Apolipoprotein L1 – etnicky specifický determinant renálního a srdečního selhání

Overview

Kardiovaskulární a renální onemocnění mají celosvětově signifikantní podíl na mortalitě a morbiditě. Obě onemocnění mají významné genetické pozadí a řada genů (např. geny pro apolipoprotein E a FTO) se nezávisle podílí na rozvoji obou onemocnění. Jedním z genů, jehož varianty jsou spojeny s rozvojem těchto onemocnění je i gen pro apolipoprotein L1. V genu se vyskytuje několik set polymorfizmů. Dosud publikované výsledky však ukazují, že rizikové varianty tohoto genu (označované převážně jako G1 a G2; kódované rs73885319/rs60910145 a rs71785313 polymorfizmy) jsou přísně etnicky specifické – vyskytují se pouze u Afričanů, a nikoli u Evropanů či Asiatů. Rizikové alely zvyšují riziko rozvoje renálního selhání 7–10krát a riziko kardiovaskulárního onemocnění přibližně 2násobně. Etnické rozdíly jsou výsledkem různého vývoje a odlišných selekčních tlaků (evoluční výhodou těchto alel je rezistence vůči spavé nemoci) působících na různé etnické skupiny a podtrhují nezbytnost cílených personalizovaných analýz beroucích v potaz tyto odlišnosti.

Klíčová slova:

apolipoprotein L1 – etnický původ – genetika – renální selhání

Úvod

V průmyslově vyspělých zemích je mortalita a morbidita signifikantně ovlivněna onemocněními srdce a ledvin. U obou těchto onemocnění hrají významnou roli jak faktory vnějšího prostředí/životní styl, tak genetické predispozice. O určité provázanosti mezi kardiovaskulárním onemocněním a renálním selhání hovoří i skutečnost, že varianty některých genů ovlivňují nezávisle na sobě obě tato onemocnění. Jedná se např. o gen pro apolipoprotein E [1,2] nebo gen pro FTO [3,4].

Apolipoprotein L1

Dalším genem/proteinem s potenciálem ovlivnit jak renální, tak kardiovaskulární onemocnění je apolipoprotein L1 [5].

Apolipoprotein L1 (APOL1; OMIM přístupové číslo – 603743; Gene ID – 8542) je protein vyskytující se výhradně u primátů. Primární funkcí APOL1 u člověka (a dalších primátů) je ochrana proti infekcím, primárně proti „spavé nemoci“.

APOL1 je tvořen 398 aminokyselinami (dalších 16 aminokyselin tvoří signální peptid) a sestává z 5 funkčních domén, z nichž nejdůležitější je doména pátá, odpovědná za resi­stenci k původci spavé nemoci (Trypanosoma brucei).

Jsou známy celkem 4 APOL1 transkripty, lišící se svojí délkou [6].

APOL1 se exprimuje (s výjimkou fetálního mozku) ve všech lidských tkáních [7] a z rodiny apolipoproteinů L je jediný, který se nachází v plazmě. APOL1 je v plazmě součástí haptoglobulinových komplexů účastnících se lýze trypanosom (trypanosomální lytické faktory 1 a 2) a součástí lipoproteinů s antimikrobiálními funkcemi [8]. Jednoznačná shoda nepanuje v otázce potenciální lokalizace APOL1 na ostatní lipo­proteiny. V některých studiích byla popsána přítomnost APOL1 na HDL (High DensityLlipoprotein“ – lipoproteiny s vysokou hustotou) částicích [9], jinými autory je zpochybňovaná [10].

V porovnání s „tradičními“ apolipoproteiny (apolipoprotein B nebo apolipoproteiny tříd A, u nichž se koncentrace pohybují okolo 1 g/l) je jeho plazmatická koncentrace velice nízká a pohybuje se u většiny jedinců v rozmezí 2–4 mg/l [11]. Koncentrace APOL1 nicméně mírně koreluje s plazmatickými triglyceridy i s hladinami LDL-cholesterolu [11].

Gen pro apolipoprotein L1

Gen (o celkové délce cca 14 000 párů bází) je součástí APOL genového clusteru (složeného z 6 genů, APOL1, APOL2, APOL3, APOL4, APOL5 a APOL6) lokalizovaném na chromosomu 22 [12] a skládá se ze 7 exonů.

Funkce ostatních apolipoproteinů L (vyskytují se výhradně v intracelulárním prostoru) není jednoznačně definována, předpokládá se, že slouží také jako iontové kanály (viz dále) [13].

Gen pro apolipoprotein L1 je v porovnání s většinou ostatních lidských genů vysoce polymorfní. Vzhledem ke své potenciální klinické důležitosti byl celý gen kompletně sekvenován u téměř 2 500 jedinců různého etnického původu (Evropanů, Asiatů, Afričanů a „různých“) a bylo detekováno více než 600 jednonukleotidových záměn [6], z nich je přibližně 100 polymorfizmů (SNPs – Single Nucleotide Polymorphisms) s frekvencí minoritní alely přes 1 %. Autoři popsali celkem 8 hlavních haplotypů definovaných 12 SNPs (přičemž další haplotypy definují regulační a nepřekládané části genu), charakterizujících tento gen. Řada APOL1 variant je etnicky specifická či se jejich výskyt značně liší mezi etniky.

