Kardiovaskulárne riziko u pacientov s familiárnou hypercholesterolémiou. Posudzujeme ho správne?

Overview

Familiárna hypercholesterolémia (FH) je najčastejšie autosomálne dominantné genetické ochorenie definované expozíciou vysokými hodnotami LDL-cholesterolu (LDL-C) od narodenia, so zvýšeným celoživotným rizikom rozvoja aterosklerózou podmieneného kardiovaskulárneho ochorenia (AS KVO). Klinické skúsenosti nám ukazujú, že riziko rozvoja AS KVO je u pacientov s FH vysoko variabilné, dokonca aj u osôb patriacich do jednej rodiny alebo zdieľajúcich tú istú mutáciu. Tradičné rizikové faktory používané pri hodnotení kardiovaskulárneho rizika vo všeobecnej populácii nezohľadňujú dostatočne toto riziko v populácii s FH. V súčasnosti nemáme jednoznačnú odpoveď, prečo „rovnaká veľkosť nevyhovuje všetkým“. Snáď v blízkej budúcnosti prinesie výsledky intenzívne prebiehajúci výskum v oblasti rôznych nových biomarkerov, ďalších rizikových faktorov, ako aj neinvazívnych zobrazovacích technológií. Nástrojom predikcie rizika u pacientov s FH by sa mohli stať nedávno publikované stratifikačné modely (SAFEHEART Risk Equation, Montreal-FH-SCORE). AS KVO, kvalitu života, ako aj očakávanú dĺžku života pacientov s FH významne zlepšuje včasná diagnostika ochorenia, včasná a dôsledná redukcia LDL-C kombinovanou hypolipidemickou liečbou, ako aj lepšia kontrola ďalších rizikových faktorov. Stratifikácia kardiovaskulárneho rizika v rodine pacientov s FH predstavuje obrovskú výzvu, presnejšia predikcia rizika (vrátane využitia klinických aj genetických premenných) umožní lekárom identifikovať špecifickú populáciu pacientov vyžadujúcich intenzifikovanú personalizovanú starostlivosť (tab, schéma 3) [25].

Klíčová slova:

aterosklerózou podmienené kardiovaskulárne ochorenie – familiárna hypercholesterolémia – modely pre stratifikáciu rizika – nové biomarkery – rizikové faktory

Úvod

Familiárna hypercholesterolémia (FH) je najčastejšie autozomálne dominantné genetické ochorenie definované expozíciou vysokými hodnotami cholesterolu v lipoproteíne s nízkou hustotou (LDL-C) od narodenia, so zvýšeným celoživotným rizikom rozvoja aterosklerózou podmieneného kardiovaskulárneho ochorenia (AS KVO) [1].

FH je spôsobená mutáciami v génoch, ktoré regulujú kata­bolizmus LDL-receptora (LDLR, v súčasnosti popísaných asi 1 500 mutácií), apolipoproteínu B (apoB), ako aj funkciu pro­proteín konvertázy subtilizín kexín typu 9 (PCSK9). Familiárna hypercholesterolémia je jednou z najčastejších a najbežnejších monogénovo podmienených porúch metabolizmu lipidov. Prevalencia heterozygotnej formy FH (HeFH) je 1 : 250 vo všeobecnej populácii, čo predstavuje celosvetovo asi 30 miliónov jedincov (na Slovensku pri uvedenej frekvencii predpokladáme asi 20 000 osôb s HeFH). Homozygotná forma FH (HoFH) je raritnejšia, genetický defekt vedie k absencii alebo dysfunkcii LDLR, s minimálnou odpoveďou na existujúcu farmakologickú liečbu. Očakávaná prevalencia je 3,25–6,00 ku 1 miliónu. V európskom regióne je identifikovaných približne 1 000 jedincov s HoFH, na Slovensku sme doposiaľ geneticky identifikovali 3 homozygotov s FH.

