#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#
CS
proLékaře.cz / Journals / Athero Review / 2021 - 1

Antiaterosklerotické a protizápalové účinky SGLT2-inhibítorov

Download PDF English version

Authors: Ján Murín
Authors‘ workplace: I. interná klinika LFUK a UNB, Nemocnica Staré Mesto, Bratislava
Published in: AtheroRev 2021; 6(1): 25-29
Category:

Overview

Diabetes mellitus 2. typu je systémové ochorenie s mnohými kardiovaskulárnymi a renálnymi komplikáciami. Do popredia v liečbe ochorenia prichádzajú nové antidiabetiká ako inhibítory SGLT2 (SGLT2i) a GLP1 RA, nakoľko redukujú uvedené komplikácie. Článok sa sústreďuje na SGLT2i a všíma si ich účinky: antiaterosklerotické (redukcia krvného tlaku, redukcia epikardiálneho i viscerálneho tukového tkaniva, inhibícia lipogenézy, aktivácia autofágie, podpora angiogenézy, inhibícia mTOR, zlepšenie mitochondriálnych funkcií, redukcia produkcie voľných kyslíkových radikálov) a protizápalové (zvýšená tvorba betahydroxybutyrátu, ktorá pôsobí protizápalovo a aj antiremodelačne, redukcia tvorby voľných kyslíkových radikálov, redukcia urikémie, blokovanie IL1β, redukcia aktivácie NLRP3 inflamazómu, redukcia sérových hladín receptora TNF1, ale aj IL6 a matrixovej metaloproteinázy 7). Tieto mechanizmy sa prešetrujú v posledných rokoch a vysvetľujú kardiovaskulárny i renálny benefit SGLT2i u diabetikov.

Klíčová slova:

antiaterosklerotické účinky – diabetes mellitus – protizápalové účinky – SGLT2i

Úvod

Diabetes mellitus 2. typu (DM2T) a jeho vážne komplikácie – hlavne kardiovaskulárne (KV) ochorenia a obličkové ochorenia – predstavujú významnú pandémiu v rámci chronických ochorení vo svete [1,2]. Donedávna v liečbe DM2T prevládal tzv. glukocentrický prístup (upraviť glykémie a udržať tento stav), avšak tento prístup neviedol k prevencii vzniku alebo k zlepšeniu stavu makrovaskulárnych (tepny, srdce) komplikácií. V poslednej dekáde však prišli do klinickej praxe nové antidiabetiká a dve nové triedy týchto látok (inhibítory SGLT2 a GLP1 receptorové angonisty), ktoré preukázali v klinických štúdiách významnú redukciu veľkých KV-príhod, včítane mortality [3,4]. Viedlo to k revolučnej zmene liečby a starostlivosti o DM2T.

V tejto práci sa venujeme SGLT2-inhibitorom (SGLT2i), ktoré v klinických štúdiách preukázali aj redukciu výskytu hospitalizácií pre srdcové zlyhanie a tiež redukciu progresie chronickej obličkovej choroby, a to nielen u diabetikov, ale aj u nediabetikov (štúdie: DAPA-HF, EMPEROR Reduced, DAPA-CKD) [5,6,7], takže tieto liečivá penetrujú dnes i do oblasti kardiológie a nefrológie. Našim cieľom je tu viac pozornosti venovať antiaterosklerotickým a protizápalovým účinkom SGLT2i.

Antiaterosklerotické účinky SGLT2i

Hypertenzia je prevalentný a modifikovateľný rizikový faktor vývoja aterosklerotického KV-poškodenia, renálneho poškodenia ale i vývoja srdcového zlyhávania. Presný mechanizmus antihypertenzívneho účinku inhibície SGLT2 nepoznáme dobre, ale pravdepodobne je sprostredkovaný osmotickým a diuretickým efektom, t. j. inhibíciou reabsorpcie sodíka v proxi­málnom tubule obličky (nastáva tu asi 30 až 60% vzostup exkré­cie sodíka močom) [8]. Antihypertenzívny efekt inhibície SGLT2 je väčší než efekt tiazidových diuretík užívaných v kombinácii s betablokátorom alebo kalciovým blokátorom [9,10].

