Dlhodobá bezpečnosť liečby alirokumabom – ďalšie poznatky zo štúdie ODYSSEY OUTCOMES

Overview

Hypercholesterolémia je jedným z najvýznamnejších rizikových faktorov aterosklerotických kardiovaskulárnych ochorení, najmä koronárnej choroby srdca. Najefektívnejšou skupinou liekov na prevenciu kardiovaskulárnych príhod a redukciu koncentrácie LDL-cholesterolu sú statíny. Nedávno publikované údaje z reálnej klinickej praxe [1] uvádzajú, že 42,9–67,0 % pacientov pred iniciáciou liečby inhibítormi PCSK9 statíny netoleruje. Inhibítory PCSK9 sa teda stávajú dôležitou súčasťou dlhodobej liečby na zníženie koncentrácie lipidov v krvi, otázkou ostáva dlhodobá bezpečnosť.

Klíčová slova:

alirokumab – dlhodobá bezpečnosť

Úvod

Podľa najnovších Odporúčaní ESC/EAS pre manažment dyslipidémií z roku 2019 [2] sú odporúčané cieľové hodnoty LDL-cholesterolu (LDL-C) u pacientov s nízkym kardiovaskulárnym (KV) rizikom < 3,0 mmol/l, u pacientov so stredným KV-rizikom < 2,6 mmol/l. U vysokorizikových pacientov je odporúčané dosiahnutie hladiny LDL-C < 1,8 mmol/l, u pacientov s veľmi vysokým KV-rizikom < 1,4 mmol/l a u pacientov s opakovanou KV-príhodou do 2 rokov sa odporúča zníženie LDL-C až < 1,0 mmol/l. U posledných 3 skupín sa súčasne odporúča ≥ 50 % redukcia východiskovej hodnoty LDL-C. Na dosiahnutie týchto síce prísnych, ale nevyhnutných cieľov je okrem statínov, zlatého štandardu liečby hypercholesterolémie spolu s ezetimibom, potrebné využiť všetky dostupné liečebné modality, vrátane PCSK9 (proproteín konvertáza subtilizín/kexín typu 9) inhibítorov (PCSK9i).

Štúdie FOURIER a ODYSSEY OUTCOMES

Klinickú účinnosť PCSK9i, evolokumabu a alirokumabu, preukazujú dve veľké prospektívne multicentrické, randomizované, placebom kontrolované štúdie – FOURIER [3], resp. ODYSSEY OUTCOMES [4]. Prvá z nich skúmala účinok evolokumabu u pacientov s klinicky významnou aterosklerózou, v štúdii ODYSSEY OUTCOMES bol posudzovaný účinok alirokumabu u pacientov po akútnom koronárnom syndróme. V obidvoch štúdiách bolo potvrdené významné a porovnateľné zníženie rizika KV-príhod v porovnaní s placebom (HR 0,85; p < 0,001), navyše liečba alirokumabom bola spojená aj s nižšou celkovou mortalitou (HR 0,85; p = 0,03). Alirokumab preukázal svoju efektivitu pri znižovaní koncentrácie LDL-C (Low Density Lipoprotein Cholesterol) z priemernej hodnoty 2,3 mmol/l na 1,0 mmol/l po 4 mesiacoch liečby (graf 1). Tento pokles bol sprevádzaný významnou, 15 % redukciou rizika závažných KV-príhod – MACE (Major Adverse Cardiovascular Events), medzi ktoré radíme kardiovaskulárnu smrť, nefatálny infarkt myokardu, ischemickú cievnu mozgovú príhodu, fatálnu či nefatálnu, a nestabilnú anginu pectoris vyžadujúcu hospitalizáciu (graf 2). Zároveň počas 5-ročného sledovania bol zaznamenaný pokles úmrtnosti na akútny koronárny syndróm v ramene s aktívnou liečbou alirokumabom v porovnaní s placebovou skupinou (graf 3).

V ére medicíny založenej na dôkazoch je okrem účinnosti rovnako dôležitá aj bezpečnosť liečby, alirokumab v morbiditno- mortalitnej štúdii ODYSSEY OUTCOMES preukázal v oboch ramenách porovnateľný výskyt laboratórnych odchýlok aj nežiadúcich reakcií, jediným signifikantným rozdielom boli lokálne reakcie v mieste vpichu (3,8 % v aktívnom, resp. 2,1 % v placebovom ramene; p < 0,001), pričom išlo vo všeobecnosti o reakcie mierne a nelimitujúce, aj keď viedli k ukončeniu liečby u 26 pacientov v aktívnom, resp. u 3 pacientov v placebovom ramene. Čo sa týka neurokognitívnych porúch (1,5 % vs 1,8 %), de novo nástupu diabetes mellitus (9,6 % vs 10,1 %), hemoragickej cievnej mozgovej príhody (0,1 % vs 0,2%), tu neboli dokumentované signifikantné rozdiely (aktívne vs placebové rameno), výskyt neutralizujúcich protilátok v alirokumabovom ramene bol u 0,5 % pacientov, v placebovom ramene < 0,1 %.