Veľmi zlou správou je, že celosvetovo väčšina osôb s FH je v súčasnosti poddiagnostikovaná a podliečená [2–4]. Podľa aktuálne platných európskych odporúčaní pre manažment dyslipidémií pacientov s FH zaraďujeme do kategórie veľmi vysokého (pacienti s FH s AS KVO alebo s aspoň jedným ďalším veľkým rizikovým faktorom aterosklerózy, s cieľovou hodnotou LDL-C ≤ 1,4 mmol/l) alebo vysokého kardiovaskulárneho rizika (pacienti s FH bez ďalších veľkých rizikových faktorov, s cieľovou hodnotou LDL-C ≤ 1,8 mmol/l) [5]. Musíme podotknúť, že uvedenú stratifikáciu rizika rozvoja AS KVO v populácii pacientov s FH robíme na základe stratifikácie rizika platnej pre všeobecnú populáciu (SCORE, Framinghamské rizikové skóre). V uvedených skórovacích systémoch sú zahrnuté ako premenné klasické rizikové faktory (vek, celkový cholesterol, systolický krvný tlak, fajčenie, pohlavie). Avšak tieto skórovacie systémy nie sú navrhnuté tak, aby sa dali aplikovať u pacientov s FH. Vedú u nich k podhodnocovaniu rizika AS KVO, ktoré je ovplyvnené celoživotnou expozíciou vysokými hladinami LDL-C, čo žiaden z uvedených skórovacích systémov nezohľadňuje.

Tradičné rizikové faktory používané pri hodnotení KV-rizika vo všeobecnej populácii nezohľadňujú dostatočne toto riziko v populácii s FH. Klinické skúsenosti nám ukazujú, že riziko rozvoja AS KVO je u pacientov s FH vysoko variabilné, dokonca aj u osôb patriacich do jednej rodiny alebo zdieľajúcich tú istú mutáciu. Nedávno publikované práce poukazujú na rozdiely v tom, že niektorí jednotlivci s FH majú výskyt predčasného AS KVO, zatiaľ čo ostatní prežívajú bez KV-príhod. V súčasnosti nie je známe, do akej miery je táto tendencia ovplyvnená geneticky, prítomnosťou veľmi vysokých hladín LDL-C v porovnaní s prítomnosťou ďalších rizikových faktorov, individuálnou náchylnosťou k rozvoju aterosklerózy alebo neadekvátnou hypolipidemickou liečbou.

Pokiaľ „jedna veľkosť nesedí“ všetkým, musíme hľadať iné možnosti, ktoré nám v klinickej praxi pomôžu zlepšiť predikciu rizika rozvoja AS KVO u pacientov s FH. Identifikácia osôb s FH s vysokým rizikom rozvoja AS KVO a optimalizácia ich manažmentu je nielen klinickou prioritou, ale aj prioritou verejného zdravotníctva, súvisí ako s identifikáciou kandidátov na novú hypolipidemickú liečbu PCSK9 inhibítormi, tak aj s poskytovaním personalizovanej zdravotnej starostlivosti.