Dôležitým poznatkom bolo nedávne zistenie, že prítomnosť epikardiálneho tukového tkaniva (podľa CT-vyšetrenia) asociuje so zvýšeným rizikom výskytu KV-príhod [11]. Toto tkanivo produkuje viaceré bioaktívne molekuly, ktoré negatívne ovplyvňujú funkciu srdca a prispievajú k vývoju (koronárnej) ischemickej choroby srdca. SGLT2i redukujú akumuláciu tukového tkaniva v epikardiálnom priestore, tiež produkciu bioaktívnych molekúl, t. j. tumor nekrotizujúceho faktora alfa (TNF) a PAI-1 (inhibítora aktivácie plazminogénu) [12] a aj zápal v tomto tukovom priestore – tým potláčajú produkciu/sekréciu leptínu a jeho parakrinné účinky na srdce, osobitne na vývoj fibrózy [13]. Prispieva to aj k redukcii vývoja remodelácie srdca u chorého so srdcovým zlyhávaním (SZ). V experimentoch s myšami SGLT2i redukoval zápal v tukovom tkanive, nakoľko sa tu menil pomer prítomnosti prozápalových makrofágov M1 (ich prítomnosť klesala) voči prítomnosti protizápalových makrofágov M2 (ich prítomnosť stúpala) [14].

SGLT2i podporujú aj redukciu hmotnosti tela, hlavne vďaka odstráneniu časti tukového tkaniva. Experimentálne údaje preukázali, že SGLT2i podporujú vznik „stavu hladovania“ so zvýšenou oxidáciou mastných kyselín a tvorbou ketónových látok, a tak redukujú hmotnosť tukového tkaniva nielen v epikardiálnom priestore, ale redukujú i hmotnosť hepatálnej stea­tózy [15]. K molekulárnym mechanizmom týchto metabolických dejov patria aktivácia AMPK, inhibícia rapamycínu a vzostup plazmatickej hladiny FGF21 a tiež zvýšenej koncentrácie FGF21 v pečeni.

Aktivácia AMPK

AMPK (5´adenozín monofosfátom aktivovaná proteín-kináza) je enzým plniaci úlohu v bunkovej energetickej homeostáze. Obvykle aktivuje príjem glukózy a mastných kyselín do bunky a tiež ich oxidáciu, keď je nízka hladina bunkovej energie. Je to vlastne významný energetický senzor. Inhibuje lipogenézu, t. j. syntézu cholesterolu i triglyceridov [16]. AMPK sa nachádza v mnohých tkanivách, osobitne v pečeni, v skeletnom svalstve a v mozgu [16].

AMPK aktivuje aj autofágiu [17], nakoľko aktivuje protein ULK1, prostredníctvom ktorého sa aktivuje autofágia. Autofágia je prirodzený regulovaný mechanizmus v bunke odstraňujúci nepotrebné a dysfunkčné komponenty (organely), a tým sa stará o homeostázu bunky a ochraňuje ju [17].

Zo štúdií sa javí, že AMPK zvyšuje prekrvenie svaloviny pri telesnej aktivite, a to podporou angiogenézy [18].

Aktivácia AMPK inhibuje mTOR-signálnu dráhu (rapamycín) a mTOR aktivuje proteinovú syntézu. AMPK aktivuje tri­acylglycerolovú lipázu, čo vedie k uvoľňovaniu mastných kyselín z triacylglycerolov a podporuje katabolizmus mastných kyselín. AMPK inhibuje ACC karboxylázu, ktorá zasa podporuje syntézu mastných kyselín (tak skvelá je vnútrobunková spolupráca pri podpore tvorby energie!). AMPK ďalej inhibuje HMG–CoA reduktázu – enzým podporujúci cholesterolovú syntézu, aktivuje príjem glukózy do bunky prostredníctvom Glut4-transportérov nezávisle od príjmu glukózy podľa inzulínovej citlivosti, hlavne pri telesnej aktivite, a glukóza je potom zdrojom energie cestou jej glykolýzy. AMPK tiež inhibuje glykogénovú syntézu.

Teda aktivácia AMPK vedie k vzostupu katabolických dejov a naopak k potlačeniu anabolických dejov.

Inhibícia rapamycínu (sirolimu)

Rapamycín je makrolid užívaný v poťahovaných koronárnych stentoch. Redukuje rejekciu orgánu (napr. obličky) po jeho transplantácii a má teda imunosupresívne úlohy. Inhibuje aktiváciu T-buniek i B-buniek redukciou ich citlivosti voči IL2 (interleukínu 2) zabezpečením inhibície mTOR [19].