Ďalšie bezpečnostné dáta prináša otvorená extenzia štúdie ODYSSEY OUTCOMES – ODYSSEY OUTCOMES Open Label Extension [5], v ktorej sa akékoľvek nežiadúce udalosti vyskytli u 87,3 % pacientov liečených pôvodne alirokumabom a u 83,9 % pacientov pôvodne v placebovom ramene, opäť bez štatisticky významného rozdielu. Najčastejšími udalosťami boli vírusové infekcie horných dýchacích ciest (14,6 %), nešpecifikované infekcie horných dýchacích ciest (10,4 %) a chrípka (9,6 %), opäť jedinou signifikantne významnou odchýlkou bol výskyt lokálnych reakcií v mieste vpichu, v tomto prípade častejšie v ramene pôvodne placebovom (7,9 %) vs alirokumabovom (4,3 %), tento fenomén je vysvetliteľný tým, že pacienti liečení pôvodne alirokumabom už mali s aktívnou liečbou skúsenosť, a preto sa v tejto skupine väčší výskyt lokálnych reakcií v mieste vpichu ani neočakával.

V súčasnosti je štandardom aj zber dát z reálnej klinickej praxe po uvedení lieku na trh, ako aj metaanalýzy randomizovaných klinických štúdií. Pomerne recentná metaanalýza 12 štúdií z roku 2019 [6] okrem efektivity alirokumabu skúmala aj jeho bezpečnosť. Spomedzi všetkých sledovaných parametrov dávam do pozornosti malý, ale signifikantný vzostup plazmatickej koncentrácie glukózy a HbA1c – to by zdanlivo mohlo diskvalifikovať alirokumab z použitia u diabetickej populácie, stanovisko Americkej diabetologickej asociácie (ADA) je však jednoznačné a PCSK9i sú odporúčané u diabetikov s aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením ASKVO), pokiaľ majú koncentráciu LDL-C ≥ 1,8 mmol/l, nakoľko významné benefity tejto liečby vysoko prevažujú nad minimálnym diabetogénnym rizikom.

Alirokumab je vo všeobecnosti dobre tolerovaný, čo potvrdila aj ďalšia štúdia, ODYSSEY APPRISE [7], prospektívna, otvorená, jednoramenná štúdia z reálnej klinickej praxe, v ktorej aj neurokognitívne a neurologické nežiadúce príhody mali porovnateľný výskyt ako v predchádzajúcich štúdiách fázy 2 a 3.

Najaktuálnejšia subanalýza, prezentovaná na ostatnom kongrese Európskej kardiologickej spoločnosti v auguste 2022 [8], si dala za cieľ zhodnotiť bezpečnosť dlhodobej liečby alirokumabom. Dlhodobá liečba bola definovaná ako obdobie trvajúce minimálne 3 roky, maximálne trvanie liečby bolo 5 rokov. Štúdiová populácia pozostávala z 18 924 pacientov, z toho 8 242 pacientov (43,5 %) bolo vhodných na dlhodobú liečbu ≥ 3 roky, z nich 8 228 dostalo minimálne jednu dávku štúdiovej medikácie, to reprezentuje 24 610 paciento- rokov sledovania, medián sledovania predstavuje obdobie 3,3 roka. Ďalších 6 651 pacientov bolo vhodných na liečbu v trvaní od 3 do 4 rokov a 1 574 v trvaní od 4 do 5 rokov. Výsledky účinnosti a bezpečnosti v tejto subanalýze boli konzistentné s dátami pôvodnej štúdie ODYSSEY OUTCOMES, celková mortalita v aktívnom ramene predstavovala 4,7 % v porovnaní s 5,9 % mortalitou placebovej skupiny (p = 0,01), výskyt MACE predstavoval 12 % vs 14,2 % (p = 0,003), graf 4. Analýza bezpečnosti prináša porovnateľné dáta v oboch skupinách, 78,3 % pacientov v alirokumabovej skupine a 80,2 % pacientov v placebovej skupine zaznamenalo preddefinovaný nežiadúci efekt, z toho 27,5 %, resp. 29,4 % bolo označených ako závažné, išlo o zhoršenie kompenzácie diabetes mellitus, resp. nástup ochorenia de novo, neurokognitívne poruchy, vzostup koncentrácie ALT a AST nad 3-násobok ULN (Upper Limit of Normal – horný referenčný limit), bilirubínu nad 2-násobok ULN, kreatínkinázy (CK) nad 10-násobok ULN. Jediným parametrom, v ktorom bol vyšší výskyt v alirokumabovej skupine v porovnaní s placebovou, boli lokálne reakcie v mieste vpichu, ktoré však pre pacienta nepredstavujú žiadne pridané riziko (schéma, graf 5, graf 6).

Záver

Na záver teda môžeme s istotou konštatovať, že dlhodobá liečba alirokumabom je nielen účinná, ale aj bezpečná a prináša benefit pre pacientov v sekundárnej prevencii závažných aterosklerotických kardiovaskulárnych, cerebrovaskulárnych, ako aj periférnych cievnych príhod.

Doručeno do redakce | Doručené do redakcie | Received 5. 1. 2023
Přijato po recenzi | Prijaté po recenzii | Accepted 18. 1. 2023

prim. MUDr. Roman Margóczy

roman.margoczy@suscch.eu

www.suscch.eu