Aterosklerózou podmienené KV-riziko u pacientov s FH

Zatiaľ čo vzťah FH s predčasnou koronárnou chorobou srdca je veľmi dobre známy, riziko aterosklerózou podmieneného ochorenia v iných vaskulárnych oblastiach je u FH-subjektov menej jasný. V roku 2019 boli publikované výsledky štúdie, ktorej cieľom bolo zistiť prevalenciu koronárnej choroby srdca (KCHS), cievnej mozgovej príhody (CMP), tranzitórneho ischemického ataku (TIA), ako aj periférneho arteriálneho ochorenia (PAO) u pacientov v primárnej prevencii s klinickou diagnózou FH alebo charakteristikou FH použitím Simon-Broome alebo Dutch Lipid Clinical Network (DLCN > 8) skórovacích systémov. Do retrospektívnej kohortovej štúdie (1. január 1999 až 22. júl 2016) bolo zaradených 14 097 subjektov s FH a 42 506 subjektov bez FH podľa veku a pohlavia. Počas sledovania (medián 13,8 rokov) bola incidencia (95% CI) KV-ochorení (KVO) na 1 000 osobo/rokov 25,6 (24,8–26,3) u pacientov s FH a 2,9 (2,8–3,1) u nonFH-subjektov. Riziko KCHS, CMP/TIA a PAO bolo u pacientov s FH vyššie v porovnaní s nonFH-jedincami: KCHS (HR 10,63; 95% CI 9,82–11,49), CMP/TIA (HR 6,74; 95% CI 5,84–7,77), PAO (HR 7,17; 95% CI 6,08–8,46). Riziko KCHS bolo vyššie u pacientov s FH (diagnostikovaných na základe skórovacích systémov (HR 13,52; 95% CI 12,48–14,65) ako u pacientov s klinickou diagnózou FH (HR 1,66; 95% CI 1,42–1,93). Analýzy zamerané na pohlavie preukázali štatisticky významne vyššie riziko KCHS, CMP/TIA a PAO u mužov (p < 0,001). Pacienti s FH majú okrem vysokého rizika rozvoja KCHS aj zvýšené riziko rozvoja CMP/TIA a PAO, čiže vyžadujú včasnú dia­gnostiku a včasnú liečbu aterosklerózou podmienených komplikácií aj v inej ako koronárnej oblasti [6].

Klasické KV-rizikové faktory u pacientov s FH

V roku 2018 bol publikovaný systematický prehľad a meta­analýza 27 štúdií, do ktorej bolo zaradených 41 831 pacientov s HeFH. V priebehu sledovania sa u nich vyskytlo 6 629 KV-príhod. Významnými rizikovými faktormi KVO u jedincov s HeFH boli: vek (OR 1,07; 95% CI 1,03–1,10), mužské pohlavie (OR 1,95; 95% CI 1,68–2,23), artériová hypertenzia (OR 2,11; 95% CI 1,64–2,58), diabetes mellitus (OR 1,95; 95% CI 1,33–2,57), BMI – index telesnej hmotnosti (OR 1,04; 95% CI1,03–1,05), fajčenie (OR 1,71; 95% CI 1,30–2,12), zvýšený lipoproteín(a) (OR 1,90; 95% CI1,10–2,71), LDL-C (OR 1,39; 95% CI 1,24–1,53) a rodinná anamnéza KVO (OR 1,83; 95% CI 1,58–2,07). Fajčenie, artériová hypertenzia a diabetes mellitus predstavovali viac ako štvrtinu rizika rozvoja AS KVO u jedincov s HeFH, zatiaľ čo na LDL-C ≥ 4,0 mmol/l pripadal 1 z 3 prípadov AS KVO. Na riziku rozvoja AS KVO u pacientov s HeFH sa významne a nezávisle podieľajú viaceré rizikové faktory a mali by jednoznačne byť cieľom modifikácie. Výsledky tejto metaanalýzy podávajú informáciu o výbere premenných pre predikčné modely zamerané na stratifikáciu rizika u pacientov FH [7], schéma 1.

Ďalšie KV-rizikové faktory u pacientov s FH

Šľachové xantómy

Šľachové xantómy sú depozity cholesterolu v šľachách detekovateľné klinickým vyšetrením alebo zobrazovacími technikami, sú markermi dlhotrvajúcej expozície vysokými hodnotami LDL-C, pravdepodobne zdieľajú aj rovnakú patofyziologickú cestu s rozvojom aterosklerózy. Pre FH pacientov sú veľmi špecifické xantómy Achillovej šľachy, sú aj kritériom pre postavenie klinickej diagnózy FH podľa DLCN skórovacieho systému. V minulosti boli xantómy popisované u 20–80 % pacientov s FH, v súčasnosti pri molekulárne potvrdenej FH-populácii liečenej statínmi je xantomatóza prítomná približne u 15 %. U pacientov s HoFH bývajú šľachové xantómy detekovateľné už pred 10. rokom života. Asociácia xantómov a KVO bola potvrdená v mnohých klinických štúdiách, xantómy Achillovej šľachy sú nezávisle asociované s extenziou subklinickej koronárnej aterosklerózy. V metaanalýzach majú pacienti s FH s xantómami 3-násobne vyššiu prevalenciu AS KVO v porovnaní so skupinou bez prítomnosti xantómov [9]. Dôležitosť šľachových xantómov pri stratifikácii rizika KVO u pacientov s FH bola zdôraznená v expertnom paneli National Lipid Association zameraného na liečbu dospelých s FH, ktorý zaraďuje šľachové xantómy ako rizikový faktor KVO u pacientov s FH [10]. Intenzívna hypolipidemická liečba môže prispieť k regresii šľachových xantómov. Dôkazy máme zo štúdie, podľa ktorej v priemere po 3-ročnej liečbe inhibítorom PCSK9 došlo k 5% redukcii hrúbky šľachového xantómu [11].

