Kognitivní poruchy v perioperační a intenzivní péči

Kritické onemocnění i operační výkon představují významný zásah do integrity organismu, který může vést ke vzniku kognitivních poruch. Nejčastější manifestací bývají zmatenost, porucha vnímání, pozornosti nebo paměti. Vzhledem k načasování vzniku poruchy od inzultu je popisováno několik samostatných syndromů. Patofyziologie žádného z nich není uspokojivě objasněna. Delirium rozvíjející se bezprostředně po anestezii je častější u dětí, kde pravděpodobně souvisí s užitím inhalačních anestetik. Jde o přechodnou, částečně preventabilní poruchu, která je ale spojená s rizikem pooperačních komplikací. Delirium v pooperačním období a u kriticky nemocných je stav prokazatelně spojený s prodlouženou dobou hospitalizace, zvýšenou morbiditou i mortalitou. K jeho odhalení je nutné provádět pravidelný screening a vyhledávat a odstraňovat vyvolávající příčiny. V současné době není k dispozici farmakoterapie prokazatelně zkracující trvání deliria. Integrace balíčků péče zahrnujících management deliria přináší signifikantní zlepšení výsledného stavu nemocných. Dlouhodobé následky operačního výkonu a prodělaného kritického stavu zahrnují i spektrum kognitivních poruch. Jejich četnost i význam jsou zatím významně podceněny, přestože zásadním způsobem ovlivňují kvalitu života pacientů.

Klíčová slova:
kognitivní poruchy – delirium – pooperační kognitivní dysfunkce

Úvod

Poruchy kognitivních funkcí jsou velmi častou komplikací v perioperační a intenzivní medicíně. Vzhledem k  nedostatečné monitoraci a podceňování ze strany lékařů i ošetřovatelského personálu je jejich skutečná četnost významně podhodnocena. Prevence, časné zachycení a eventuální léčba (zejména delirantních stavů) jsou přitom klíčové, neboť tento stav je spojen s výrazným zvýšením morbidity i mortality nemocných [1]. Kognitivní dysfunkce v perioperačním období a v průběhu intenzivní péče vznikají v důsledku interakcí mezi aktuálním zdravotním stavem a působením zevních faktorů, např. podávaných léků, vlivů prostředí, kvalitou spánku apod. Za přítomnosti rizikových faktorů, které jsou popsány níže, může u velké části pacientů dojít k rozvoji akutního kognitivního postižení. Vzhledem k časovému vztahu k operačnímu výkonu/inzultu je definováno několik syndromů (obr. 1 – pozn.: s ohledem na nejednotnost hlavně české terminologie ponecháváme v textu dále zavedené anglické pojmy či zkratky): emergence delirium (ED), intensive care unit (ICU) delirium a pooperační delirium (POD), pooperační kognitivní dysfunkce (POCD) a dlouhodobé kognitivní postižení spjaté s kritickým onemocněním (long-term critical illness cognitive impairment, LTCI-CI). Patofyziologie těchto stavů není dosud plně objasněna. Je prokázán možný přechod akutních poruch v chronické, s výjimkou přímého vzniku demence.

Delirium rozvíjející se po anestezii (Emergence delirium)

Standardní doba pro restituci kvalitního vědomí po anestezii není konsenzuálně stanovena. Často uváděnou hranicí je 15 minut od extubace, respektive 60 minut od posledního podání anestetika [3]. Při přetrvávající poruše vědomí je na místě urgentní diferenciální diagnostika stavu. Nejčasnější kvalitativní poruchou vědomí, komplikující zotavení z anestezie, je tzv. emergence delirium (v naší literatuře bývá někdy užíván poněkud nešťastně počeštěný pojem emergentní delirium, též post anesthesia care unit /PACU/ delirium, recovery room delirium). Tento syndrom se rozvíjí bezprostředně po probuzení z anestezie. V některých pracích je arbitrárně použito časové okno 30 minut po vyvedení z anestezie. Emergence delirium je nejčastěji manifestováno zmateností, nespoluprací, neklidem, mimovolnými pohyby a halucinacemi. ED s sebou nese zvýšené riziko pádů, vytržení drénů a cévních vstupů i nežádoucích respiračních a chirurgických komplikací. Porucha zpravidla odeznívá během desítek minut až hodin. Frekvence vzniku ED je proměnlivá v závislosti na metodice použité práce. Nedávná práce s kvalitní metodikou udává výskyt u 31 % nemocných přijatých na PACU [4], z nichž 4 % zůstávají pozitivní i při propuštění do standardní péče, a to přesto, že nemocní splňovali klinická kritéria pro překlad. Fenomén ED bývá častěji popisován v dětské populaci s frekvencí 25‒55 % [5], vedle věkového extrému je pravděpodobný i vliv tpu operačního zákroku [6], bývá popisována spojitost mezi vznikem ED a ICU deliria.