mTOR (mammalian Target Of Rapamycin, ev. mechanistic Target Of Rapamycin) je kináza kódovaná u ľudí pomocou génu mTOR. Kináza mTOR je komponentom dvoch proteínov (mTOR komplex 1 a mTOR komplex 2), ktoré regulujú bunkové procesy [20]. Tento proteinový komplex (tzv. serín/treonín protein kináza) reguluje bunkový rast, proliferáciu, motilitu, prežívanie, proteinovú syntézu, autofágiu a aj tran­s­kripciu [20,21]. Tiež aktivuje aj inzulínové receptory a receptory IGF1 [22].

mTOR je i senzorom prítomnosti bunkových nutrientov, kyslíka a energetickej hladiny (zásob) [23]. Je vlastne centrálnym regulátorom metabolizmu a regulátorom funkcií hepatocytov, svalových buniek a adipocytov [24], ale tiež mozgových buniek – a jeho dysregulácia sprevádza obezitu, diabetes, depresiu, ale aj niektoré onkologické ochorenia [25]. Rapamycín inhibuje aktivitu mTOR [19,26].

Redukovaná aktivita mTOR predlžuje vek (napr. u myší) a asi kalorická reštrikcia je v pozadí redukcie aktivity mTOR [27]. V skeletnom svalstve zase prispieva k sarkopénii a u onkologických ochorení ku kachexii [28].

Zvýšená aktivita mTOR podporuje vývoj rakoviny prsníka, prostaty, pľúc, močového mechúra, obličiek i mozgu [29]. Zvýšená aktivita mTOR inhibuje tiež autofágiu [30].

Vzostup plazmatickej hladiny FGF21 a zvýšenej koncentrácie FGF21 v pečeni

Fibroblastový rastový faktor (FGF) je protein kódovaný génom FGF21, ktorý má silnú mitogénnu aktivitu, ktorá sa využíva pri vývoji embrya, bunkového rastu, opravy tkanivových poškodení, pri raste nádorov a pri invázii nádorov [31]. Je secernovaný pečeňovou bunkou nezávisle od aktivity inzulínu a glukagónu (testované v experimente obéznych nediabetických myší) [15] a reguluje príjem cukrov aktiváciou receptorov v hypotalame [32]. Expresia FGF21 býva v pečeni, v tukovom tkanive a v pankrease [33]. FGF21 stimuluje príjem glukózy v adipocytoch, činí tak aditívne k účinku inzulínu [34]. Sérové hladiny bývajú zvýšené u diabetikov 2. typu, u ktorých pravdepodobne podporujú vývoj ochorenia a sú zvýšené tiež pri stea­tóze pečene a u obezity [35].

Dyslipidémia, hypertenzia a protrombotický stav sprevádzajú bežne pacientov s DM2T a podporujú vývoj akcelerovanej aterosklerózy. Aj to následne zvyšuje riziko vývoja infarktu myokardu (následkom je potom často vývoj srdcového zlyhávania, vývoj fibrilácie predsiení s podporou zvýšeného výskytu cerebrovaskulárnych príhod), tiež cievnej mozgovej príhody, ale i podpory vývoja diabetickej nefropatie (úlohu tu hrajú hypertenzia aj dyslipidémia) [36,37,38].

Dysfunkcia endotelových a hladkosvalových buniek v cievach tiež prispieva k patogenéze vývoja SZ [39,40] a u pacientov už so SZ zvyšuje ich morbiditu a mortalitu. Tomuto protipôsobí liečba SGLT2i: zlepšuje vaskulárnu funkciu redukovaním aktivácie endotelových buniek, indukovaním vazorelaxácie, redukovaním dysfunkcie endotelových buniek a redukciou aterogenézy (zlepšením arteriálnej elasticity, redukovaním vaskulárnej rezistencie) [41,42]. Úlohu pri liečbe SGLT2i hrá potlačenie zápalových dejov v cievach a zlepšenie mitochondriálnej funkcie buniek [43].

Antiaterosklerotické účinky SGLT2i [12,49,57–60,63,64]:

  • redukcia inflamácie (tzv. low-grade)
  • redukcia množstva epikardiálneho tuku a škodlivých signálov leptínu a RAAS
  • redukcia oxidatívneho stresu
  • zlepšenie endotelovej funkcie
  • kardioprotekcia presunom cirkulujúcich vaskulárnych pro­genitorových buniek smerom k M2 polarizácii
  • redukcia urikémie
  • zlepšenie stavu nealkoholickej steatózy pečene (NAFLD)
  • redukcia HbA1c (pokles AGEs a fibrózy), krvného tlaku a hmotnosti tiež vaskulárnej tuhosti (zlepší vaskulárnu elasticitu)

