#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

ODYSSEY OUTCOMES štúdia: ďalšie klinicky užitočné analýzy


Authors: Ján Murín
Authors‘ workplace: I. interná klinika LF UK a UNB, Nemocnica Staré Mesto, Bratislava
Published in: AtheroRev 2019; 4(2): 101-104
Category:

Úvod

V dňoch 16.–18. 3. 2019 sa v New Orleans (USA) konal kongres Americkej kardiologickej spoločnosti (American College of Cardiology – ACC). V rámci bohatého programu zaujal predovšetkým blok venovaný recentným výsledkom štúdie ODYSSEY OUTCOMES. Jednotlivé prednášky sa venovali výskytu polyvaskulárnych ochorení u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom, preventívnemu efektu liečby alirokumabom u pacientov po infarkte myokardu a redukcii kardiovaskulárnych ochorení pri liečbe alirokumabom.

Jukema JW (Leiden, Holandsko) Polyvaskulárne ochorenie pacientov v štúdii ODYSSEY OUTCOMES

Hlavné výsledky štúdie boli publikované v r. 2018 (v zahraničí, ale i v Česku a na Slovensku). Ide tu o pacientov s akútnym koronárnym syndrómom (AKS), takmer 19 000 chorých, ktorí boli najprv hospitalizačne liečení revaskularizačnou liečbou, dostali skvelú liečbu v rámci sekundárnej prevencie, vrátane liečby silnými statínmi (atorvastatín, rosuvastatín v najvyšších tolerovaných dávkach) a v období 1 mesiac po AKS až 1 rok po AKS boli randomizovaní k liečbe alirokumabom vs placebom.

Pacienti s periférnym arteriálnym ako aj cerebrovaskulárnym ochorením mávajú (oproti osobám bez týchto ochorení) zvýšené riziko výskytu veľkých kardiovaskulárnych (KV) príhod i mortality. Ak pritom ide aj o pacientov s AKS, tak je toto riziko ohromne zvýšené. Táto analýza sa dotýka pacientov v tejto štúdii, ktorí trpeli buď len samotným koronárnym ochorením (17 370 pacientov), ďalej buď ochorením 2 cievnych riečísk (buď periférnym arteriálnym ochorením v počte 6 120 pacientov, alebo cerebrovakulárnym ochorením v počte 795 pacientov) alebo dokonca ochorením až 3 cievnych riečísk, t. j. koronárneho, periférnevaskulárneho a cerebrovaskulárneho riečiska (149 pacientov). Analýza sa sústredila na zhodnotenie výskytu veľkých KV-príhod (Major Adverse Cardiac Events – MACE) a výskytu mortality v priebehu štúdie. Dôraz bol kladený na posúdenie, ako je to so spomínanými príhodami a mortalitou (oproti osobám len s koronárnym ochorením) v prípade pacientov s periférnevaskulárnym či cerebrovaskulárnym ochorením, ako aj spolu so všetkými troma vaskulárnymi riečiskami s atero­sklerotickým ochorením. Tiež sa analyzoval benefit liečby alirokumabom u týchto pacientov. Prítomnosť vaskulárnych ochorení bola dokumentovaná z klinických dokladov o zaradených pacientov v štúdii.

Štatistická analýza zohľadňovala princíp ITT (Intention- -to-Treat) a použila Coxovu regresnú analýzu a vyjadrila redukciu už spomínaných príhod (relatívnu, absolútnu) pomocou liečby alirokumabom.

Vstupné charakteristiky pacientov:

