Vliv věku na farmakodynamické vlastnosti cisatrakuria, rokuronia a vekuronia u mužů během totální intravenózní anestezie – prospektivní studie

Cíl studie:
Srovnání farmakodynamiky cisatrakuria, rokuronia a vekuronia u mladých a starších mužů během totální intravenózní anestezie.

Typ studie:
Klinická, prospektivní, kontrolovaná, randomizovaná.

Typ pracoviště:
Klinika anesteziologie a resuscitace fakultní nemocnice.

Materiál a metoda:
Po schválení etickou komisí a informovaném souhlasu nemocných jsme po úvodu do anestezie podali 240 mužům dvou věkových skupin (20–40, 60–75 let) ekvipotentní dávku (2 × ED95) cisatrakuria, rokuronia nebo vekuronia. Monitorováním relaxace (TOF, stimulace n. ulnaris, elektromyografická odpověď m. adductor pollicis) jsme u každého nemocného stanovili rychlost nástupu účinku použitého relaxancia (do maximální deprese T1), délku klinického trvání (do 25% zotavení T1) a délku účinku do plného zotavení (dosažení TOF-ratio ≥ 0,9). Rozdíly mezi skupinami mladších a starších nemocných jsme pro každé relaxans porovnali příslušnými statistickými testy (Mann-Whitney, Kruskal-Wallis).

Výsledky:
Medián rychlosti nástupu účinku (v sekundách) cisatrakuria byl u mladších mužů 205 vs 255* u seniorů, rokuronia 95 vs 133* a vekuronia 210 vs 250* (p < 0,001). Medián délky klinického účinku (v minutách) cisatrakuria byl u mladších 44 vs 43,5* u seniorů (p = 0,568), rokuronia 36 vs 58* a vekuronia 32 vs 60. Medián délky účinku do plného zotavení (v minutách) cisatrakuria byl u mladších mužů 71 vs 77* u seniorů (p = 0,095), rokuronia 60 vs 103 a vekuronia 56 vs 92*.

Závěr:
Nástup účinku studovaných relaxancií je ve stáří pomalejší. Trvání klinického účinku i doba do plného zotavení jsou pro rokuronium a vekuronium delší u seniorů, délka účinku cisatrakuria na věku nezávisí.

Klíčová slova:
cisatrakurium – rokuronium – vekuronium – farmakodynamika – věk

Úvod

Zavedení svalových relaxancií (NMBA, neuromuscular blocking agent) do klinické praxe bezpochyby znamenalo obrovský pokrok v anesteziologii. S využitím NMBA mohou být např. operováni těžce nemocní, často pokročilého věku a se závažnými komplikujícími onemocněními, u nichž by v minulosti bylo riziko hluboké anestezie (bez podání relaxancií) neúměrně vysoké. Podobně jako u většiny léků však může být účinek NMBA u geriatrických nemocných změněn ve srovnání s nemocnými mladšího věku.

Cílem této studie bylo porovnat farmakodynamické parametry (rychlost nástupu, délku klinického účinku a interval do plného zotavení) moderních nedepolarizujících myorelaxancií (cisatrakuria, rokuronia a vekuronia) u mladých a starších pacientů mužského pohlaví.

Metoda

Po schválení Etickou komisí lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci a získání informovaného souhlasu nemocných jsme vyšetřovali muže dvou věkových skupin (20–40 let a 60–75 let), kteří byli indikováni k plánovanému operačnímu výkonu v celkové anestezii s nutností svalové relaxace a tracheální intubace.

Vylučovací kritéria představovaly: ASA (American Society of Anesthesiologists) klasifikace nemocného nad II, obezita (BMI – body mass index – vyšší než 30 kg/m²), užívání léků ovlivňujících účinek relaxancií (antikonvulziva, aminoglykosidy nebo polypeptidová antibiotika), předpokládaná obtížná intubace (skóre podle Mallampatiho nad II) a přítomnost komplikujících onemocnění ovlivňujících nervosvalový přenos (myopatie).

Ze studie byli rovněž vyřazeni nemocní, kteří nepodepsali informovaný souhlas a ti, u nichž se nepodařilo zabezpečit spolehlivé monitorování nervosvalového přenosu.

Z hodnocení délky klinického účinku jsme vyřadili nemocné, u nichž po podání úvodní dávky NMBA neklesla hodnota T₁pod 25 %.

Celkovou délku účinku do plného zotavení jsme určili pouze u těch nemocných, u kterých průběh operačního výkonu umožnil odeznění blokády do úplného zotavení.