Protizápalové účinky SGLT2i

Srdce vyžaduje neustály prísun energie a vie spracovať viaceré energetické substráty, včítane glukózy a voľných mastných kyselín. Za stresových stavov, ako je srdcové zlyhávanie, ale aj samotný DM2T, býva porušená utilizácia glukózy pri tvorbe energie (t. j. ATP) pre pracujúce srdce, a preto srdce spracuváva hlavne voľné mastné kyseliny a ketónové látky [44,45]. Betahydroxybutyrát sa stáva tzv. superpalivom pre myocyty a zvyšuje metabolickú zdatnosť srdca [46]. Chronická infúzia betahydroxybutyrátu zlepšuje funkciu srdca, ale aj remodelačný srdcový proces v experimentálnom modelu (pes, ktorý podstupuje stav tachykardie pomocou katétrovej tachystimulácie) [47]. Avšak nedávno sa zistilo, že ketónové látky majú aj významný protizápalový vplyv – a to potlačením aktivácie receptora NLRP3 (Nucleotide–binding oligomerization domain-Like Receptor P3) inflamazónu [48,49].

Dysregulácia metabolického (srdcového) substrátu, inflamácia v myokarde, zvýšená apoptotická aktivita v srdci, ako aj porucha v spracovávaní kalciových iónov v srdci vysvetľujú poruchu srdca pri vývoji diabetickej kardiomyopatie [50]. SGLT2i zlepšujú mitochondriálnu funkciu a redukujú i stres sprostredkovávaný reaktívnymi kyslíkovými radikálmi [39].

Hyperglykémia prostredníctvom aktivácie RAAS (vzostupom angiotenzínu II a aldosterónu), ale aj podporou tvorby produktov pokročilej glykácie (Advanced Glycation End-products – AGEs) podporuje vývoj fibrózy KV-systému, a preto nastáva porucha relaxácie srdca a aj nárast arteriálnej tuhosti [51]. Experimentálne práce u myší preukázali, že dapagliflozín redukuje inflamáciu v myofibroblastoch, a to i vzostupom aktivácie AMPK (nezávisle od SGLT2i) [52].

Objasnenie mechanizmov prepojenia zápalu s voľnými (reaktívnymi) kyslíkovými radikálmi ponúkajú informácie o TNF (Tumor Necrosis Factor): TNF má význanú úlohu v normálnych bunkách, ale i v poškodených bunkách (včítane onkologických stavov) a je to cytokín. Ovplyvňuje prežívanie buniek, ich apoptózu ale i nekroptózu. A dysregulácia týchto procesov je veľká práve u zápalových a u onkologických ochorení [53]. Nekroptóza (nekróza buniek pri zápale) býva stimulovaná voľnými kyslíkovými radikálmi pochádzajúcimi z činnosti poškodených mitochondrií, ale aj z iných organel bunky [54], a podporuje a kontroluje to TNF (aktiváciou nukleárneho faktora kappa B – NFkB, čo je transkripčný faktor rozhodujúci o tom, či bunka prežije alebo zahynie) [55]. NFkB prenáša informáciu z apoptotických génov (vtedy bunka zahynie), ale i z génov, ktoré kontrolujú produkciu voľných kyslíkových radikálov, t. j. z génov podporujúcich produkciu anti­oxidantov [56].

Empagliflozín bráni hyperglykemickému poškodeniu vazo­dilatačnej aktivity inhibíciou aortových endotelových SGLT2-receptorov a tiež redukciou intenzity oxidatívneho stresu [57].

SGLT2i majú protizápalové účinky, a to viacerými mechanizmami: poklesom hmotnosti, redukciou zápalu v tukovom tkanive, vzostupom ketónových látok a redukciou urikémie [49]. SGLT2i zlepšuje endotelovú funkciu inhibíciou prozápalových aktivít (dráh), a to blokovaním IL1β a tiež sekrécie chemokínu vo vaskulárnych endotelových bunkách [58].

SGLT2i podporujú glukozúriu, a teda vzostup koncentrácie glukózy v distálnych segmentoch renálneho tubulárneho systému – a to dráždi urátový transportér 1 a glukózový transportér 9 k sekrécii kyseliny močovej do tubulárnej tekutiny [59,60]. Tým sa blokuje (redukuje) nepriaznivý vplyv kyseliny močovej v prípadoch inflamácie, oxidatívneho stresu a aj aktivácie RAAS [61].