Lipoproteín (a)

Lipoproteín (a) – Lp(a) pozostáva z LDL-častice a apolipoproteínu (a), ktorý je kovalentne naviazaný na apoB100. Jeho plazmatické koncentrácie sú v 90 % determinované génom LPA. Zvýšené hodnoty Lp(a) sú vo všeobecnej populácii silným a nezávislým rizikovým markerom rozvoja infarktu myokardu (IM), CMP a aortálnej stenózy, vďaka proaterogénnemu, prokoagulačnému a prozápalovému účinku. Vysoké hodnoty Lp(a) zvyšujú AS KVO aj u pacientov s FH. Podštúdia SAFEHEART analyzovala úlohu Lp(a) ako prediktora AS KVO a jeho vzťah s typom mutácie LDLR u 1 960 pacientov s HeFH s diagnózou potvrdenou molekulárne [12]. Lp(a) bol nezávislým prediktorom AS KVO (OR 1,007; 95% CI 1,004–1,011; p < 0,0001). Pacienti s nulovou mutáciou (mutácia bez zmeny fenotypu) a Lp(a) > 50 mg/dl mali najvyššie KV-riziko v porovnaní s pacientami s defektnou mutáciou a vyšším Lp(a) alebo nulovou mutáciou s nízkou koncentráciou Lp(a). Retrospektívna, multicentrická holandská kohortová štúdia u 2 400 pacientov s FH so zvýšenými hodnotami Lp(a) potvrdila, že Lp(a) je jedným z nezávislých rizikových faktorov AS KVO (RR 1,50; 95% CI 1,20–1,79), tieto závery potvrdili následne aj ďalšie štúdie [9].

Gény asociované s KV-rizikom v populácii pacientov s FH

V súvislosti s familiárnou hypercholesterolémiou (závažným monogénovým ochorením) bolo študovaných niekoľko bežných genetických polymorfizmov (jednotlivo alebo v kombinácii), schéma 2. Rozvoju nových poznatkov napomáhajú celogenómové asociačné štúdie (GWAS – genome-wide association studies).

Štúdia vykonaná v kohorte 725 molekulárne diagnostikovaných FH-jedincov potvrdila, že nositelia rizikovej alely pre polymorfizmus rs1333047 na lokuse 9p21.3 mali o 42 % vyššiu náchylnosť k AS KVO. Je však potrebné povedať, že základné mechanizmy spájajúce polymorfizmy v oblasti 9p21.3 so zvýšeným rizikom AS KVO, stále nie sú dostatočne objasnené [13].

Ďalším lokusom, v celogenómových asociačných štúdiách silne spojeným s rizikom KVO, je systém AB0. Asociácia medzi AB0 krvnou skupinou a prevalenciou AS KVO bola u pacientov s FH validovaná iba nedávno. V tejto štúdii sa zistilo 2-násobne vyššie riziko AS KVO u jedincov s non-0 krvnou skupinou v porovnaní s krvnou skupinou 0 (OR 2,14; 95%CI 1,25–3,65; p = 0,005). Krvná skupina predstavuje nový KV-rizikový faktor, ktorý je pacientovi známy a pre nás je ľahko použiteľný na stratifikáciu rizika [14].