Z anesteziologického dotazníku jsme zjistili demografická data nemocných – věk, hmotnost, výšku, klasifikaci podle ASA a vypočítali BMI.

Anestezie

Nemocní byli premedikováni diazepamem 5–10 mg per os jednu hodinu před úvodem do anestezie.

Po příjezdu nemocného na operační sál jsme založili základní monitorování (kontinuálně EKG a SpO₂, NIBP (neinvazivní TK) v 5minutových intervalech). Ke sledování a záznamu všech funkcí během anestezie jsme použili přístroj Datex-Ohmeda S/5™ Anaesthesia Monitor s příslušnými moduly (EKG křivka, NIBP, pulzní oxymetrie, složení dechové směsi v inspiriu a na konci exspiria [O₂, CO₂], spirometrie, NMT [neuromuscular transmission, nervosvalový přenos]). Během operačního výkonu jsme udržovali teplotu v místě monitorování NMT nad 34 °C.

Před úvodem do anestezie jsme u nemocných zajistili nitrožilní vstup zavedením periferní kanyly velikosti 18 nebo 20 G na předloktí kontralaterálním k měření relaxace. Po intravenózním podání premedikace – midazolam (Midazolam Synthon, Synthon BV, 0,05 mg . kg^-1) a sufentanil (Sufenta^® forte, Janssen Pharmaceutica NV, 0,1 μg . kg^-1) jsme zahájili podávání kyslíku obličejovou maskou. U všech nemocných jsme použili totální intravenózní anestezii (TIVA, total intravenous anaesthesia) v režimu TCI (target controlled infusion) pomocí infuzního přístroje Base Primea^® (Fresenius Vial). Tímto způsobem jsme zabezpečili hypnotickou (propofol, Propofol 1 % MCT/LCT „Fresenius“, Fresenius Kabi) a analgetickou (sufentanil, Sufenta^® forte, Janssen Pharmaceutica NV) složku anestezie. Dávkovací zařízení Base Primea^® bylo naprogramováno pro dosažení cílové plazmatické hladiny propofolu 3,0 μg . ml^-1 (model podle Schnidera [1]) a sufentanilu 1,8 ng . ml^-1 (model podle Geptse [1]); tyto hodnoty byly následně korigovány podle klinického stavu (TK, P) nemocných během anestezie.

Pomocí blokové randomizace pro dosažení stejné velikosti souborů byli nemocní obou věkových kategorií rozděleni do tří podskupin, které se lišily podaným svalovým relaxanciem (cisatrakurium [Nimbex™, GlaxoSmithKline] 0,1 mg . kg^-1, rokuronium [Esmeron^®, BV Organon] 0,6 mg . kg^-1, vekuronium [Norcuron^®, BV Organon] 0,08 mg . kg^-1).

V textu jsou skupiny nemocných obou věkových skupin (20–40 let a 60–75 let) označeny dolními indexy (např. CIS_20–40= skupina nemocných ve věku 20–40 let, kterým bylo podáno cisatrakurium, VEC_60–75 = skupina nemocných ve věku 60–75 let, kterým bylo podáno vekuronium).

Svalovou relaxaci jsme vždy zajistili jednorázově podanou bolusovou dávkou nedepolarizujícího NMBA (2 × ED₉₅). Vypočtené množství relaxancia jsme podali během 5 s do rychle běžící infuze fyziologického roztoku. Po dosažení maximální deprese T₁ (stanovení rychlosti nástupu účinku) jsme provedli tracheální intubaci a parametry umělé plicní ventilace (směsí 40 % kyslíku a vzduchu) jsme nastavili v režimu „low--flow“ k dosažení hodnoty E_TCO₂ mezi 4,7 až 5,0 kPa. U každého nemocného jsme během anestezie umožnili z úvodní dávky relaxancia spontánní zotavení na 25 % T₁ (stanovení délky klinického účinku) a k hodnotě TOF-ratio ≥ 0,9 (stanovení celkové délky účinku do plného zotavení). Pokud to vyžadoval průběh operace, další svalovou relaxaci jsme udržovali doplňujícími dávkami (top-ups) NMBA.

Sufentanil jsme vysadili 20 minut před koncem operace. Dekurarizaci (neostigmin, Syntostigmin, Hoechst-Biotika, 0,04 mg . kg^-1) jsme podali po předchozí aplikaci parasympatolytika (atropin, Atropin, Hoechst-Biotika, 0,015 mg . kg^-1), jestliže to bylo nutné podle hodnot měření NMT na konci anestezie.