Patofyziologie ED je nejasná, byla formulována řada teorií o interakci inhalačních anestetik s GABA receptory, cholinergní transmisí nebo jejich vlivu na hladinu kortizolu. Nosičství alely pro apolipoprotein E4 je, podobně jako u POCD a dalších kognitivních poruch, též považováno za rizikový faktor. V dospělé populaci zvyšuje riziko rozvoje ED typ chirurgického výkonu (ORL, chirurgie prsu, abdominální operace) a délka anestezie [7]. Znatelně vyšší výskyt u dětí pod 5 let je vysvětlován nezralostí okruhů hippocampu a cholinergního systému. Monoanestezie inhalačním anestetikem, jeho vysoká frakce před koncem výkonu a použití benzodiazepinů v premedikaci jsou považovány za faktory zvyšující četnost ED. Jako neurofyziologický korelát této poruchy se nabízí zpomalené obnovení funkční konektivity „klidové sítě“ mozku (default mode network, DMN) do původního stavu. DMN a ostatní zmapované okruhy funkční konektivity mozku jsou v poslední dekádě intenzivně zkoumány ve vztahu k poruchám vědomí i anestezii [8]. Narušení DMN je popsáno i u jiných forem deliria [9].

Diagnostika ED u dětí je možná pomocí více nástrojů, nejčastěji používaným je (Pediatric Anesthesia Emergence Delirium Scale, PAED) [10]. U dospělých jsou ve studiích používány skórovací systémy pro ICU delirium, které jsou popsány dále, nicméně nejsou pro toto užití validované.

Dosavadní výzkum poskytuje jen malé množství dat k tvorbě jednoznačných doporučení prevence ED. Existují práce prokazující efekt benzodiazepinů, ketaminu a propofolu před koncem inhalační anestezie, u dětí byl použit též dexamethazon, gabapentin a magnézium. Příznivý vliv na snížení výskytu ED u dětí má psychologická příprava pacientů na výkon a intenzivní zapojení rodiny do perioperační péče [11]. Používané možnosti prevence a terapie ED u dětských pacientů prakticky shrnuje recentní přehledový článek [5], na dospělou populaci jsou však tato doporučení aplikovatelná pouze částečně.

Delirium u nemocných v intenzivní péči (INTENSIVE CARE UNIT delirium)

Intensive care unit delirium je jednou z vůbec nejčastějších komplikací pacientů v pooperační i obecné intenzivní péči. Jedná se o přímý projev akutního postižení mozku a je nutné na něj pohlížet jako na jakoukoli jinou akutní orgánovou dysfunkci. Tento stav je spojen s významně zvýšenou mortalitou a morbiditou pacientů a může navíc zanechávat dlouhodobé psychologické i sociální následky [1]. V minulosti pro něj byla používána řada termínů jako zmatenost, konfuze, akutní encefalopatie, ICU psychóza. V literatuře je možné se setkat v této oblasti s dvěma hlavními pojmy – pooperační delirium (POD) a ICU delirium. Pooperační delirium je někdy vyčleňováno jako samostatná jednotka, jejíž patofyziologie je dávána do souvislosti s anestezií nebo operačním výkonem. Terminologie není přesně definovaná, Evropská anesteziologická společnost vydala recentně doporučený postup k prevenci a léčbě POD, který ale pokrývá i oblast ED [12]. Velká část prací věnujících se výhradně POD vychází z metodiky a závěrů studií ICU deliria, pro diagnostiku se používají identické nástroje (viz dále). Patofyziologie ani jedné z obou poruch nebyla dosud uspokojivě vysvětlena a je pravděpodobné, že se oba syndromy z větší části – pokud ne zcela – překrývají. Výzkum zaměřený na tento fenomén v posledních dvaceti letech zcela změnil to, jak nahlížíme na význam této poruchy, volbu sedace, načasování odvykání od ventilátoru i mobilizaci nemocných. Zcela zásadním dokumentem v této oblasti jsou Doporučené postupy Americké společnosti pro léčbu kriticky nemocných (SCCM) pro management a léčbu bolesti, agitovanosti a deliria (Pain, Agitation and Delirium – tzv. „PAD guidelines“) [13], ze kterých vychází i doporučený postup České společnosti intenzivní medicíny [14].