  • vek 58 r (celého súboru), 62 r (periférnevaskulárne a cerebrovaskulárne ochorenie ako podskupina) a 66 r (podskupina s troma vaskulárnymi ochoreniami)
  • zastúpenie žien v rovnakom poradí (24,7 % – 26,7 % – 33,2 % – 24,8 %)
  • typ infarktu: STEMI (35,1 % – 31,1 % – 28,6 % – 22,8 %), NSTEMI (47,9 % – 56,3 % – 55,4 % – 63,1 %) a nestabilná angina pectoris (17,1 % – 11,7 % – 16 % – 14,1 %)
  • liečba silnými statínmi vo vysokej dávke (89,2 % – 86,1 % – 85,4 % – 81,2 %)
  • vstupná sérová hladina LDL-C (86 – 91 – 90 – 95 mg/dl)
  • proporcia pacientov s LDL-C ≥ 2,6 mmol/l (29,1 % – 35,7 % – 36,5 % – 40,9 %)
  • glomerulárna filtrácia (78,5 – 74,1 – 72,9 – 67 ml/min.) a GF < 60 ml/min. (12 % – 22,1 % – 25,9 % – 39,6 %)
  • proporcia diabetikov (27,7 % – 36,9 % – 43,9 % – 43,6 %) a prediabetikov (43,9 % – 42,6 % – 37,6 % – 38,3 %)
  • proporcia fajčiarov (24,1 % – 31 % – 18,5 % – 28,9 %)
  • hypertonici (62,9 % – 80,2 % – 87,3 % – 91,3 %), prekonaný infarkt myokardu (18,1 % – 33,4 % – 28,4 % – 41,6 %), prekonaná mozgová príhoda (0 % – 0 % – 66,2 % – 57 %), chronická obštrukčná choroba pľúc (3,5 % – 10,5 % – 5,8 % – 15,4 %) a stav po aorto-koronárnom by-passe (4,8 % – 13,4 % – 11,4 % – 32,2 %)

Výsledky:

Výskyt veľkých kardiovaskulárnych príhod (úmrtie, nefatálny infarkt myokardu či mozgová cievna príloha): a) len podskupina s koronárnym ochorením, u ktorej alirokumab redukoval výskyt o 1,4 % (absolútna redukcia rizika) b) podskupina s postihnutím 2 vaskulárnych riečísk (koronárneho + periférnevaskulárneho alebo koronárneho + cerebrovaskulárneho), u ktorej alirokumab redukoval výskyt o 1,9 % (absolútna redukcia rizika) c) podskupina s postihnutím všetkých 3 riečísk, u ktorej alirokumab redukoval výskyt o 13 % (absolútna redukcia rizika, s veľkými konfidenčnými intervalmi pre menší počet členov podsúboru)

Výskyt mortality: a) len podskupina s koronárnym ochorením, u ktorej alirokumab redukoval mortalitu o 0,4 % (absolútna redukcia rizika) b) podskupina s postihnutím 2 vaskulárnych riečísk (ako v prípade výskytu veľkých príhod), u ktorej alirokumab mortalitu redukoval o 1,3 % (absolútna redukcia rizika) a c) podskupina s postihnutím všetkých 3 riečísk, u ktorej alirokumab redukoval mortalitu až o 16,2 % (redukcia absolútneho rizika). Všetky analýzy redukcie príhod i mortality boli vysoko štatisticky významné (p < 0,002).

Bezpečnosť liečby alirokumabom bola výborná aj v podskupinách pacientov s polyvaskulárnym ochorením.

Záver:

Pacienti s nedávno prekonaným AKS a následnou výbornou liečbou v sekundárnej prevencii, včítane silnej statínovej liečby, boli analyzovaní i z pohľadu výskytu (prítomnosti) ochorenia ďalšieho vaskulárneho (nekoronárneho) riečiska (perifernevaskulárneho alebo cerebrovaskulárneho alebo oboch súčasne). Výskyt veľkých kardiovaskulárnych príhod aj mortality stúpal s počtom postihnutých vaskulárnych riečísk, títo pacienti boli tiež starší, mali viacej NSTEMI infarktov, predstavovali podskupinu pacientov vyššou proporciou hladín LDL-C > 2,6 mmol, mali i vyšší výskyt diabetikov/prediabetikov, hyper­tonikov i chorých s dávnejšie prekonanými KV-ochoreniami a s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc a tiež mali horšiu funkciu obličiek oproti pacientom, u ktorých bolo postihnuté len koronárne riečisko. Liečba alirokumabom prispela k významnej redukcii spomínaných KV-príhod i mortality a táto redukcia sa zvyšovala so zvyšujúcou sa rizikovosťou chorých podľa počtu vaskulárnych riečísk. Liečba bola bezpečná.

