazmaferéza

Úvod

Pojem rychle progredující glomerulonefritidy (RPGN) je klinickým označením pro heterogenní skupinu proliferativních glomerulonefritid, které jsou charakterizovány postižením většiny glomerulů (více než 70 %) srpky a zpravidla rychlou progresí během několika dnů (maximálně týdnů) do terminálního selhání ledvin. Tento histologický nález se vyskytuje u 2– 5 % pacientů, kteří se podrobili renální bio­psii.

V roce 1982 Davies et al jako první pozorovali přítomnost autoprotilátek proti cytoplazmě neutrofilů (ANCA) u osmi pacientů s pauciimunní rychle progredující glomerulonefritidou a systémovou vaskulitidou [1]. V roce 1984 Hall et al učinili stejné zjištění u pacientů s vaskulitidou malých tepen [2]. Pro RPGN je příznačná přítomnost srpků (crescents). Synonymem pro RPGN je označení srpkovité glomerulonefritidy.

Srpky mohou vznikat při každém závažnějším poškození glomerulární kapilární stěny, které umožňuje průnik proteinů (fibrinogenu) a buněk (monocytů) do Bowmanova prostoru. Mohou se tedy s různou frekvencí objevovat u většiny chronických glomerulopatií. Časné srpky jsou epitelové, pak fibrotizují. Při jejich vzniku se uplatňuje proliferace epitelových buněk, průnik monocytů (makrofágů) a aktivace koagulace –  přeměna fibrinogenu na fibrin. Produkce kolagenu je velmi rychlá a srpky se pak mění v obliterační, tím dochází k zániku glomerulů. V bio­ptickém vzorku pozorujeme proliferaci, fokální nekrózy a jizvení glomerulů –  jde o obraz fokálně segmentální nekrózy. V principu je zřejmě na začátku glomerulární trombóza, která ale není téměř nikdy v bio­psii zachycena. Následuje vznik nekrózy, kterou také zachytíme málokdy, dalším stadiem je vznik epitelového srpku s postupnou fibrotizací.

Současně je přítomna v různé míře intersticiální fibrotizace, v jejíž patogenezi se uplatňují neutrofily, T lymfocyty a monocyty. Postupně se rozvíjí difuzní intersticiální fibróza a atrofie [3].

Klasifikace RPGN je založena na imunofluo­rescenčním vyšetření renální tkáně (získané bio­psií) a sérologickém vyšetření. RPGN rozdělujeme na tři typy (tab.1): 1. RPGN s protilátkami proti bazální membráně (GBM) glomerulů (anti‑GBM nefritida, antirenální nefritida) (10 % všech RPGN), 2. heterogenní skupina glomerulonefritid s granulárními depozity imunoglobulinů (imunokomplexový typ), kde vznik srpků komplikuje průběh primární endokapilární proliferativní glomerulonefritidy (asi 10– 20 % všech RPGN), 3. renální mikroskopická vaskulitida s negativní nebo chudou (pauciimunní) imunofluorescencí a protilátkami proti cytoplazmě neutrofilních leukocytů (ANCA) –  ANCA asociované (70– 80 % všech RPGN) [4,5].

RPGN 1. typu s protilátkami proti bazální membráně může vzniknout v časové souvislosti s respirační expozicí tabákovému kouři, po virové infekci horních cest dýchacích nebo následkem jiných nox, které poškozují kolagen alveolů a spouštějí tvorbu protilátek proti kolagenu. Protilátky proti kolagenu typu IV zkříženě reagují s bazální membránou (protilátky reagují proti glomerulární a alveolární bazální membráně, protože většina jiných bazálních membrán neobsahuje alfa 3 řetězec kolagenu IV), dále fixují komplement a spouštějí buňkami zprostředkovanou zánětlivou odpověď v ledvinách a také obvykle v plicích. Pojmenování Goodpastureova nemoc je kombinací antirenální glomerulonefritidy a alveolárního krvácení při pozitivitě anti‑GBM protilátek. Glomerulonefritida bez alveolárního krvácení se nazývá anti‑GBM glomerulonefritida. Tito pacienti však mohou být ohroženi později vzniklým masivním alveolárním krvácením, i proto je nutná následná imunosupresivní terapie. Imunofluorescenční vyšetření renálních tkání ukazuje lineární umístění IgG depozit [6].

RPGN 2. typu (imunokomplexová glomerulonefritida) může komplikovat četné infekční choroby, choroby pojiva a také průběh primárních glomerulonefritid. Imunofluorescenčně prokážeme nespecifická granulární depozita [7,8].