Monitorování svalové relaxace

Metodika respektovala zásady GCRP (Good Clinical Research Practice, Stockholmská revize [2]). Použili jsme modul NMT monitoru Datex-Ohmeda S/5™. Pomocí vnitřního algoritmu přístroje jsme provedli kalibraci a stanovení výchozích parametrů relaxace (supramaximální stimulace n. ulnaris v režimu TOF (tra- -in-of-four) s opakováním každých deset sekund, sledování elektromyografické odpovědi m. adductor pollicis s určením referenční hodnoty T₁) po indukci celkové anestezie, ale ještě před podáním NMBA.

Všechny relevantní údaje se vztahem k měření NMT (TOF-ratio, T₁) byly bezdrátově přenášeny pomocí systému Relax 2005 [3] do přenosného počítače a uloženy pro další zpracování. Farmakodynamické parametry jsme stanovili podle velikosti svalové odpovědi na první ze čtyř impulzů (T₁) v sekvenci TOF (nástup a délka klinického účinku) nebo pomocí TOF-ratio (celková délka účinku do plného zotavení):

1. nástup účinku (onset time [s]) – interval od začátku intravenózního podání NMBA do 95% deprese T₁. Pokud po podání bolusové dávky neklesla odpověď T₁ pod 5 % výchozí hodnoty, nástup účinku představoval časový úsek od zahájení intravenózní aplikace do dosažení maximální deprese prvního ze tří po sobě jdoucích záškubů stejné nebo stoupající amplitudy;
2. délka klinického účinku (clinical duration [min]) – interval od zahájení aplikace relaxancia do 25% zotavení T₁. Pokud byla po úvodní dávce NMBA maximální deprese T₁ menší než 75 % (T₁ nekleslo pod 25 % výchozí hodnoty), nebylo možné určit délku klinického účinku a tito nemocní byli z dalšího hodnocení vyřazeni;
3. celková délka účinku do plného zotavení (dosažení TOF-ratio ≥ 0,9 [min]) – interval od začátku intravenózního podání NMBA do spontánního zotavení TOF-ratio na hodnotu nejméně 0,9. Ze studie byli vyřazeni nemocní, u nichž průběh operace neumožnil spontánní zotavení z úvodní dávky.

Statistická analýza

Pro statistickou analýzu jsme použili softwarový balík InStat v. 3.10 a StatMate v. 1.01i (GraphPad Software, USA, www.graphpad.com).

Potřebnou velikost souborů jsme určili statistickou analýzou síly testu. Z údajů získaných v pilotní studii (10 nemocných) jsme pro porovnání délky klinického účinku rokuronia stanovili, že do každé skupiny bude nutno zařadit nejméně 24 nemocných (za klinicky relevantní jsme považovali rozdíl mezi průměrnými hodnotami délky klinického účinku nejméně 10 min, při směrodatné odchylce 12 min, síle testu 80 % a 5% hladině významnosti). Ke srovnání demografických údajů a farmakodynamických parametrů nemocných příslušných skupin (mladší vs starší) jsme použili parametrické (t-test, ANOVA) nebo neparametrické testy (Mannův-Whitneyův, Kruskalův-Wallisův). Výsledky jsou ve formátu průměr a směrodatná odchylka nebo medián a rozmezí (min–max). Za statisticky významnou hodnotu jsme považovali p ≤ 0,05.

Výsledky

Do studie bylo zařazeno 240 nemocných (120 ve věku 20–40 let, 120 ve věku 60–75 let). Dvanáct mužů jsme vyřadili, protože se u nich nepodařilo založit spolehlivé monitorování hloubky nervosvalové blokády. U 228 nemocných jsme stanovili rychlost nástupu účinku, u 217 délku klinického účinku a u 147 celkovou délku účinku do plného zotavení. Počty vyšetřovaných nemocných v jednotlivých fázích studie a důvody pro vyřazení z hodnocení zachycuje postupový diagram (obr. 1).

Příslušné skupiny nemocných (20–40 vs 60–75 let), kterým bylo podáno stejné svalové relaxans, se kromě věku nelišily v demografických parametrech (tab. 1).

U všech nemocných umožnilo jednorázové podání nedepolarizujícího relaxancia tracheální intubaci.

Průměrná maximální deprese T₁po podání jednorázové dávky NMBA byla podobná ve všech skupinách: CIS_20–40 92,3 % (SD 11,3), CIS_60–75 95,6 % (9,2), ROC_20–40 93,9 % (9,4), ROC_60–75 94,9 % (8,1), VEC_20–40 92,2 % (10,7), VEC_60–75 95,2 % (9,8), p = 0,143.

Srovnání farmakodynamických parametrů zachycuje tabulka 2 a grafy 1–3.