White HD (Auckland, Nový Zéland) Pacienti so vznikom infarktu myokardu v štúdii ODYSSEY OUTCOMES a preventívny efekt liečby alirokumabom

V predošlom odseku (polyvaskulárne ochorenie v štúdii ODYSSEY OUTCOMES) je stručne predstavená táto štúdia, a preto sa tomuto problému už nevenujem. Táto analýza sa sústreďuje na pacientov, ktorí v priebehu tejto štúdie prekonali (ďalší) infarkt. Podľa „tretej“ univerzálnej definície a klasifikácie infarktu myokardu poznáme 5 typov infarktu, ale akcent v tejto analýze je kladený na prvé dva typy infarktu myokardu (IM): typ 1 (tzv. klasický IM), vyvolaný obvykle ruptúrou aterosklerotického koronárneho plaku (plátu), ev. eróziou plaku, a typ 2 (vyvolaný poruchou rovnováhy dodávky a potreby myokardiálneho kyslíka). Poznáme i ďalšie typy IM: typ 3 (kardiovaskulárne úmrtie bez zvýšenia biomarkeru nekrózy), typ 4a (infarkt vzniklý pri perkutánnej koronárnej intervencii), typ 4b (infarkt v súvislosti s trombózou stentu), typ 4c (infarkt v súvise s restenózou) a typ 5 (infarkt pri vykonaní aorto-koronárneho by-passu).

Cieľom tejto analýzy bolo zhodnotiť, aký efekt mala liečba alirokumabom na výskyt dvoch typov infarktu myokardu (typ 1 a typ 2). Klasifikovanie typu infarktu u pacienta zabezpečovala v štúdii tzv. centrálna komisia hodnotiaca príhody. Autori hodnotili i mortalitu po infarkte. Efekt liečby bol vyhodnocovaný Coxovou regresnou analýzou a táto analýza zhodnocovala aj prediktory vzniku oboch typov infarktu.

Vstupné charakteristiky:

Osoby s prekonaním infarktu myokardu typu 2 boli staršie (65 r vs 58 r), viac zastúpení boli medzi nimi afro-američania i aziati, tieto osoby trpeli výraznejšie prítomnosťou rizikových faktorov a mali aj nižšiu glomerulárnu filtráciu.

Výsledky:

Po randomizácii chorých do štúdie ODYSSEY OUTCOMES sa vyskytlo spolu u 1 383 pacientov (7,3% súboru) až 1 860 prípadov infarktu: a) 991 pacientov utrpelo 1 223 infarktov typu 1 b) 287 pacientov utrpelo 386 infarktov typu 2 c) 2 pacienti utrpeli infarkt typu 3 d) 225 pacientov utrpelo 244 infarktov typu 4 a e) 5 pacienti prekonali 5 infarktov typu 5.

Sérové hladiny LDL-C vstupne a po 12 mesiacoch liečby: a) vstupne (placebová i alirokumabová podskupina s hodnotou 92 mg/dl) b) po 12 mesiacoch (placebová podskupina: 96 mg/dl a alirokumbvová podskupina: 43 mg/dl – t. j. s 54% poklesom v priebehu 1-ročnej liečby).

Incidencia prvého postrandomizačného infarktu myo­kardu: placebová podskupina (744 pacientov, 7,8 %) a aliro­kumabová podskupina (639 pacientov, 6,8 %), takže relatívne riziko bolo 0,85 (s konfidenčnými intervalmi 0,77 – 0,95; p: 0,003), liečbou alirokumabom poklesol teda výskyt týchto IM o 15 % (analýza podľa princípu ITT).

