Familiárna chylomikronémia: patogenéza, klinické prejavy a kazuistika

Familiárna chylomikronémia (familial chylomicronemia syndrome – FCS) je autosómovo recesívne dedičné metabolické ochorenie, ktoré spôsobujú mutácie v génoch, ktoré majú kľúčovú úlohu v lipolýze lipoproteínov bohatých na triglyceridy. Charakteristickým prejavom FCS je prítomnosť chylomikrónov (CH) v plazme aj po 12-hodinovom lačnení. Najčastejšou príčinou tohto ochorenia sú mutácie v géne lipoproteínovej lipázy (LPL), ktoré sa zisťujú u viac ako 80 % pacientov. Táto forma FCS sa tiež nazýva deficiencia lipoproteínovej lipázy (LPLD). Populačný výskyt FCS sa udáva 1–2 na 1 milión. Avšak pokrok v DNA diagnostike poukazuje na to, že výskyt môže byť vyšší. Pacientka, ktorej prípad prezentujeme, prekonala 9-krát recidívu akútnej pankreatitídy. Až 2. tehotenstvo skončilo úspešne bez perinatálnych komplikácií a pôrodom zdravého chlapca. Úspech je výsledkom intenzívnej multidisciplinárnej starostlivosti, dôsledného diétneho plánovania a edukácií a správneho rozhodnutia začať liečbu plazmaferézou v 3. trimestri gravidity.

Kľúčové slová:

familiárna chylomikronémia, lipolýza lipoproteínov bohatých na triglyceridy

Úvod

Familiárna chylomikronémia (familial chylomicronemia syndrome – FCS) je autosómovo recesívne dedičné meta­bolické ochorenie, ktoré spôsobujú mutácie v génoch, ktoré majú kľúčovú úlohu v lipolýze lipoproteínov bohatých na triglyceridy. Charakteristickým prejavom FCS je prítomnosť chylomikrónov (CH) v plazme aj po 12-hodinovom lačnení.

Najčastejšou príčinou tohto ochorenia sú mutácie v géne lipoproteinovej lipázy (LPL), ktoré sa zisťujú u viac ako 80 % pacientov. Táto forma FCS sa tiež nazýva deficiencia lipoproteinovej lipázy (LPLD). Doteraz sa v SR potvrdilo 6 prípadov s touto formou FCS, ktoré boli diagnostikované v jednom laboratóriu. Mohlo by to poukazovať na skutočnosť, že populačný výskyt FCS je vyšší ako tradične udávaných 1–2 prípady na 1 milión obyvateľov.

LPL sa syntetizuje prevažne vo svaloch a tukovom tkanive, v ktorom zabezpečuje hydrolýzu triglyceridov obsiahnutých v CH a veľmi nízkodenzitnom lipoproteínu (very low-density lipoprotein – VLDL) za vzniku voľných mastných kyselín (VMK) , ktoré sú zdrojom energie pre srdcový a kostrový sval a umožňujú funkciu tukového tkaniva.

K tomu, aby bola LPL plne funkčná, potrebuje kofaktory a transportné proteíny. Mutácie v génoch, ktoré ich determinujú, sú príčinou zvyšných 20 % prípadov FCS.

Defekt v lipázovom maturačnom faktore 1 (LMF1) má za následok neschopnosť vzniku diméru LPL, ktorý je podmienkou, aby sa stala LPL enzymaticky aktívna. Mutácie v géne LPF1 majú za následok to, že LPL sa síce v bunke syntetizuje, ale je v nej ešte intracelulárne degradovaná.

LPL vykonáva svoju funkciu – hydrolýzu triglyceridov (TG) na povrchu kapilárneho endotelu. K tomu, aby sa LPL naviazala na endotel kapilár, je potrebný glycosylphosphatidylinositolanchored high-density lipoprotein-binding protein 1 (GPIHBP1). Ďalšie dva regulačné proteíny aktivity LPL sú apoC2 (kofaktor LPL) a apoA5 , ktorý významne zosilňuje enzymatický účinok. Mutácie v génoch determinujúcich tieto proteiny môžu byť taktiež príčinou FCS [1,2].

V súčasnosti sa stanovuje diagnóza FCS na základe potvrdenia patologického variantu pomocou sekvenácie génov LPL, LMF1, GPIHBP1, apoC2 a apoA5 [3].

Klinicko-biochemická diagnostika FCS

Na prítomnosť CH v krvi nalačno poukazuje mliečne zakalená plazma. Jednoduchým diagnostickým testom je chladový test, počas ktorého sa nechá krv pacienta cez noc v chladničke a prítomnosť CH sa na druhý deň prejaví ako hustá krémovo biela vrstva , ktorá sa nachádza na povrchu krvi.

Klinickými prejavmi vysokej hladiny CH môžu byť eruptívne xantómy, lipémia retinalis a staetóza pečene, ktoré sa však vyskytujú aj u multifaktoriálne podmienených závažných hypertriglyceridémií. V detskom veku treba myslieť na FCS, ak sa kombinuje hypertriglyceridémia so záchvatmi prudkých bolestí brucha [4].