Ďalším dôležitým faktorom prispievajúcim k rozvoju atero­sklerózy je oxidácia lipoproteínov. Makrofágy v subendo­telovom priestore absorbujú prostredníctvom scavengero­vých receptorov značné množstvo oxidovaného LDL (oxLDL) a stávajú sa z nich penové bunky, ktoré predstavujú počiatočnú fázu tvorby aterosklerotických plátov. Pacienti s FH majú veľmi vysoké hodnoty LDL-C, čo podporuje tvorbu oxLDL, ktoré výrazne prispievajú k nárastu KV-rizika. Polymorfizmus v géne OLR1 (oxidized LDL-receptor 1) rs11053646 alebo K167N v populácii pacientov s FH bol spojený s 3-násobne vyšším rizikom koronárnych príhod, riziko bolo podobné u mužov i žien, ale výrazne vyššie u fajčiarov a mladších pacientov (≤ 39 rokov) [8,15].

Polymorfizmy v géne pre PCSK9 zohrávajú dôležitú úlohu v ovplyvňovaní hladín LDL-C a KV-rizika. V klinickej praxi rozoznávame dva typy mutácií v tomto géne. Mutácie so zvýšenou aktivitou PCSK9 tzv. gain of function (GOF) mutácie sú spojené s vysokými hladinami LDL-C a vysokou incidenciou KV-príhod. Mutácie so zníženou aktivitou PCSK9, tzv. loss of function (LOF) mutácie sa vyskytujú asi v 1–3 % populácie a sú spojené s nízkymi plazmatickými koncentráciami LDL-C a nízkou incidenciou koronárnych príhod (nositelia R46L alebo InsLeu varianty).

Japonskí pacienti s HeFH s mutáciou v géne LDLR–GOF variant (rs186669805 alebo p.V4I) mali významne vyššiu prevalenciu koronárnej choroby srdca (p < 0,05) [16].

Vyššie uvedené výsledky dokazujú, že pri ťažkom monogénovom ochorení, akým bez pochybností FH je, môžu bežné genetické polymorfizmy, jednotlivo alebo v kombinácii, výrazne modulovať KV-riziko u pacientov s FH. V budúcnosti by práve zavzatie významných polymorfizmov do skóre genetického rizika mohlo viesť k zlepšeniu stratifikácie KV-rizika v rodinách pacientov s FH.

Nové biomarkery zlepšujúce predikciu KV-rizika u FH pacientov

Rozdiely v prevalencii AS KVO v populácii pacientov s FH ostávajú naďalej nevyriešeným problémom. Vedecké práce vychádzajúce z údajov klinických prospektívnych registrov sa neustále venujú hľadaniu ďalších faktorov, ktoré by mohli vysvetľovať vyššiu KV-záťaž niektorých FH pacientov [17].

Faktorom prispievajúcim k zvýšenému KV-riziku v rodinách s FH by mohlo byť zloženie a funkcia HDL-častíc [18]. Použitie analýzy proteomickej profilácie HDL-častíc v štúdii SAFEHEART viedlo k odhaleniu rozdielov v apoL1 a apoAIV v skupine pacientov s FH oproti pacientom s nefamiliárnou hypercholesterolémiou. ApoL1 bol popísaný ako možný potenciálny faktor prispievajúci k rozvoju predčasného AS KVO. Štúdia preukázala aj súvislosť medzi zložením apoL1 v HDL3-časticiach a horšou prognózou po AKS u pacientov s FH [18].

Kľúčovými pre progresiu aterosklerotických lézií sú zápal a aktivácia makrofágmi sprostredkovanej vrodenej imunitnej odpovede. Ako potvrdili moderné zobrazovacie metódy (pozitrónová emisná tomografia vykonávaná pomocou fluorodeoxyglukózy), pacienti s FH majú napriek dlhotrvajúcej hypolipidemickej liečbe v stene artérií zvýšený zápal.