Hyperglykémia podporuje vznik voľných kyslíkových radikálov, a to aktivuje prozápalové odpovede, ktoré prispievajú k patogenéze vývoja diabetickej nefropatie [62]. Experimentálny diabetes 2. typu (u myší, diabetes diétne vyvolaný) bol liečený SGLT2i a preukázali sa tieto skutočnosti: redukcia intrarenálnej produkcie angiotenzinogénu, redukcia intrarenálnej infiltrácie monocytmi a makrofágmi, redukcia oxidatívneho stresu – a tým redukcia inflamácie v obličkách a následne redukcia renálnej tubulárnej fibrózy [63,64]. V tomto diabetickom myšacom modele s nefropatiou redukovala liečba SGLT2i aktivitu NLRP3 inflamazómu [65] – je to multi­merický proteinový komplex, ktorý podporuje prozápalové procesy zvýšenou produkciou IL1β a IL18 [66]. SGLT2i v experimente diabetickej nefropatie redukoval zápalové aktivity a aj vývoj fibrózy – v plazme redukoval sérové hladiny TNF – receptora 1, redukoval hladiny IL6, matrix metaloproteinázy 7 a tiež fibronektinu [67,68]. A preto pokladáme za preukázané v štúdiách, že SGLT2i potláčajú v tkanivách deje zápalové i vývoj fibrózy.

prof. MUDr. Ján Murín, CSc. | jan.murin@gmail.com | www.fmed.uniba.sk

Doručeno do redakce | Doručené do redakcie | Received 18. 12. 2020

Přijato po recenzi | Prijaté po recenzii | Accepted 11. 1. 2021

Sources

  1. Cho NH, Shaw JE, Karuranga S et al. IDF Diabetes atlas: global estimates of diabetes prevalence for 2017 and projections for 2045. Diabetes Res Clin Pract 2018; 138: 271–281. Dostupné z DOI: <http://10.1016/j.diabres.2018.02.023>.

  2. Benjamin EJ, Muntner P, Alonso A et al. Heart disease and stroke statistics-2019 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2019; 139(10): e506–528. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/CIR.0000000000000659>.

  3. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet 2019; 393(10166): 31–39. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(18)32590-X>.

  4. Kristsensen SL, Rorth R, Jhund PS et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7(10): 776–785. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S2213–8587(19)30249–9>.

  5. McMurray JJ, Solomon SD, Inzuccchi SE et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2019; 381(21): 1995–2008. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1911303>.

  6. Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. N Engl J Med 2020; 383(15): 1413–1424. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2022190>.

  7. Heerspink HJL, Stefansson BV, Correa-Rotter R et al. Dapagliflozín in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med 2020; 383(15): 1436–1446. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2024816>.

  8. Mazidi M, Rezaie P, Gao HK et al. Effect of sodium-glucose cotransport-2 inhibitors on blood pressure in people with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of 43 r andomized control trials with 22 528 patients. J Am Heart Assoc 2017; 6(6): e004007. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/JAHA.116.004007>.

  9. Weber MA, Mansfield TA, Cain VA et al. Blood pressure and glycaemic effects of dapagliflozin versus placebo in patients with type 2 diabetes on combination antihypertensive therapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4(3): 211–220. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S2213–8587(15)00417–9>.

  10. Kario K, Bohm M, Mahfoud F et al. Twenty-four-hour ambulatory blood pressure reduction patterns after renal denervation in the SPYRAL HTN-OFF MED trial. Circulation 2018; 138(15): 1602–1604. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035588>.

  11. Raggi P, Gadiyaram V, Zhang C et al. Statins reduce epicardial adipose tissue attenuation independent of lipid lowering: a potential pleiotropic effect. J Am Heart Assoc 2019; 8(12): e013104. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/JAHA.119.013104>.

  12. Sato T, Aizawa Y, Yuasa S et al. The effect of dapagliflozin treatment on epicardial adipose tissue volume. Cardiovasc Diabetol 2018; 17(1): 6. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1186/s12933–017–0658–8>.

  13. Iborra-Egea O, Santiago-Vacas E, Yurista SR et al. Unraveling the molecular mechanism of action of empagliflozin in heart failure with reduced ejection fraction with or without diabetes. JACC Basic Transl Sci 2019; 4(7): 831–840. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jacbts.2019.07.010>.

  14. Miyachi Y, Tsuchiya K, Shiba K et al. A reduced M1-like/M2-like ratio of macrophages in healthy adipose tissue expansion during SGLT2 inhibition. Sci Rep 2018; 8(1): 16113. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/s41598–018–34305-x>.