RPGN 3. typu (pauciimunní glomerulonefritida) je charakteristická nepřítomností imunokomplexů (nebo jen jejich slabou pozitivitou) či nepřítomností depozit komplementu při imunofluorescenci. Více než 90 % pacientů má zvýšený titr ANCA protilátek (proti proteináze‑ 3 nebo myeloperoxidáze) a známky systémové vaskulitidy [9].

RPGN 4. typu mají příznaky jak RPGN 1. typu, tak i 3. typu, tj. současné pozitivní anti‑GBM a ANCA protilátky. Jsou vzácné.

Idiopatické RPGN jsou také vzácné. Označujeme tak imunokomplexové glomerulonefritidy podobné RPGN 2. typu, kde však není zřejmá infekční příčina, onemocnění pojiva nebo onemocnění glomerulů. Označujeme tak i pauciimunní glomerulonefritidy charakteru RPGN 3. typu, kde však nejsou prokazatelné ANCA protilátky.

Na tomto místě je třeba připomenout novou klasifikaci vaskulitid podle konsenzu konference v Chapel Hill z roku 2012, která nahradila dosud užívanou klasifikaci z roku 1994. Základní princip dělení na vaskulitidy malých, středních a velkých cév zůstal i v nové klasifikaci zachován (tab. 2). Hlavní změny v názvosloví se týkají především dělení vaskulitid malých cév, které byly nově rozděleny na vaskulitidy ANCA‑ asociované a vaskulitidy imunokomplexové. Kde to bylo možné, bylo snahou nahradit eponymická pojmenování vaskulitid systematickým názvoslovím (např. Wegenerova granulomatóza se nově nazývá granulomatóza s polyangiitidou, syndrom Churga‑ Straussové je eozinofilní granulomatóza s polyangitidou a Henoch‑ Schönleinova purpura je nyní IgA vaskulitida) [10,11].

Klinický obraz

Klinický obraz je nespecifický –  slabost, vyčerpání, váhový úbytek, febrilie, nauzea, zvracení, anorexie, artralgie a bolesti břicha. Část nemocných může mít symptomy podobné postreptokokové glomerulonefritidě projevující se makroskopickou hematurií. Právě mikroskopické hematurii je třeba věnovat velkou pozornost. U pacienta s nejasným plicním nálezem by přítomnost mikrohematurie měla vést k podezření na AAV nebo Goodpastureovu nemoc. Kolem 50 % pacientů má otoky a chřipkové příznaky. Během čtyř týdnů od počátku nemoci se většinou rozvíjí oligurie. Nefrotický syndrom je přítomen u 10– 30 % pacientů. Hypertenze není obvyklá a většinou není závažná. U pacientů s pulmorenálním syndromem (při pozitivitě anti GBM nebo ANCA) zjišťujeme dušnost, kašel a přítomnost plicního krvácení, které se může projevit hemoptýzou nebo se při RTG vyšetření prokáží difuzní alveolární infiltráty charakteru mléčného skla (ground glass).

Dia­gnostická kritéria

• progresivní renální selhávání během týdnů až měsíců (jde o přirozený průběh onemocnění, nelze užít ke stanovení dia­gnózy –  již při každém nejasném zvýšení kreatininu je nutné pomýšlet na možnost RPGN a pátrat po dalších kritériích),
• nefritický močový sediment (aktivní močový sediment –  mikroskopická hematurie, proteinurie, válce),
• sérologické vyšetření,
• renální bio­psie.

Suspekce na dia­gnózu RPGN by měla vyvstat u pacientů s akutním poškozením ledvin a dysmorfními erytrocyty v močovém sedimentu, případně s erytrocytárními válci. Je nutné vyšetřit sérový kreatinin, krevní obraz, moč chemicky a sediment, doplnit sérologické testy. Podezření na RPGN je absolutní indikací k bio­psii ledviny. Sérologické vyšetření a renální bio­psie potvrdí dia­gnózu.

Sérový kreatinin je prakticky vždy zvýšen, hematurie je přítomna vždy a erytrocytární válce jsou častým nálezem. Močový sediment s mnoha elementy –  leukocyty, dysmorfními erytrocyty a granulárními a voskovými válci –  je častý. Dalším nálezem je proteinurie pod 3 g/ den.

V červeném krevním obraze je anemie a leukocytóza. Sérologické testování zahrnuje vyšetření anti‑GBM protilátek, antistreptolysin O protilátek (ASLO), anti‑DNA protilátek, kryoglobulinů a ANCA protilátek (anti‑MPO, anti‑PR3). Vyšetření hladin složek komplementu (C3, C4) může také pomoci u imunokomplexové RPGN, u níž bývá hypokomplementemie.