Makrofágy pochádzajúce z monocytov u pacientov s FH s funkčnými mutáciami LDLR majú zachovanú internalizáciu lipidov cez rodinu receptorov (LDL-receptor-related protein) LRP5 a LRP6 s tvorbou penových buniek. Znížená expresia scavengerových receptorov makrofágov CD163 (majú protizápalové a ateroprotektívne vlastnosti) prispieva k rozvoju predčasnej aterosklerózy u pacientov s FH [18].

Nový koncept „trénovanej vrodenej imunity“ hovorí o epigenetickom preprogramovaní, ktoré mení expresiu génu po opakovanej reexpozícii. Tento koncept naznačuje, že monocyty a makrofágy pacientov s FH si môžu vytvárať „imunologickú pamäť“ ako dôsledok celoživotných vysokých hodnôt LDL-C. U pacientov s FH vznikajú epigenetické zmeny na regulačnej úrovni miRNA (mikroRNA), ktoré udržujú zápalový fenotyp charakterizovaný zvýšenou reguláciou hladiny chemo­kínových receptorov. Tieto zmeny závisia od dĺžky expozície vysokými hodnotami LDL-C [18].

Z rovnakej kohorty pacientov zo štúdie SAFEHEART máme ďalšie údaje o tom, že pacienti s FH majú vyšší počet cirkulujúcich mikrovezikúl (cMV). Ide o 0,1–1,0 μm mikrovezikuly bohaté na fosfolipidy uvoľňujúce sa z endotelu, lymfocytov a zápalových buniek. Sú dôležitou súčasťou medzibunkovej komunikácie a signálnej mašinérie, vedú k zmenám v expresii substancií súvisiacich so zápalom, oxidačným stresom a KV-dysfunkciou. Sú priamo spojené s aterosklerotickou záťažou u pacientov s FH, napriek dlhodobej hypolipidemickej liečbe. Cirkulujúce mikrovezikuly obsahujú na vonkajšej strane fosfatidylserín zvyšujúci prokoagulačnú aktivitu, čo vedie k urýchleniu rozvoja a progresie aterotrombózy. Cirkulujúce hladiny mikrovezikúl sú biomarkermi asymptomatického subklinického na lipidy bohatého aterosklerotického plátu [17,18].

Prierezová štúdia identifikovala 6 nových potenciálnych pro­teínov: leucine-rich alpha-2-glycoprotein (LRG1), inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain H3, complement C4-B (C4B), comple­ment C1q subcomponent subunit B (C1QB), monocyte differentiation antigen (CD14) a histidine-rich glycoprotein (HRG), ktoré sú asociované so závažnejšími stupňami aterosklerózy a koronárnymi príhodami u pacientov s FH [19].

Kardiovaskulárne zobrazovacie techniky v predikcii KV-rizika u pacientov s FH

U pacientov s familiárnou hypercholesterolémiou môžeme zvýšenú záťaž aterosklerotickým procesom preukázať pomocou širokého spektra rôznych diagnostických neinvazívnych zobrazovacích techník. Niektoré z nich sú schopné zistiť a kvantifikovať prítomnosť ateroskleróy v rôznych arteriálnych oblastiach, avšak najmä v koronárnych artériách – koronárna počítačová tomografická angiografia (CTCA), koronárne kalciové skóre (CAC), intimo-mediálne zhrubnutie karotíd (cIMT), detekcia skóre sklerotických plátov v rôznych arteriálnych oblastiach, členkovo brachiálny index (ABI), tuhosť artérií meraná rýchlosťou pulznej vlny.

V ostatných rokoch sa najmä koronárna CT-angiografia ukázala ako bezpečná neinvazívna metóda hodnotenia koronárnej aterosklerózy. Umožňuje identifikáciu chorôb steny artérií a lúmenu, kvantifikuje luminálnu stenózu, vizualizuje nekalcifikované pláty, analyzuje zloženie sklerotického plátu, čo sú všetko dôležité aspekty vo vzťahu k prognóze pacienta. Nevýhodou sú vyššie náklady, potreba aplikácie intravenóznej kontrastnej látky, vyššie žiarenie.