  15. Osataphan S, Macchi C, Singhal G et al. SGLT2 inhibition reprograms systemic metabolism via FGF21-dependent and – independent mechanisms. JCI Insight 2019; 4(5): e123130. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1172/jci.insight.123130>.

  16. Winder WW, Hardie DG. AMP-activated protein kinase, a metabolic master switch: possible roles in type 2 diabetes. Am J Physiol 1999; 277(1): E1-E10. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1152/ajpendo.1999.277.1.E1>.

  17. Jeon SM. Regulation and function of AMPK in physiology and disease. Exp Mol Med 2016; 48(7): e245. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/emm.2016.81>.

  18. Ouchi N, Shibata R, Walsh K. AMP-activated protein kinase signaling stimulates VEGF expression and angiogenesis in skeleted muscle. Circul Res 2005; 96(8): 838–836. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/01.RES.0000163633.10240.3b>.

  19. Mukherjee S, Mukherjee U. A comprehensive review of immunosuppression used for liver transplantation. J Transplant 2009: 701464. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1155/2009/701464>.

  20. Lipton JO, Sahin M, The neurology of mTOR. Neuron 2014; 84(2): 275–291. Dostupné z DOI: <http://dx.dpoi.org/10.1016/j.neuron.2014.09.034>.

  21. Hay N, Sonenberg N. Upstream and downstream of mTOR. Genes Dev 2004; 18(16): 1926–1945. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1101/gad.1212704>.

  22. Yin Y, Hua H, Li M et al. mTORC2 promotes type I IGF receptor and insulin receptor activation through the tyrosine kinase activity of mTOR. Cell Res 2016; 26(1): 46–65. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/cr.2015.133>.

  23. Tokunaga C, Yoshino K, Yonezawa K. mTOR integrates amino acid- and energy-sensing pathways. Biochem Biophys Res Commun 2004; 313(2): 443–446. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.bbrc.2003.07.019>.

  24. Wipperman MF, Montrose DC, Gotto AM et al. Mammalian Target of Rapamycin – a metabolic rheostat for regulating adipose tissue function and cardiovascular health. Am J Pathol 2019; 189(3): 492–501. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.ajpath.2018.11.013>.

  25. Beevers CS, Li F, Liu L et al. Curcumin inhibits the mammalian TOR-mediated signaling pathways in cancer cells. Int J Cancer 2006; 119(4): 757–764. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/ijc.21932>.

  26. Huang S, Houghton PJ. Mechanisms of resistance to rapamycins. Drug Resistance Updates 2001; 4(6): 378–391. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1054/drup.2002.0227>.

  27. Powers RW, Kaeberlein M, Caldwell SD et al. Extension of chronological life span in yeast by decreased TOR pathway signaling. Genes Dev 2006; 20(2): 174–184. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1101/gad.1381406>.

  28. Brioche T, Pagano AF, Py G et al. Muscle wasting and aging: experimental models, fatty infiltrations and prevention. Mol Aspects Med 2016; 50: 56–87. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.mam.2016.04.006>.

  29. Xu, K. Liu P, Wei W. mTOR signaling in tumorigenesis. Biochim Biophys Acta 2014; 1846(2): 638–654. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.bbcan.2014.10.007>.

  30. Zoncu R, Efeyan A, Sabatini DM. mTOR: form growth signal integration to cancer, diabetes, and ageing. Nat Rev Mol Cell Biol 2011; 12(1): 21–35. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/nrm3025>.

  31. Nishimura T, Nakatake Y, Konishi M et al. Identification of a novel FGF, FGF21, preferentially expressed in the liver. Biochim Biophys Acta 2000; 1492(1): 203–206. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/s0167–4781(00)00067–1>.

  32. Talukdar S, Owen BM, Song P et al. FGF21 regulates sweet and alcohol preference. Cell metab 2016; 23(2): 344–349. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2015.12.008>.

  33. Markan KR, Naber MC, Ameka MK et al. Circulating FGF21 is liver derived and enhances glucose uptake during refeeding and overfeeding. Diabetes 2014; 63(12): 4057–4063. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/db14–0595>.

  34. Kharitonenkov A, Shiyanova TL, Koester A et al. FGF21 as a novel metabolic regulator. J Clin Investig 2005; 115(6): 1627–1635. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1172/JCI23606>.

  35. Cheng X, Zhu B, Jiang F et al. Serum FGF-21 levels in type 2 diabetic patients. Endocr Res 2011; 36(4): 142–148. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.3109/07435800.2011.558550>.