Výskyt infarktov myokardu typu 1 bol v placebových ramenách liečby asi 4-násobne častejší ako typ 2 (v priebehu celej štúdie). Liečba alirokumabom uspela u oboch typov infarktu: u typu 1 IM bol alirokumabom výskyt infarktov redukovaný o 13 % (placebová podskupina: 528 infarktov – 5,6 % a alirokumabová podskupina: 463 infarktov – 4,9 %) s RR: 0,87, CI: 0,77 – 0,99, p: 0,032) a u typu 2 IM až o 23 % (placebová podskupina: 162 infarktov – 1,7 % a alirokumabová podskupina – 1,3 % s RR: 0,77, CI: 0,61 – 0,97, p: 0,025). Dal sa hodnotiť ešte efekt liečby v prípade infarktov typu 4b s trombózou stentu (placebové rameno liečby 50 infarktov – 0,5 % a alirokumabové rameno liečby 46 infarktov – 0,5 %), teda s RR: 0,94 a CI: 0,72 – 1,22, nevýznamné).

Efekt liečby alirokumabom podľa typov IM: a) EKG-klasifikácia IM – NSTEMI (placebové remeno liečby 529 – 5,6 % infarktov, alirokumabové rameno liečby 437, infarktov – 4,6 % s RR: 0,82 a CI: 0,72–0,93, p: 0,002), STEMI (placebové rameno liečby 109 infarktov – 1,2 %, alirokumabové rameno liečby 92 infarktov – 0,5 % s RR: 0,84 a CI: 0,64 – 1,11, nevýznamné) b) Q-klasifikácia – Q typ IM (placebové rameno liečby 71 infarktov – 0,9 %, alirokumabové rameno liečby 52 infarktov – 0,5 % s RR: 0,73 a CI: 0,51 – 1,04 s p: 0,08), non-Q typ (placebové rameno liečby 560 infarktov – 5,9 %, alirokumabové rameno liečby 483 infarktov – 5,1 % s RR: 0,86 a CI: 0,76 – 0,97 a p: 0,013).

Výskyt infarktov myokardu podľa hladín sérových biomarkerov a efekt liečby alirokumabom: a) biomarker zvýšený v úrovni 1- až < 3-násobku hornej normy (proporcia pacientov: placebová podskupina: 2,2 %, alirokumabová podskupina 2,1 % a efekt liečby s RR: 0,97 nevýznamný) b) biomarker zvýšený v úrovni 3- až < 10-násobku hornej normy (placebová skupina: 1,8 % a alirokumabová skupina: 1,4 % s RR: 0,77, významný vplyv liečby) c) biomarker zvýšený v úrovni 10- až < 100-násobku normy (placebová podskupina: 2,7 % a alirokumabová podskupina: 2,3% s RR: 0,83, významný vplyv) a d) biomarker zvýšený v úrovni > 100násobku normy (placebová podskupina: 1,0 %, alirokumabová podskupina: 0,8 % s RR: 0,77, významný vplyv)

Independentné prediktory typu infarktov: typ 1 IM (by-passová liečba, fajčenie, mozgová príhoda, hladina LDL-C, revaskularizácia pri AKS), typ 2 IM (chronická obštrukčná choroba pľúc, vek a sérová hladina HDL-C) pri multivariantnej analýze

Úmrtie pri spomínaných typoch infarktu: typ 1 IM (11,9 %) a typ 2 IM (25,4 %); efekt liečby alirokumabom: u typu 1 IM s RR: 0,69 a u typu IM 2 s RR: 0,90 (u typu 1 rozdiel voči placebovej liečbe významný).

Limitácie analýzy: nebol algoritmus pre rozdelenie typov IM, pri revaskularizácii AKS nebol rutínne sledovaný biomarker, len prvý infarkt po randomizácii tu bol analyzovaný.

Záver analýzy:

Alirokumab v klinickej štúdii ODYSSEY OUTCOMES významne redukoval výskyt oboch typov infarktu myokardu, t. j. typu 1 i typu 2. V prípade typu 1 infarktu liečebný benefit narastal v čase (teda s trvaním liečby). V prípade typu 2 infarktu sa zdá (prvé takéto údaje), že hypolipidemická intenzívna liečba tento výskyt tiež redukuje. Efekt liečby alirokumabom bol osobitne silný v prípadoch veľkých infarktov (u tejto skupiny biomarkery boli výrazne zvýšené: ≥ 3-násobne oproti hornej hranici normy). Alirokumab ďalšou redukciou sérových hladín LDL-C významne redukuje aj výskyt reinfarktov oboch typov (1 i 2) po prekonaní AKS.