Závažná hypertriglyceridémia predstavuje jediné ochorenie v lipidológii, ktoré predstavuje urgentný stav preto, lebo je spojená s vysokým rizikom akútnej pankreatitídy. Toto riziko významne narastá pri hladine triglyceridov > 20 mmol/l, pričom u väčšiny postihnutých pacientov sa zisťujú koncentrácie triglyceridov > 35 mmol/l [5].

Predpokladá sa, že príčinou akútnej pankreatitídy u pacientov s FCS je kumulácia CH v kapilárach pankreasu, v ktorých sú lipolyzované pankreatickou lipázou za vzniku veľkého množstva VMK. Dochádza ku ich toxickému pôsobeniu na pankreatické bunky a vzniku nekrotizujúcej pankreatitídy. Výskyt pankreatitídy u FCS sa udáva až v 80 %. Spomedzi 5 pacientov diagnostikovaných na našom pracovisku štyria prekonali recidivujúce pankreatitídy, jeden z nich má za následok sekundárny inzulín dependentný diabetes mellitus. Pacient, ktorý akútnu pankreatitídu neprekonal, mával od narodenia záchvaty prudkých bolestí brucha a mal hepatosplenomegáliu, ktorá je v detstve taktiež prejavom FCS.

Liečba

Liečba FCS sa zakladá na prísnej nízkotukovej diéte s obsahom tukov < 25 g za deň. U detí je potrebné nahrádzať tuky v strave pomocou stredne reťazcových triacylglycerólov (medium chain triacylglycerols – MCT), ktoré predstavujú dôležitý a bezpečný zdroj energie potrebný pre normálny vývoj dieťaťa (8,3 kcal/g je v MCT vs 4 kcal/g v cukroch a bielkovinách).

MCT sú bezpečné preto, lebo sa z tenkého čreva vstrebávajú priamo cestou vena portae bez toho, aby vyžadovali tvorbu CH [6].

Liečba fibrátmi u FCS nemá efekt.

Vo svete prvá registrovaná a schválená génová terapia alipogene tiparvovec je práve indikovaná na liečbu FCS. LPL génový variant sa prenáša v genóme adeno-asociovaného vírusu 1 (AAV1), ktorý je pre človeka nepatogénnym vírusom bez provokácie imunitnej odpovede a neintegruje sa do hostiteľského genómu. Z dlhodobého hľadiska však táto liečba neovplyvnila lačnú hladinu TG, mala priaznivý efekt na postprandiálnu lipémiu a znížila výskyt a závažnosť pankreatitíd. V súčasnosti sú vo vývoji ďalšie lieky ako napr. antisens oligonukleotidy [7,8].

Gravidita u FCS

Obzvlášť náročným obdobím u ženy s FCS je gravidita. Hladina TG stúpa v tehotenstve aj fyziologicky a je typické, že veľmi výrazne narastá v prípade geneticky podmienenej chylomikronémie, a to obzvlášť v poslednom trimestri [9,10].

U gravidných pacientiek s dg FCS je potrebné realizovať elektívnu hospitalizáciu, a to predovšetkým v 3. trimestri. Zabezpečí sa tým častá kontrola hladiny TG a prevencia akútnej pankreatitidy.

Inzulínová liečba sa u euglykemických tehotných žien neodporúča. Rovnako ani podávaním heparinu sa neukázal priaznivý vplyv na pokles hladiny TG, napriek tomu, že je aktivátorom LPL.

Plazmaferéza predstavuje efektívnu cestu ako znížiť hladinu závažnej gestačnej hypyertriglyceridémie, ak je neefektívna liečba diétou a parenterálnou výživou.

U našej pacientky, ktorej prípad prezentujeme, sa plazmaferéza začala v 26. týždni gravidity, počas ktorej v 2. a 18. týždni prekonala akútnu pankreatitídu po diétnej chybe. Plazmaferézy sa realizovali najskôr 1-krát týždenne a posledné týždne tehotenstva sa robili 2-krát týždenne. V 37. týždni bolo indikované ukončenie tehotenstva cisárskym rezom a narodil sa zdravý chlapček.