Renální bio­psii je třeba provést co nejdříve u všech pacientů s močovým nálezem či zhoršenou renální funkcí, pokud není dia­gnóza zcela jasná i bez bio­psie (u systémového postižení u AAV). Hlavním nálezem u všech typů RPGN je fokální epitelová proliferace, velké množství neutrofilů, což je základem pro tvorbu srpků, které nakonec vyplní Bowmanova pouzdra ve > 70 % glomerulů. Glomerulus se obvykle jeví jako hypocelulární a dále kolabuje. Nekrózy uvnitř kliček a tvorba srpků jsou ve stanovení dia­gnózy hlavním vodítkem. Při všech těchto nálezech je nutné vzít v úvahu možnost vaskulitidy.

Imunofluorescenční vyšetření se liší podle typu RPGN

Při anti‑GBM nemoci (typ 1) je hlavním nálezem lineární pozitivní imunofluorescence IgG podél bazální membrány, často je doprovázena li­neární a někdy i granulární depozicí C3. U imunokomplexové RPGN (typ 2) nacházíme při imunofluorescenci difuzní, nerovnoměrné IgG a C3 depozita v mezangiu. U pauciimunní RPGN (typ 3) je velmi chudá imunofluorescence bez přítomnosti depozit. Nález fibrinu uvnitř srpků je častý. U dvojité pozitivity RPGN (typ 4) je li­neární pozitivita GBM (podobná typu 1). U idiopatické RPGN mají někteří pacienti imunní komplexy (podobné typu 2), u jiných bývá chudá negativní imunofluorescence a absence depozit (podobně jako u typu 3).

Prognóza

Spontánní remise RPGN je vzácná a 80– 90 % pacientů progreduje bez léčby do stadia konečného selhání ledvin obvykle do šesti týdnů, nejpozději do šesti měsíců od propuknutí nemoci. Prognóza se zlepšuje při časné terapii [12,13,15]. Prognóza RPGN závisí na základním onemocnění, které vedlo k postižení ledvin. U části pacientů s pauciimunní RPGN se sice vyvine remise, ale nedojde u nich ke zlepšení renální funkce. Kolem 40 % non‑respondérů potřebuje dialyzační léčbu a úmrtnost je u nich kolem 33 % během čtyř let od stanovení dia­gnózy. Naopak z respondérů potřebuje dialyzační léčbu méně než 20 % pacientů, úmrtnost je kolem 3 % [17]. Pacienti s dvojitou pozitivitou mají prognózu mírně lepší než pacienti s anti‑GBM nemocí, ale závažnější než pacienti s pauciimunní RPGN.

V případě AAV je prognóza quoad vitam značně variabilní, renální prognóza závisí na histologickém nálezu. U anti‑GBM nefritidy je renální prognóza při přítomnosti pokročilých změn špatná, hlavně z důvodu postižení glomerulů srpky v jedné době, šance na zlepšení renálních změn je malá. Anti‑GBM glomerulonefritida však prakticky nerelabuje.

U imunokomplexových glomerulonefritid závisí prognóza na histologickém nálezu, převažují‑li sklerotické změny, je z renálního hlediska špatná [12– 14]. Pacienti, u kterých dojde k restituci renálních funkcí po RPGN, mají reziduální histologické změny hlavně v glomerulech, přítomna je hypercelularita s menším zastoupením sklerotizace kapilárních kliček a epitelií a menší fibróza intersticia [18].

S relativně příznivou renální prognózou jsou spojeny:

• anti‑GBM glomerulonefritida, pokud je léčba zahájena včas, tj. před objevením se oligurie a zvýšením hladiny sérového kreatininu < 600 µmol/ l [16],
• systémový lupus erythematosus,
• granulomatóza s polyangitidou.

Pro spíše nepříznivou prognózu svědčí:

• věk > 60 let,
• oligurické renální selhání,vyšší hladina sérového kreatininu,
• obliterující srpky ve > 75 % glomerulů,
• absence odpovědi na léčbu u pacientů s pauciimunní RPGN.

Léčba

Vzhledem k povaze onemocnění představují základní léčbu imunosupresiva, někdy v kombinaci s plazmaferézou. Režimy a výběr imunosupresiv záleží na základním onemocnění. Symptomatická léčba zahrnuje náhradu funkce ledvin. V dnešní době, kdy je bez problémů dostupná dialyzační léčba, pacienti umírají většinou na infekci nebo z kardiálních příčin.