Goodman SG (Alberta, Edmonton, Kanada) Pacienti s AKS, zvýšenými aterogénnymi lipoproteinami a predtým realizovaným aorto-koronárnym by-passom profitujú z liečby alirokumabom – pohľad z klinickej štúdie ODYSSEY OUTCOMES

Pacienti s anamnézou aorto-koronárneho by-passu majú obvykle extenzívny nález na koronárnych tepnách a tiež sú vo vysokom riziku pre výskyt ďalších KV-príhod a aj KV-mortality.

Vstupné charakteristiky pacientov:

V tejto analýze boli pacienti rozdelení nasledovne: a) bez by-passu (CABG – 16 896 osôb) b) by-pass vykonaný po vstupnom AKS ale pred randomizáciou (1 025 osôb) a c) by-pass vykonaný pred vstupným AKS (1 003 osôb). Autori analyzovali benefit liečby alirokumabom.

Výsledky:

Primárny end-point štúdie (výskyt nefatálneho infarktu, cievnej mozgovej príhody a úmrtia): a) podskupina bez by-passu – placebové rameno (851 príhod, 10.2%), alirokumabové rameno (747 príhod, 8,8 %) s RR: 0,86 (významné pre liečbu alirokumabom) b) podskupina s by-passom po AKS, ale pred randomizáciou – placebové rameno (40 príhod, 7,5 %) a alirokumabové rameno (33 príhod, 6,7 %) s RR: 0,85 (nevýznamné) c) podskupina s by-passom pred AKS – placebové rameno (155 príhod, 30,9 %), alirokumabové rameno (123 príhod, 24,5 %) s RR: 0,77 (významná redukcia); všetci títo pacienti – placebové rameno (1 052 príhod, 11,1 %), alirokumabové rameno (903 príhod, 9,5 %) s RR: 0,85, významné.

Celková mortalita: a) podskupina bez by-passu – placebové rameno (314 príhod, 3,7 %) a alirokumabové rameno (278 príhod, 3,3 %) s RR: 0,88 (nevýznamné) b) podskupina s by-pasom po AKS ale pred randomizáciou – placebové rameno (22 príhod, 4,1 %), alirokumabové rameno (18 príhod, 3,6 %) s RR: 0,85 (nevýznamné) c) podskupina s by-passom pred AKS – placebové rameno (56 príhod, 11,2 %), alirokumabové rameno (38 príhod, 7,6 %) s RR: 0,67 (hranične nevýznamné); všetci pacienti – placebové rameno (392 príhod, 4,1 %), alirokumabové rameno (334 príhod, 3,5 %) s RR: 0,85, štatisticky významné.

Záver:

Alirokumab viedol k poklesu fatálnych i nefatálnych KV-príhod u chorých s AKS, u ktorých bol pred AKS vykonaný aorto-koro­nárny by-pass.

Bittner V (Atlanta, USA) Alirokumab redukuje aj sérovú hladinu Lp(a) a aj touto formou redukuje výskyt KV-príhod – analýza štúdie ODYSSEY OUTCOMES

Táto analýza sa venuje vplyvu alirokumabu na lipoprotein a – Lp(a). Zo štúdií (experimentálnych i klinických) vieme, že Lp(a) podporuje vývoj aterosklerózy a má proinflamačné i protrombotické pôsobenie. Známe sú informácie o tom, že u osôb s vysokými hodnotami sérových hladín Lp(a) býva i vysoký výskyt KV-príhod. Problémom bola donedávna skutočnosť, že nepoznáme liek, ktorý by vedel redukovať sérovú hladinu Lp(a).