Oprieť sa môžeme o údaje zo štúdie 102 asymptomatických jedincov s FH (36 % mužov, 45 ± 13 rokov, priemerný LDL-C 7,25 mmol/l) a 35 normolipemických jedincov s priemernou hodnotou LDL-C 2,66 mmol/l. FH pacienti mali oproti normolipemickým jedincom vyšší počet sklerotických plátov (48 % vs 14 %; p = 0,0005), koronárnych stenóz (19 % vs 3 %; p = 0,015), segmentov s aterosklerotickými plátmi (2,05 ± 2,85 vs 0,43 ± 1,33; p = 0,0016), ako aj kalciové skóre (55 ± 129 vs 0,38 ± 140; p = 0,0028) [20].

Aj ďalšie štúdie CTCA preukázali vyššie zaťaženie subklinickými koronárnymi plátmi u pacientov s FH.

Koronárne kalciové skóre odráža stupeň záťaže koronárnymi aterosklerotickými plátmi (tab) a existujú nesporné dôkazy o tom, že tento biomarker je nezávisle asociovaný s KV-príhodami. Viaceré prierezové štúdie preukázali, že pacienti s FH majú vyššie kalciové skóre v porovnaní s nonFH-osobami, čo je spojené s vyššou incidenciou AS KVO. Vyšetrenie CAC skóre nie je rutínnou procedúrou, o jeho indikácii rozhoduje kardiológ. Pridanie informácie o CAC k ostatným klasickým rizikovým faktorom viedlo k zlepšeniu stratifikácie rizika AS KVO v kohorte 225 pacientov s FH, na rozdiel od informácie o cIMT [21]. CAC skóre bolo nezávisle asociované s incidenciou MACE (veľké KV-príhody): HR 3,3; 95% CI 1,635–6,790; p = 0,001). Ročná incidencia MACE na 1 000 osôb stúpala so zvyšujúcim sa CAC (pri CAC 1–100 bola ročná incidencia 26,4, pri CAC > 100 bola ročná incidencia 44,1) [22].

Naďalej však ostáva ešte veľa nezodpovedaných otázok týkajúcich sa vzťahu subklinickej aterosklerózy detekovanej CTCA a aterosklerózou podmieneným KVO u pacientov s FH. Chýbajú nám informácie o tom, či dané metódy zlepšujú stratifikáciu AS KVO oproti klasickým rizikovým faktorom alebo CAC u pacientov s FH a závažnou otázkou ostáva aj to, či pomáhajú v zadefinovaní pacientov s FH s nutnosťou agresívnejšej hypolipidemickej liečby.

Modely pre stratifikáciu rizika AS KVO v populácii pacientov s FH

Prvý skórovací systém vyvinutý špecificky na odhad KV-rizika v populácii pacientov s FH sa objavil v roku 2017 [23]. Študoval kohortu 670 dospelých FH-jedincov s mutáciou v géne pre LDLR s prítomnosťou nezávislých prediktorov KV-rizika – vek (beta = 0,75), HDL-C (beta = -0,27), mužské pohlavie (beta = 0,25), artériová hypertenzia (beta = 0,19) a fajčenie (beta = 0,12). To viedlo k vytvoreniu Montreal-FH-SCORE (MFHS), jednoduchého skórovacieho systému kombinujúceho uvedené premenné. MFHS viedlo k lepšej predikcii KV-rizika ako jednotlivé premenné: plocha pod krivkou (AUC) 0,840 (0,808–0,872); p < 0,0001]. Jednotlivci s MFHS skóre vyšším ako medián (> 20 bodov) mali 10-násobne vyššie KV-riziko ako osoby so skóre ≤ 20: OR 10,3, 95% CI 6,7–15,7; p < 0,0001. Čiže kombinácia jednoduchých premenných dokáže efektívnejšie stratifikovať riziko rozvoja AS KVO u pacientov s FH nezávisle od hodnôt LDL-C. MFHS bol validovaný v ďalšej nezávislej kohorte 718 dospelých pacientov s FH s mutáciou v LDLR. MFHS mal v tejto populácii vynikajúcu diskriminačnú schopnosť pre prevalenciu výskytu AS KVO s AUC 0,799 (0,766–0,832; p < 0,0001).