  36. Kenny HC, Abel ED. Heart failure in type 2 diabetes mellitus. Circ Res 2019; 124(1): 121–141. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.oeg/10.1161/CIRCRESAHA.118.311371>.

  37. Jia G, Hill MA, Sowers JR. Diabetic cardiomyopathy: An update of mechanism contributing to this clinical entity. Circ Res 2018; 122(4): 624–638. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.117.311586>.

  38. Zelniker TA, Braunwald E. Clinical benefit of cardiorenal effects of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors. JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol 2020; 75(4): 436–447. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2019.11.036>.

  39. Uthman L, Homayr A, Juni RP et al. Empagliflozin and dapagliflozin reduce ROS generation and restore NO biovailability in tumor necrosis factor alfa – stimulated human coronary arterial endothelial cells. Cell Physiol Biochem 2019; 53(5): 865–886. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.33594/000000178>.

  40. Endemann DH, Schiffrin EL. Endothelial dysfunction. J Am Soc Nephrol 2004; 15(8):1983–1992. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1097/01.ASN.0000132474.50966.DA>.

  41. Gaspari T, Spizzo I, Liu H et al. Dapagliflozin attenuates human vascular endothelial cell activation and induces vasorelaxation: a potential mechanism for inhibition of atherogenesis. Diabetes Vasc Dis Res 2017; 15(1): 64–73. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1177/1479164117733626>.

  42. Juni RP, Kuster DWD, Goebel M et al. Cardiac microvascular endothelial enhancement of cardiomyocyte function is impaired by inflammation and restored by empagliflozin. JACC Basic Transl Sci 2019; 4(5): 575–591. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jacbts.2019.04.003>.

  43. Li H, Shin SE, Seo MS et al. The anti-diabetic drug dapagliflozin induces vasodilation via activation of PKG and Kv chennels. Life Sci 2018; 197: 46–55. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.lfs.2018.01.032>.

  44. Tran DH, Wang ZV. Glucose metabolism in cardiac hypertrophy and heart failure. J Am Heart Assoc 2019; 8(12): e012673. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/JAHA.119.012673>.

  45. Sowton AP, Griffin JL, Murray AJ. Metabolic profiling of the diabetic heart: Toward a richer picture. Front Physiol 2019; 10: 639. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.3389/fphys.2019.00639>.

  46. Ferrannini E, Baldi S, Frascerra S et al. Shift to fatty substrate utilization in response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in subjects without diabetes and patients with type 2 diabetes. Diabetes 2016; 65(5): 1190–1195. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/db15–1356>.

  47. Horton JL, Davidson MT, Kurishima C et al. The failling heart utilizes 3-hydroxybutyrate as a metabolic stress defense. JCI Insight 2019; 4(4): e124079. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1172/jci.insight.124079>.

  48. Youm YH, Nguyen KY, Grant RW et al. The ketone metabolite beta-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory disease. Nat Med 2015; 21(3): 263–269. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/nm.3804>.

  49. Bonnet F, Sheen AJ. Effects of SGLT2 inhibitors on systemic and tissue low-grade inflammation: The potential contribution to diabetes complications and cardiovascular disease. Diabetes Metab 2018; 44(6): 457–464. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.diabet.2018.09.005>.

  50. Marwick TH, Ritchie R, Shaw JE et al. Implications of underlying mechanisms for the recognition and management of diabetic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2018; 71(3): 339–351. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2017.11.019>.

  51. Zelniker TA, Jarolim P, Scirica BM et al. Biomarker of collagen turnover (C-terminal telopeptide) and prognosis in patients with non- ST –elevation acute coronary syndromes. J Am Heart Assoc 2019; 8(9): e011444. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/JAHA.118.011444>.

  52. Ye Y, Bajaj M, Yang HC et al. SGLT-2 inhibition with dapagliflozin reduces the activation of the NLRP3/ASC inflammasome and attenuates the development of diabetic cardiomyopathy in mice with type 2 diabetes. Further augmentation of the effects with saxagliptin, a DPP4 inhibitor. Cardiovasc Drugs Ther 2017; 31(2): 119–132. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s10557–017–6725–2>.

  53. Brenner D. Regulation of TNF signaling: live or let die. Nat Rev Immunol 2015; 15(6):362–374. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/nri3834>.

  54. Vandenabeele P. Molecular mechanisms of necroptosis: an ordered cellular explosion. Nat Rev Moll Cell Biol 2010; 11(10):700–714. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/nrm2970>.

  55. Fischer R, Maier O. Interrelation of oxidative stress and inflammation in neurodegenerative disease: role of TNF. Oxid Med Cell Longev 2015; 2015: 610813. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1155/2015/610813>.