Nástup účinku (udaný jako medián) všech studovaných relaxancií byl rychlejší u mladších nemocných: CIS_20–40205 s vs CIS_60–75255 s, p < 0,001; ROC_20–40 95 s vs ROC_60–75 132,5 s, p < 0,001; VEC_20–40 210 s vs VEC_60–75 250 s, p < 0,001.

Délka klinického účinku (medián) rokuronia a vekuronia byla delší u starších nemocných (ROC_20–40 36 min vs ROC_60–75 58 min, p < 0,001; VEC_20–40 32 min vs VEC_60–75 60 min, p < 0,001), u cisatrakuria se obě věkové skupiny trváním klinického účinku nelišily (CIS_20–40 44 min vs CIS_60–75 43,5 min, p = 0,568).

Celková délka účinku (medián) rokuronia a vekuronia byla delší u starších nemocných (ROC_20–40 59,5 min vs ROC_60–75 102,5 min, p < 0,001; VEC_20–4056 min vs. VEC_60–75 92 min, p < 0,001), u cisatrakuria celková délka účinku do plného zotavení na věku nezávisela (CIS_20–40 71 min vs CIS_60–75 77 min, p = 0,095).

Diskuse

Cílem studie bylo prozkoumat, zda existuje rozdíl mezi mladými a staršími muži v citlivosti k cisatrakuriu, rokuroniu a vekuroniu, které byly podány v ekvipotentní jednorázové dávce (2 × ED₉₅). Design jsme přizpůsobili tomu, abychom co nejvíce eliminovali ovlivnění hloubky svalové relaxace jinými než studovanými faktory (tj. věkem a podaným NMBA).

Vyšetřovali jsme pouze muže dobrého fyzického stavu (ASA I a II) a bez komplikujících onemocnění, která mají vliv na nervosvalový přenos. Ze studie byly vyloučeny ženy. Jejich citlivost k účinku aminosteroidních NMBA je o 30 % vyšší, než je tomu u mužů [4, 5]. Pokud bychom do studie zahrnuli i ženy, bylo by u nich nutné hodnotit farmakodynamické parametry odděleně a předpokládalo by to vytvoření dalších podskupin v celkovém souboru nemocných.

Při zařazování nemocných do skupin podle stáří (20–40, respektive 60–75 let) jsme vynechali věkové rozmezí 41–59 let. Důvodem byla snaha o dostatečné oddělení obou studovaných souborů. Standardní členění (např. skupina 20–65 let a skupina nad 65 let) není z metodologického pohledu zcela korektní. 65letý nemocný by byl při tomto způsobu uvažování zařazen do skupiny „mladších“, zatímco 66letý do souboru seniorů. V tomto případě je klinický význam rozdílu jednoho roku minimální, ale pro začlenění do skupiny rozhodující. Tento nedostatek by bylo možno řešit pomocí fuzzy logiky, ale náš postup s oddělením obou skupin vytvořením dostatečně velkého „okna“ (41–59 let) mezi studovanými kategoriemi nemocných považujeme za klinicky přijatelný, jednoznačný a poskytující dobrou vypovídací hodnotu výsledků.

Kromě odlišných NMBA byla všem nemocným podána stejná celková anestezie. Použili jsme totální intravenózní anestezii v režimu počítačem řízené TCI se shodnými cílovými hladinami příslušných anestetik (propofol, sufentanil). Všechna v současnosti používaná volatilní anestetika prohlubují nedepolarizující nervosvalovou blokádu. Preferovali jsme proto TIVA před inhalační anestezií, abychom vyloučili vliv volatilních anestetik na hloubku relaxace.

Z provozních důvodů nebylo možno použít zaslepení. Anestezii vedl vždy stejný anesteziolog (M. A.), který byl obeznámen s tím, které NMBA podává.

Jsme si vědomi i dalších omezení naší studie, která souvisejí s jejím designem. Získané výsledky např. nelze automaticky přenášet na ženy, nemocné jiných ASA kategorií nebo pacienty anestezované odlišným způsobem (např. inhalační anestezie).

Stárnutí doprovází velké množství fyziologických a patofyziologických změn, které ovlivňují farmakokinetiku i farmakodynamiku léků. Nemocní pokročilejšího věku jsou častěji a závažněji nemocní a trpí četnými přidruženými chorobami (komorbidita). Jejich fyzický stav podle ASA je zpravidla horší než u mladých pacientů. Senioři často užívají léky, které sice dobře kompenzují přidružená onemocnění (např. hypertenzní nemoc, ischemickou chorobu srdeční či diabetes mellitus), ale mohou být zdrojem závažných interakcí. Při preskripci léků seniorům není vzácná polypragmazie, která riziko lékových interakcí dále zvyšuje a může být dokonce spojena s iatrogenním poškozením nemocného.