Hlavnými obmedzujúcimi faktormi pre Montreal-FH-SCORE sú jeho založenie na prierezovom dizajne a zahrnutie iba kaukazoidnej rasy. Skórovací systém musí byť potvrdený v rozsiahlejšej perspektívnej multietnickej kohortovej štúdii [24].

Približne v rovnakom čase vyvinul španielsky výskumný tím, na základe údajov zo SAFEHEART registra, ďalší skórovací systém v populácii pacientov s FH. Tento register predstavuje celonárodnú, unikátnu kohortu molekulárne definovanej dospelej FH-populácie s/bez AS KVO. 2 404 dospelých s FH bolo sledovaných priemerne 5,5 roka, počas sledovaného obdobia sa vyskytlo 12 (0,5 %) fatálnych a 122 (5,1 %) nefatálnych AS KVO. Vek, mužské pohlavie, anamnéza AS KVO, artériová hypertenzia, BMI, aktívne fajčenie a plazmatické hladiny LDL-C a Lp(a) boli nezávislými rizikovými prediktormi AS KVO. Uvedené premenné boli základom pre vytvorenie rovnice na odhad 5- a 10-ročného rizika pre uvedený skórovací systém – SAFEHEART Risk Equation (Harrellov C index 0,85). Uvedený skórovací systém je jednoduchý, zlepšuje stratifikáciu pacientov, je široko uplatniteľný v primárnej a špecializovanej starostlivosti, avšak je potrebná jeho ďalšia externá validácia v iných kohortách (https://www.colesterolfamiliar.org/en/safeheart-risk-equation/estimation-of-cardiovascular-events-risk/) [25].

Záver

Riziko rozvoja AS KVO je u pacientov s FH vysoko variabilné, dokonca aj u osôb patriacich do jednej rodiny alebo zdieľajúcich tú istú mutáciu. Nedávno publikované štúdie, ale aj bežná klinická prax poukazuje na rozdiely v tom, že niektorí jednotlivci s FH majú výskyt predčasného AS KVO, zatiaľ, čo ostatní prežívajú bez KV-príhod. V súčasnosti nemáme jednoznačnú odpoveď prečo „rovnaká veľkosť nevyhovuje všetkým“. Snáď v blízkej budúcnosti prinesie výsledky intenzívne prebiehajúci výskum v oblasti rôznych nových biomarkerov, ďalších rizikových faktorov, ako aj neinvazívnych zobrazovacích metodík. Nástrojom predikcie rizika u FH pacientov by sa mohli stať nedávno publikované stratifikačné modely (SAFEHEART Risk Equation , Montreal-FH-SCORE).

Aterosklerózou podmienené kardiovaskulárne ochorenia, kvalitu života, ako aj očakávanú dĺžku života u pacientov s FH významne zlepšuje včasná diagnostika ochorenia, včasná a razantná redukcia LDL-C kombinovanou hypolipidemickou liečbou, ako aj lepšia kontrola ďalších rizikových faktorov (schéma 3). Stratifikácia kardiovaskulárneho rizika v rodine pacientov s FH predstavuje obrovskú výzvu, presnejšia predikcia rizika (vrátane využitia klinických aj genetických premenných) umožní lekárom identifikovať špecifickú populáciu pacientov vyžadujúcich intenzifikovanú personalizovanú starostlivosť.

 MUDr. Ľubomíra Fábryová, PhD. 

lfabryova@metabolklinik.sk

Doručeno do redakce | Doručené do redakcie | Received 7. 4. 2020

Přijato po recenzi | Prijaté po recenzii | Accepted 27. 4. 2020