Delirium je definováno podle 5. vydání Diagnostického a statistického manuálu (DSM-5) Americké psychiatrické asociace jako porucha pozornosti a uvědomování si, kdy se tato změna rychle vyvíjí a v čase mění, zahrnuje poruchy v dalších kognitivních doménách (jako poruchu paměti, vnímání, schopnost orientace v prostoru) a zároveň tento stav není přičitatelný jinému onemocnění a je považován za přímý důsledek zdravotního stavu nemocného (tab. 1) [15]. Veškeré dostupné práce jsou založeny na předchozí definici deliria podle DSM-4. Přestože došlo v diagnostických kritériích ke změnám, je nová definice plně použitelná [16, 17]. V evropských podmínkách je obdobná diagnóza definována v Mezinárodní klasifikaci nemocí (MKN) jako: „Delirium, které není vyvolané alkoholem nebo jinými psychoaktivními látkami, které nenasedá na demenci“ (F05.0). Diagnostická kritéria se ovšem plně nekryjí a naprostá většina literatury vychází z americké definice.

Podle klinických projevů rozlišujeme několik forem ICU deliria. Hyperaktivní, které naplňuje archetyp „neklidného zmateného pacienta“, představuje pouze 2 % nemocných s pozitivitou delirantních znaků při rigorózně vedeném screeningu. Pro tuto formu je charakteristická přítomnost psychomotorického neklidu, halucinací a agitovanosti. Mnohem častější je forma hypoaktivní (43 %), projevující se zpomalenými reakcemi, letargií a malou motorickou aktivitou pacienta. Nejčastěji se vyskytuje forma smíšená (55 %), kdy dochází ke střídání obou typů [18].

Četnost výskytu na jednotkách intenzivní péče je uváděna mezi 50‒80 % v závislosti na tíži stavu a použití umělé plicní ventilace [19], recentní práce ostravských autorů prokázala delirium u 31 % nemocných [20]. Intensive care unit delirium je prokazatelně spojeno se zvýšenou mortalitou nemocných [1, 21], delší dobou ventilace i hospitalizace, vyšším rizikem rozvoje posttraumatické stresové poruchy a dlouhodobého kognitivního postižení [22].

Etiopatogeneze deliria je pravděpodobně multifaktoriální. V první řadě jde o nerovnováhu neurotransmiterových systémů (dopaminergního, cholinergního, GABAergního i serotoninergního), rozvoj neuroinflamace nebo narušení spektra v organismu dostupných aminokyselin jakožto prekurzorů transmiterů [23]. Aktuálnější práce popisují spojitost deliria s endoteliální dysfunkcí [24], narušením permeability hematoencefalické bariéry, aktivací mikroglie a navozením apoptózy [25]. Jednoznačné rizikové faktory pro vznik ICU deliria jsou dobře identifikovány [13, 26], jejich nositeli je naprostá většina přijatých do intenzivní péče (tab. 2).

PAD guidelines [13] nám dávají k dispozici dva diagnostické nástroje – Intensive Care Delirium Screening Checklist (ICDSC) a The Confusion Assessment method for the ICU (CAM-ICU). V obou případech jde o jednoduché strukturované vyšetření, které posuzuje aktuální stav nebo stav pacienta v posledních hodinách, jeho orientovanost a schopnost porozumění. Díky brněnským autorům je CAM-ICU k dispozici ve standardizovaném českém překladu [27]. Frekvence vyšetření není pevně dána, obvykle se pohybuje mezi 4‒12 hodinami (na většině pracovišť jednou za směnu). Časová náročnost obou testů je minimální.

V případě pozitivního záchytu deliria je nutné identifikovat možné příčiny a případné rezervy v preventivních opatřeních – pomůcek v podobě akronymů je celá řada, nejjednodušší (THINK, Dr. DRE) jsou uvedeny v tab. 3.