Stavba a složení tělesných tkání se věkem mění společně s orgánovými funkcemi, především jaterními a ledvinnými. Rozsah a nástup těchto změn je vysoce variabilní, uvádí se např., že po 40. roce věku klesají renální funkce o 1 % ročně [6].

K hlavním faktorům, které podmiňují odlišnou reaktivitu k podaným lékům ve stáří, patří [7]:

1. vazba na plazmatické bílkoviny,
2. změny ve složení tělesných tkání,
3. metabolismus léků,
4. farmakodynamické parametry.

Během stárnutí jsou prokazatelné změny v oblasti nervosvalového spojení [8]:

• snížení počtu motorických jednotek
• elongace motorických jednotek
• zmnožení nikotinových receptorů v motorické jednotce
• proliferace extrajunkčních receptorů
• pokles množství acetylcholinu v motoneuronech
• snížené množství uvolňovaného acetylcholinu na stimulaci
• zvýšení vzdálenosti mezi preterminálním axonem a postjunkční membránou
• vyhlazení sekundárních záhybů v postjunkční membráně
• pokles počtu motoneuronů v míše
• snížení počtu svalových vláken
• zvětšení motorické jednotky

Odlišná farmakodynamika svalových relaxancií ve stáří však není důsledkem změn v oblasti nervosvalového spojení, ale je podmíněna rozdílnou farmakokinetikou. Ta je rozhodujícím faktorem pro rozdíly v účinku NMBA mezi mladšími a staršími nemocnými [7].

Ve stáří klesá libová hmotnost a zvyšuje se množství tělesného tuku. Snížení celkové tělesné vody zmenšuje centrální kompartment a může vést ke zvýšení plazmatické koncentrace po jednorázovém podání relaxancia. Nárůst tělesného tuku zvyšuje distribuční objem s potenciálním prodloužením klinického efektu NMBA.

V naší studii byl nástup účinku všech studovaných relaxancií (cisatrakuria, rokuronia, vekuronia) pomalejší u seniorů než u mladších nemocných. Pravděpodobně se na tom podílejí: nižší srdeční výdej, delší oběhový čas, snížený krevní průtok svalstvem a pomalejší ekvilibrace biofází u starších nemocných [8]. Význam oběhových parametrů při ovlivnění rychlosti nástupu účinku podporuje skutečnost, že nástup účinku NMBA lze urychlit podáním malé dávky efedrinu [9, 10], aplikace betablokátoru (esmolol) má opačný efekt, tj. zpomalení nástupu účinku NMBA [10].

Zatímco délka účinku aminosteroidních relaxancií (rokuronium, vekuronium) závisí na věku nemocných, efekt benzylisochinolinů (cisatrakurium) není stářím nemocného ovlivněn. Cisatrakurium podléhá Hofmannově degradaci, což je chemický proces závislý na pH a teplotě. Obě tyto veličiny jsou in vivo precizně kontrolovány a udržovány ve fyziologických rozmezích; Hofmannova eliminace je za těchto podmínek natolik efektivní, že se rozdíly mezi nemocnými různého věku (i pohlaví) v biodegradaci cisatrakuria neuplatní [5, 11, 12].

Podle údajů ČSARIM bylo v České republice v roce 2007 podáno 836 674 anestezií [13]. Z tohoto počtu bylo 17 % nemocných starších 65 let a je reálný předpoklad, že zastoupení seniorů mezi operovanými a anestezovanými nemocnými bude dále narůstat. Přesnou znalost účinku NMBA u seniorů proto považujeme za zásadní pro bezpečnou anesteziologickou péči.

Závěr

Ve srovnání s mladšími muži je u seniorů nástup účinku všech studovaných svalových relaxancií (cisatrakurium, rokuronium, vekuronium) pomalejší.

U aminosteroidních NMBA (rokuronium, vekuronium) je délka klinického i celkového účinku významně delší u seniorů. U cisatrakuria délka klinického účinku ani doba do plného zotavení na věku nezávisí.

Poznámka: Předběžné výsledky byly prezentovány na kongresu Perioperative Care For The Geriatric Patient (Praha 14.–16. června 2009) a na 16. kongresu ČSARIM (České Budějovice 1.–3. října 2009).

Adresa pro korespondenci:
Doc. MUDr. Milan Adamus, Ph.D.
Kaštanová 11
772 00 Olomouc
e-mail: milan.adamus@seznam.cz