Tento výsledek tak navazuje na dřívější zjištění. Dvě varianty, které APOL1 „proslavily“, označované jako G1 (rs73885319, záměna serin342 → glycin a rs60910145, záměna izoleucin384 → methionin; které jsou v téměř kompletní vazbě) a G2 (rs71785313; kódující deleci 2 aminokyselin v pozicích 388 – asparagin – a 389 – tyrozin – proteinu) se běžně vyskytují u jedinců afrického původu [14]. Tyto varianty ale dosud nebyly nalezeny v žádné bělošské populaci (a to ani v české populaci, zahrnující přibližně 600 nepříbuzných jedinců ze studie post-MONICA – Hubáček J. A. a Viklický O., připravováno k publikaci), ani např. v čínské populaci [6].

APOL1 jako genetický determinant onemocnění

Je zřejmé, že důvodem mezietnických rozdílů je skutečnost, že u Afričanů jsou právě tyto varianty spojené s ochranou proti spavé nemoci [14] (která se jinde než na africkém kontinentu nevyskytuje), a jejich přítomnost tedy není výhodná u jedinců jakékoli jiné rasy. Odvrácenou stranou mince je zvýšené riziko jak kardiovaskulárního, tak renálního onemocnění, spojené s těmito variantami genu.

Varianty v genu pro APOL1 jsou však spojeny s výskytem i jiných onemocnění.

Jak již bylo zmíněno výše, primární rolí APOL1 je ochrana proti spavé nemoci – protein podmiňuje lýzu Trypanosom. APOL1 se po vstupu do parazita stává součástí jeho mito­chondriálních a lyzosomálních membrán a jako iontový kanál zapříčiňuje lýzu parazita [14]. V experimentálních modelech APOL1 potlačuje i infekci HIV [15]. APOL1 varianty G1 a G2 jsou spojovány se zvýšeným rizikem nádorových onemocnění, bezpochyby nejdůležitější je však role APOL1 v gene­tické determinaci renálního a kardiovaskulárního onemocnění. Za zmínku stojí i spojitost minoritních alel těchto variant s mírně zvýšenou celkovou mortalitou [16].

APOL1 a renální onemocnění

Vztah polymorfizmů označovaných jako G1 a G2 k renálnímu selhání byl jednoznačně prokázán. Minoritní alely těchto variant jsou nepochybně nejsilnějším popsaným genetickým determinantem ledvinového selhání v černošských populacích. Přítomnost těchto alel je spojena se 7–10násobným zvýšením rizika vzniku diabetem nepodmíněného renálního selhání (CKD – Chronic Kidney Disease i ESRD – End Stage Renal Dis­ease) [17]. U jedinců nesoucích rizikové alely se ESRD vyskytuje v mladším věku. Odhaduje se, že sám tento gen je zodpovědný za celých 40 % případů ESRD u černošského etnika [17]. Podobně je známo, že transplantované ledviny s rizikovými genotypy mají horší prognózu než ledviny s nemutovaným APOL1.

Bezpochyby však varianty v genu pro APOL1 nejsou sami o sobě dostačující k rozvoji renálního onemocnění, protože byla popsána kazuistika rodiny zahrnující více než 50 jedinců s nefunkčním genem pro APOL1, přičemž tito jedinci netrpěli renální nedostatečností [18].

Experimentální práce naznačují, že APOL1 varianty G1 a G2 urychlují degradaci podocytů [revidováno 19], nicméně přesný mechanizmus, jak APOL1 ovlivňuje renální selhání nebo do jaké míry varianty v genu pro APOL1 interagují s dalšími geny nebo environmentálními riziky, není znám [17].

APOL1 a kardiovaskulární onemocnění

Protože APOL1 se exprimuje jak v intravaskulárních, tak v extravaskulárních tkáních, je tento protein/gen kandidátem pro i pro objasnění vyšší incidence kardiovaskulárních onemocnění (nejen u pacientů s renálním onemocněním) u černošské populace [20]. Dosavadní studie ukazují, že jedna riziková alela variant G1 nebo G2 zvýší riziko infarktu myokardu přibližně o 2násobek, a to nezávisle na vlivu genu na renální selhání, které je samo o sobě rizikovým faktorem KVO [10].

Závěr

Varianty v genu pro apolipoprotein L1 byly jednoznačně prokázány jako rizikové faktory renálního selhání a kardio­vaskulárního onemocnění u jedné etnické skupiny, černošských Afričanů. Vztah především k renálnímu selhání je tak silný, že se intenzívně diskutuje zavedení analýz těchto variant jako nezbytného genetického vyšetření (především u dárců) v rámci transplantačních programů. Ostatní etnika nejsou nositelé těchto rizikových variant a výsledky studií analyzující další polymorfizmy/haplotypy genu pro APOL1 u různých etnik ve vztahu k ESRD či KVO prozatím nejsou dostupné.

Autor je podporován projektem MZ ČR – RVO („Institut klinické a experimentální medicíny – IKEM, IČ 00023001“).

 Ing. Jaroslav A. Hubáček, CSc., DSc.

jahb@ikem.cz

www.ikem.cz

Doručeno do redakce 15. 7. 2019

Přijato po recenzi 19. 8. 2019