Léčba v indukční fázi zahrnuje:

• kortikosteroidy,
• cyklofosfamid, alternativně u ně­kte­rých pacientů mykofenolát‑ mofetil,
• plazmaferézy u pacientů s pulmorenálním syndromem, zvláště při plicním krvácení a selhání ledvin,
• u ně­kte­rých pacientů je indikována bio­logická léčba (rituximab [19,20] je dnes rovnocennou léčbou první volby, zcela výjimečně je indikován alemtuzumab, který není pro tuto dia­gnózu registrován, užíván je jen na specializovaných pracovištích),
• výběr terapie záleží na konkrétním průběhu onemocnění (tíže postižení, věk, renální a jaterní funkce a další faktory). Je vhodné, aby pacienti s RPGN byli léčeni v centrech s odpovídajícími zkušenostmi a možností plazmaferéz, bio­logické léčby, řešení komplikací, účasti ve studiích atd.

K udržovací terapii se užívají:

• kortikosteroidy se snahou o podávání co nejnižších účinných dávek,
• azathioprin, alternativně mykofenolát‑ mofetil,
• metotrexát,
• deoxyspergualin (v rámci salvage therapy na specializovaných pracovištích),
• u vybraných pacientů bio­logická léčba (rituximab),
• podpůrná a doplňující medikace (vita­min D, vápník, cotrimoxazol k prevenci pneumocystové pneumonie, antimykotika, antivirotika aj.).

Léčba závisí na konkrétním typu onemocnění. Je třeba ji zahájit neodkladně, nejlépe při hladině sérového kreatininu < 450 µmol/ l, dokud podle nálezu nejsou postiženy všechny glomeruly, resp. dokud nejsou přítomny organizované srpky, fibróza intersticia a atrofické tubuly. Léčba je méně úspěšná, je‑li onemocnění pokročilé. U starších pacientů je spojena s častějšími komplikacemi, např. ve smyslu častějších infekcí.

Základní schéma léčby představuje kombinace kortikosteroidů a cyklofosfamidu. U imunokomplexových a pauciimunních RPGN podáváme někdy vstupně steroidy v dávce 0,25– 0,5 g intravenózně, jednou denně celkem 3– 5 dnů a dále nasazujeme perorální prednison v dávce 1 mg/ kg/den. Pulzní léčba intravenózním cyklofosfamidem v rámci indukční léčby se zahajuje dávkou 15 mg/ kg, dávkování je nutné event. upravit s ohledem na věk a renální funkci, obvyklé je podání šesti pulsů během tří měsíců. Dnes již málo užívanou alternativou je perorální cyklofosfamid v dávce 1,5– 2 mg/ den. Pulzní léčba má výhodu v podobě nižší kumulativní dávky a menšího množství nežádoucích účinků včetně leukopenie a infekce než perorální léčba při srovnatelné účinnosti. Prednison, cyklofosfamid a plazmaferézy jsou v léčbě anti‑GBM GN užívány se snahou minimalizovat tvorbu protilátek, podávají se i při nevratném postižení ledvin s cílem minimalizovat orgánové postižení vlivem autoprotilátek –  především plic. Při této léčbě obvykle dochází ke zlepšení (znovuobnovení nezávislé) renální funkce [21].

U anti‑GBM nefritidy se doporučuje plazmaferéza v režimu výměny 3– 4 litrů plazmy po dobu 14 dnů. Plazmaferézy lze také doporučit pro léčbu imunokomplexové RPGN a ANCA asociované RPGN s plicním krvácením nebo závažnou renální dysfunkcí (sérový kreatinin > 500 µmol/ l nebo závislost na dialýze). Plazmaferézy jsou účinné z důvodu rychlého odstranění volných protilátek, intaktních imunokomplexů a mediátorů zánětu (např. fibrinogen, komplement) [14].

Transplantace ledviny je možná u všech typů RPGN. Riziko relapsu AAV i anti‑GBM ve štěpu je nízké, problémem může být perzistující extrarenální aktivita nebo extrarenální relaps AAV. Riziko relapsu se zmenšuje v čase. Při anti‑GBM nefritidě by titry anti‑GBM protilátek měly být negativní přinejmenším 12 týdnů před transplantací. U pacientů s pauciimunní RPGN je vyžadována remise alespoň šest měsíců před transplantací, titr ANCA protilátek by měl být co nejnižší.

Doručeno do redakce: 22. 1. 2014

Přijato po recenzi 3. 2. 2014

MU Dr. PhDr. Oskar Zakiyanov

www.vfn.cz

zoskar@post.cz