  56. Han D. Redox regulation of TNF signaling. Antioxid Redox Signal 2009; 11(9): 2245–2263. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1089/ars.2009.2611>.

  57. El-Daly M, Pulakazhi M, Venu VK, et al. Hyperglycaemic impairment of PAR2-mediated vasodilation: prevention by inhibition of aortic endothelial sodium-glucose-co-transporter-2 and minimizing oxidative stress. Vascul Pharmacol 2018; 109:56–71. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.vph.2018.06.006>.

  58. Mancini SJ, Boyd D, Katwan OJ et al. Canagliflozin inhibits interleukin-1beta-stimulated cytokine and chemokine secretion in vascular endothelial cells by AMP-activated protein kinase-dependent and –independent mechanisms. Sci Rep 2018; 8(1): 5276. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/s41598–018–23420–4>.

  59. Novikov A, Fu Y, Huang W et al. SGLT2 inhibition and renal urate excretion: role of luminal glucose, GLUT9, and URAT1. Am J Physiol Renal Physiol 2019; 316(1): F173-F185. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1152/ajprenal.00462.2018>.

  60. Wilcox CS, Shen W, Boulton DW et al. Interaction between the sodium-glucose-linked transporter 2 inhibitor dapagliflozin and the loop diuretic bumetanide in normal human subjects. J Am Heart Assoc 2018; 7(4): e007046. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/JAHA.117.007046>.

  61. Lytvyn Y, Perkins BA, Cherney DZ. Uric acid as a biomarker and a therapeutic target in diabetes. Can J Diabetes 2015; 39(3): 239–246. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jcjd.2014.10.013>.

  62. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Diabetic kidney disease: Challenges, progress, and possibilities. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12(12): 2032–2045. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2215/CJN.11491116>.

  63. Woods TC, Satou R, Miyata K et al. Canagliflozin prevents intrarenal angiotensinogen augmentation and mitigates kidney injury and hypertension in mouse model of type 2 diabetes mellitus. Am J Nephrol 2019; 49(4): 331–342. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1159/000499597>.

  64. Yaribeygi H, Atkin SL, Butler AE et al. Sodium-glucose cotransporter inhibitors and oxidative stress: an update. J Cell Physiol 2019; 234(4): 3231–3237. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/jcp.26760>.

  65. Birnbaum Y, Bajaj M, Yang HC et al. Combined SGLT2 and DPP4 inhibition reduces the activation of the NLRP3/-ASC inflammasome and attenuates the development of diabetic nephropathy in mice with type 2 diabetes. Cardiovasc Drugs Ther 2018; 32(2): 135–145. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s10557–018–6778-x>.

  66. Masters SL, Dunne A, Subramanian SL et al. Activation of the NLRP3 inflammasome by islet amyloid polypeptide provides a mechanism for enhanced IL-1beta in type 2 diabetes. Nat Immunol 2010; 11(10): 897–904. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/ni.1935>.

  67. Heerspink HJL, Perco P, Mulder S et al. Canagliflozin reduces inflammation and fibrosis biomarkers: a potential mechanism of action for beneficial effects of SGLT2 inhibitors in diabetic kidney disease. Diabetologia 2019; 62(7): 1154–1166. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s00125–019–4859–4>.

Labels
Angiology Diabetology Internal medicine Cardiology General practitioner for adults
Úvodník
Důležité aktuální informace z konsenzu EAS o LDL-lipoproteinech: editorial
Druhý konsenzus EAS o lipoproteinech o nízké hustotě: stanovisko výboru České společnosti pro aterosklerózu
Liečba dyslipidémií počas pandémie COVID-19
Včasná intervence kardiovaskulárního rizika znamená kumulaci příznivých účinků v čase
Prečo je dôležité upraviť hladinu sérového cholesterolu po vykonaní perkutánnej koronárnej intervencie
Nízká hladina cholesterolu a diabetes 2. typu
Komentár k článku Nízká hladina cholesterolu a diabetes 2. typu
Jak se nám (ne)daří léčit dyslipidemii a proč
Inklisiran: první siRNA schválená Evropskou lékovou agenturou k použití v léčbě dyslipidemií
Rešerše zajímavých článků ze zahraniční literatury
24. virtuální kongres o ateroskleróze
Article was published in

Athero Review

Issue 1
2021 Issue 1
Most read in this issue
Topics Journals
Login
Forgotten password

Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.

Login

Don‘t have an account?  Create new account

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#