Kazuistika

Pacientka sa narodila v r. 1989 a chylomikronémia sa u nej diagnostikovala vo veku 2 rokov pri pátraní po príčine opakovaných záchvatov bolestí brucha. Na základe biochemického vyšetrenia a klinických prejavov sa vo veku 7 rokov na našom pracovisku stanovila diagnóza hyperlipoproteiníémie typu I podľa Fredricksona. Lipidový profil bol: chole­sterol 4,65 mmol/l, TG 18,06 mmol/l; HDL-C 0,49 mmol/l, apoB 0,31 g/l, pozitívny chylomikrónový chladový test Vyšetrenie aktivity LPL na Univerzite v Regensburgu nebolo úspešné (vzorky krvi sa poslali kuriérom), ale bol vylúčený defekt apoC2. V liečbe sa odporučila diéta, o ktorej boli rodičia podrobne edukovaní , ale opakovane došlo k diétnym chybám. Kontrolné vyšetrenia na našom pracovisku sa uskutočnili 3-krát v roku1999 a 2-krát v roku 2002. Hladina TG sa v roku 1999 pohybovala nasledovne: 22,72; 21,32; 32,75 mmol/l, ale v roku 2002 došlo k poklesu TG na hodnoty 10,3 mmol/l. Pacientka mala už ako dieťa opakovane eruptívnu xantomatózu. Od roku 2002 až do roku 2014 bola sledovaná pediatrom a všeobecným lekárom v mieste bydliska na Orave.

Akútnu pankreatitídu prekonala spolu 9-krát. V roku 2010 prekonala prvýkrát akútnu pankreatitídu, pričom počas hospitalizácie mala pri hladovaní a infúznej liečbe hladinu TG 7 mmol/l. Ďalšie recidívy boli v apríli 2011, januári 2012 a januári 2014 , 3-krát počas prvej gravidity v roku 2013 – v 23., 28. a 33. týždni tehotenstva, ktoré bolo predčasne ukončené cisárskym rezom pre úmrtie plodu počas prekonania recidívy pankreatitídy a trombózy v. portae a v. mesenterica sup. u matky. V druhom tehotenstve prekonala pacientka akútnu pankreatitídu dvakrát. Recidivujúce pankreatitídy prešli do chronickej pseudocystickej formy.

Ako 25-ročná bola pacientka po 12 rokoch opäť vyšetrená na našom pracovisku. Sekvenácia génu LPL potvrdila patogénnu recesívnu mutáciu c.[644G>A] zdedenú po matke a po otcovi zdedený nový variant c.841_842delAA, ktorý spôsobuje vznik predčasného stop kodónu na pozícií 281, čo vedie k predčasnému ukončeniu syntézy LPL a vzniku skrátenej nefunkčnej formy. Vyšetrením aktivity LPL sa zistila významne znížená aktivita LPL a sekvenčná ultracentrifugácia potvrdila vysokú koncentráciu chylomikrónov nalačno.

Rodinná anamnéza: Manžel je bratanec 2. stupňa (matky sú sesternice), avšak sekvenácia génu LPL uňho ukázala normálny genotyp.

Počas 2. gravidity v roku 2016 prekonala probandka pankreatitídu 2-krát – v 2. týždni a 18. týždni. Vzhľadom na to, že vytúžené tehotenstvo začalo 8. atakou akútnej pankrea­titídy, bola v novembri 2016 hospitalizovaná na 3. internej klinike VFN a 1. LF UK v Prahe, kde bola podrobne edukovaná o diéte a režimových opatreniach a hladina TG sa držala okolo 10 mmol/l. V decembri 2016 doma neodolala bryndzovým haluškám a v 18. týždni gravidity dostala 9. atak akútnej pankreatitídy. V druhej polovici tehotenstva začali TG stúpať aj napriek prísnej diéte, a preto sa realizovala hospitalizácia, počas ktorej sa niekoľkokrát týždenne vyšetrovala hladina TG. Vzhľadom na nedostatočný efekt diéty a parenterálnej výživy sa v 26. týždni začala liečba plazmaferézou, ktorú dostávala 1-krát týždenne a neskôr 2-krát týždenne. Hladina TG sa držala do 15 mmol/l. Celkovo sa vykonalo 17 procedúr, avšak posledné plazmaferézy už boli s technickými komplikáciami v zmysle nedostatočného prietoku, vysokého odporu a praskaniu kapiláry. Pre vysoké riziko rozvoja pankreatitídy sa v 37. týždni indikovalo ukončenie gravidity, kedy bola hladina TG 24,2 mmol/l, hepatálne testy, amyláza a lipáza v norme. Pôrod sa uskutočnil pomocou sectio caesarea a narodil sa zdravý chlapec, pôrodná hmotnosť 2650 g, pôrodná dĺžka 47 cm. Pacientka nemala odporučené dojčenie, je pravidelne sledovaná v špecializovanej ambulancií MED-PED centra na Orave a pri diéte sa jej pohybuje hladina TG v rozmedzí 10–18 mmol/l.

Manažment FCS v gravidite vyžadoval multidisciplinárnu starostlivosť, dôsledné diétne plánovanie a edukáciu a počas hospitalizácie hierarchický liečebný prístup, aby sa dosiahol optimálny efekt u matky bez perinatálnych komplikácií u dieťaťa.

Doručené do redakcie: 2. 5. 2018

Prijaté po recenzii: 15. 5. 2018

doc. MUDr. Katarína Rašlová, Csc.

raslova.katarina@gmail.com

www.szu.sk