Nefarmakologická opatření v prevenci ICU deliria jsou klíčová a velmi často opomíjená. Klidné a tiché prostředí se zachovaným světelným režimem [29], prvky umožňující opětovnou orientaci a co nejčasnější mobilizace nemocných snižují výskyt deliria. Umožnění nerušeného spánku je zcela zásadní, je prokázána efektivita nefarmakologických „sleep promoting“ balíčků na redukci deliria. Opatřením s minimálními náklady a velkým přínosem je poskytnutí banálních pomůcek, jako jsou špunty do uší nebo maska na oči. Navýšení nebo nasazení sedace na noc nemá regenerační efekt a žádný z dostupných léků neposkytuje přirozenou spánkovou architekturu. Kontroverzním – i když na řadě pracovišť (včetně autorova) používaným – opatřením zůstává podání melatoninu a jeho derivátů. Data o jeho přínosu k redukci deliria jsou sporná, více informací mohou přinést výsledky studie Pro-MEDIC [30]. Výběr vhodné sedace, snaha o její minimalizaci a používání akceptovatelného protokolu s cílem tzv. kooperativní sedace (ať už cestou postupné titrace nebo s vložením každodenního přerušení) jsou nezbytné. Benzodiazepiny jsou jedním s jistotou prokázaných rizikových faktorů deliria, přesto je jejich použití stále v některých situacích nevyhnutelné. Propofol nebo dexmedetomidin by měly být léky volby. Z pohledu prevence je dále důležité minimalizovat aplikaci látek, které mohou rozvoji deliria napomoci. Mezi taková léčiva kromě benzodiazepinů patří také řada běžně používaných léků, např. steroidy, H2 blokátory, antiepileptika a antiparkinsonika, a některá antiarytmika. Málo zohledňovanou medikací v tomto ohledu zůstávají antibiotika – na možné neurologické vedlejší účinky cefalosporinů nebo karbapenemů občas myslíme, ale antibiotik schopných způsobit akutní kognitivní deficit je celá řada [31]. Tato oblast zůstává nadále relativně málo prozkoumaná.

Zrušení omezení návštěv a zapojení rodin nemocných do intenzivní péče [32] v našich podmínkách stále není běžné. V tomto ohledu si neseme řadu mýtů a dogmat [33], které je nutné snažit se aktivně měnit. Narůstající evidence týkající se deliria, sedace a režimových opatření vedla postupně ke vzniku různých balíčků péče – z nichž je nutné zmínit aktuální mezinárodní iniciativu „ICU liberation“, která nabízí PAD guidelines jako jednoduše implementovatelný „ABCDEF balíček“ (tab. 4, [34]). Recentně publikovaná multicentrická práce [35] našla přímou souvislost mezi aplikací zmíněných léčebných opatření a signifikantním zlepšením přežití pa­cientů. Časná a maximální mobilizace nemocných je sice personálně náročným, ale velmi efektivním krokem k redukci výskytu deliria a zkrácení hospitalizace.

Pro farmakologickou léčbu deliria (hlavně hypoaktivního) je k dispozici minimální podpora validních dat. Za lék volby u hyperaktivních a smíšených forem jsou považována antipsychotika, nicméně pro žádné z nich není k dispozici dostatečná síla důkazů. V našich podmínkách je asi nejčastěji užívaným lékem haloperidol, následovaný atypickými antipsychotiky quetiapinem, eventuálně risperidonem. Haloperidol nicméně nezkracuje signifikantně dobu trvání deliria [36], atypická antipsychotika mohou být vhodnější. Tiapridal nemá registraci v řadě mimoevropských zemí a robustnější data podporující jeho užití u ICU deliria chybí, přestože je v našich podmínkách oblíbený. Cholinergika typu rivastigminu, používaná v léčbě demencí, nejsou v léčbě efektivní a zvyšují mortalitu nemocných [37]. Je třeba mít na paměti maximální dávky léků, interakce a nežádoucí účinky jednotlivých preparátů. Nejčastěji jde o extrapyramidové účinky u butyrofenonů (existují i case reporty u atypických antipsychotik) a prodloužení QT intervalu, které je potřeba u takto léčených pacientů pravidelně monitorovat. Je nutno zdůraznit, že antipsychotika nejsou náhradou sedace. Prakticky ve všech případech jde o off-label užití, stejně tak většina preparátů není určena pro intravenózní podání. Existují práce potvrzující bezpečnost intravenózního podání, např. pro haloperidol či olanzapin [38].

Pozdní formy kognitivních poruch a dlouhodobé následky

Obavy z dlouhodobého nebo trvalého narušení kognitivních funkcí provázejí anestezii prakticky od jejího vzniku. První zmínka o této problematice pochází z roku 1887 [39]. Serióznější práce z 60. let poprvé popisuje u starších pacientů kognitivní deficit po anestezii se závěrem, že u nemocných nad padesát let by měly být prováděny jen neodkladné výkony [40]. Tato práce byla podnětem návrhu a realizace řady studií, které napomohly objasnit incidenci a rizikové faktory fenoménu pooperační kognitivní dysfunkce (POCD). Pooperační kognitivní dysfunkce přesto není dosud uznanou klinickou diagnózou. Je definována jako dlouhodobý pokles v kognitivní výkonnosti, postihující zejména paměť, pozornost, koncentraci a exekutivní funkce. Její diagnostika je možná pouze strukturovaným neuropsychologickým vyšetřením, prováděným před a pooperačně. Výskyt POCD se ve velkých studiích [41, 42] pohybuje kolem 30 % jeden týden po operačním výkonu, s poklesem k 10 % po třech měsících, s téměř úplnou úpravou po jednom roce. V tomto kontextu je některými autory rozlišována časná (týdny) a pozdní (měsíce) forma POCD. V dlouhodobém horizontu byla POCD spojena s vyšší mortalitou, závislostí na druhé osobě a většími náklady na sociální péči.