Vstupné charakteristiky pacientov:

Pacienti boli podľa sérových hladín Lp(a) rozdelení do 4 kvartilov:

  • < 6,7 mg/dl, medián: 2,0
  • 6,7–21,2 mg/dl, medián: 12,2
  • 21,2–59,6 mg/dl, medián: 36,7
  • > 59,6 mg/dl, medián: 92,2

Výsledky:

Výskyt veľkých KV-príhod (tzv. MACE) bol v priebehu štúdie v jednotlivých kvartiloch nasledovný: a) prvý kvartil (výskyt v placebovom ramene: 228/2403, t. j. 9,5 % vs v alirokumabovom ramene: 211/2 327, t. j. 9,1 % s redukciou absolútneho rizika o 0,4 % v prospech liečby alirokumabom) b) druhý kvartil (placebové rameno: 239/2 293, t. j. 10,4 % vs alirokumabové rameno: 219/2 438, t. j. 9,0 % s redukcou absolútneho rizika o 1,4 %); v oboch prípadoch štatisticky nevýznamne c) tretí kvartil (placebové rameno: 269/2 373, t. j. 11,3 % vs alirokumabové rameno: 212/2 356, t. j. 9 % s redukciou absolútneho rizika o 2,3 %, významne) a d) štvrtý kvartil (placebové rameno: 316/2 393, t. j. 13,2 % vs alirokumabové rameno: 261/2 341, t. j. 11,2 % s redukciou absolútneho rizika o 2,0 % – významne). V celom súbore (placebové rameno: 1 052/9 462, t. j. 11,1 % vs alirokumabové rameno: 903/9 462, t. j. 9,5 % s redukciou absolútneho rizika o 1,6 % – štatisticky významne).

Pri štatistickej analýze liečby vyhodnocovali efekt nezávisle od vstupnej hodnoty Lp(a) a od vstupnej hodnoty korigovaného LDL-C – cholesterol v častici Lp(a).

Autori vyhodnotili proporciu redukcie veľkých KV-príhod (tzv. MACE) zapríčinenú poklesom sérovej hladiny Lp(a) a tiež poklesom korigovanej hodnoty sérového LDL-C: a) v oblasti 25. percentilu hodnoty Lp(a) bol malý príspevok (len 4 %) redukcie Lp(a) na MACE b) v oblasti 50. percentilu sa tento príspevok zvýšil na 11 % a c) v oblasti 75. percentilu už príspevok predstavoval 27 %; teda čím vyššia vstupná hodnota sérového Lp(a), tým väčší benefit alirokumabu pri redukcii hodnoty Lp(a).

V oblasti redukcie LDL-C alirokumabom to bolo „opačne“, najväčší úžitok pri hodnotách Lp(a) v sére okolo 25. percentilu sa uplatňoval (pri redukcii MACE) poklesom LDL-C liečbou až v 96 % (prípadov), pri 50. percentile hodnôt Lp(a) poklesom LDL-C liečbou v 89 % pri redukcii MACE, no a pri 75. percentile sérovej hladiny Lp(a) pokles LDL-C liečbou už len v úrovni 73 % na redukcii MACE.

Záver:

Bazálna (vstupná) sérová hladina Lp(a) predikuje výskyt veľkých KV-príhod u chorých s nedávnym AKS. Alirokumab redukoval sérovú hladinu Lp(a) aj LDL-C a oba poklesy nezávisle prispeli k redukcii veľkých KV-príhod. Dominantným faktorom pre redukciu veľkých KV-príhod bol ale pokles hladín sérového LDL-C. Príspevok redukcie hladiny Lp(a) v sére k redukcii veľkých KV-príhod (pomocou liečby alirokumabom) stúpa pri stúpajúcej (t. j. vyššej) vstupnej (bazálnej) hladine Lp(a) a tento pokles sa stáva klinicky zrejmým až u osôb s vysokou sérovou hladinou Lp(a) pred liečbou. Teda – aj s redukciou sérovej hladiny Lp(a) treba počítať pri ovplyvnení výskytu veľkých KV-príhod u osôb po nedávnom akútnom koronárnom syndróme.

Doručené do redakcie/Doručeno do redakce/Received 24. 3. 2019

prof. MUDr. Ján Murín, CSc.

jan.murin@gmail.com

www.unb.sk


Labels
Angiology Diabetology Internal medicine Cardiology General practitioner for adults
Topics Journals
Login
Forgotten password

Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.

Login

Don‘t have an account?  Create new account

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#