Patofyziologie poruchy je vysvětlována řadou teorií – od přímé toxicity anestetik po různé perioperační faktory, které se do značné míry kryjí s patogenetickými teoriemi ICU deliria. Množství prací je věnováno možnému vlivu mimotělního oběhu – ať již aktivaci endotelu, mikroembolizacím, nebo ohřívání po hypotermii [43]. Prokázané rizikové faktory pro rozvoj POCD jsou uvedeny v tabulce 5.

Byla provedena řada studií, které se snažily o farmakologickou prevenci POCD, ovšem bez jasného výsledku [45]. Typ podané anestezie s největší pravděpodobností nemá žádný vliv na incidenci POCD, byť existují práce popisující nižší výskyt časné POCD po regionální anestezii [46]. Rozvoj kognitivního postižení velice pravděpodobně souvisí s hloubkou podané anestezie. Příliš hluboká anestezie má negativní efekt, jak prokázala např. CODA trial [47]. Dostatečná „kognitivní rezerva“ a schopnost účinně „pufrovat“ operační inzult může být rozhodujícím faktorem, což je pravděpodobně důvodem, proč úroveň vzdělání stabilně vychází jako jeden z protektivních faktorů POCD. Velmi diskutovanou je možnost perzistence POCD nebo rizika přechodu do některé z celého spektra demencí. Z provedených longitudinálních studií je patrné, že POCD může akcelerovat progresi preexistujícího kognitivního postižení. Vznik demence pouze na podkladě POCD je nepravděpodobný. Nakolik je POCD pouze akademickým problémem nebo neovlivnitelným epifenoménem operačního výkonu, ukáže budoucnost. Již dnes bychom ale měli POCD zahrnout do rozvahy rizik a přínosu operačního výkonu pro pacienta.

Dlouhodobé narušení kognitivních funkcí je též přímým následkem kritického onemocnění – v této souvislosti je užíván termín „long-term criticall illness cognitive impairment“ (LTCI-CI) jako součást „post-intensive care syndromu“ (PICS). Vedle jiných psychických poruch diagnostikovaných v souvislosti s intenzivní péčí (deprese, úzkost, posttraumatická stresová porucha) je porucha paměti, soustředění a exekutivních funkcí přítomna až u 50 % pacientů po 1 roce po propuštění z intenzivní péče a u 25 % po šesti letech [48]. Výskyt LTCI-CI závisí na délce ICU deliria, ostatní potenciální rizikové faktory se překrývají s ICU deliriem a POCD [49]. Incidence a význam postižení jsou výrazně podceněné – porucha není rutinně diagnostikována a má stejný dopad na kvalitu života nemocných jako POCD nebo mírné formy demence. Jedinou možnou prevencí v současné době je důsledný management ICU deliria a zařazení kognitivní rehabilitace během pobytu na jednotce intenzivní péče [50].

Závěr

Kognitivní poruchy jsou v perioperační a intenzivní medicíně velmi časté, byť opomíjené. Přestože etiopatogeneze většiny z nich zůstává neobjasněná, jejich klinický význam je zásadní, protože významným způsobem ovlivňují morbiditu i mortalitu nemocných. Dlouhodobé následky operačního výkonu a kritického stavu nyní často unikají naší pozornosti, ale je třeba s nimi počítat a udělat maximum pro jejich prevenci. Aktivní prevence, screening a léčba deliria jsou nezbytnou součástí adekvátní perioperační a intenzivní péče. Integrace ABCDEF balíčku, spočívajícího v optimalizaci sedace, weaningu, managementu deliria, časné rehabilitace a zapojení rodiny do rutinního provozu jednotky intenzivní péče, vede k prokazatelnému zlepšení stavu pacientů.

Práce je původní, nebyla publikována ani není zaslána k recenznímu řízení do jiného média.

Autoři prohlašují, že v souvislosti s tématem práce nemají střet zájmů.

Všichni autoři rukopis četli, souhlasí s jeho zněním a zasláním do redakce časopisu Anesteziologie a intenzivní medicína.

Podpořeno z projektu P36 PRVOUK.

Do redakce došlo dne 28. 3. 2017.

Do tisku přijato dne 30. 4. 2017.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Jakub Kletečka

kleteckaj@fnplzen.cz