Regionální antikoagulace citrátem při eliminačních metodách u kardiochirurgického pacienta s vysokým rizikem krvácení – kazuistiky

Regionální antikoagulace citrátem (RCA) je vhodná u kardiochirurgických pacientů s hemostatickým defektem v pooperačním období vyžadujících kontinuální eliminaci z renální indikace. Kazuistiky poukazují na vhodnost užití regionální antikoagulace citrátem u pacientů s vysokým rizikem krvácení a také dokumentují možnost sledování systémové hemokoagulace v průběhu eliminace pomocí tromboelastografie. Tato metoda je použita jako první volba v případech výrazné poruchy srážení krve.

Klíčová slova:
regionální antikoagulace – hemokoagulace – krvácení – kontinuální eliminační metody – tromboelastografie

Úvod

Využití eliminačních technik pro podporu nebo náhradu funkce ledvin v intenzivní péči je spojené s problematikou použití antikoagulačních preparátů.

Bezpečná a účinná antikoagulace u eliminačních metod je ta, která maximalizuje dobu a účinnost eliminace, minimalizuje riziko krvácení a přispívá ke snižování finančních nákladů spojených s danou technikou eliminace.

Mechanismus aktivace koagulace v mimotělním okruhu je spojen s kontaktem krve s membránou filtru a umělým povrchem setu. Na prokoagulačním stavu se podílí také vlastní selhání ledvin a kritický stav pacienta s aktivovanou koagulací vlivem produkce prozánětlivých a prokoagulačních mediátorů, deplece přirozených antikoagulačních substancí (antitrombin, aktivovaný protein C, inhibice fibrinolýzy) [1]. Snahou je vývoj takových biokompatibilních povrchů (polysulfon, polyamid, polyakrylonitril, polymetylmetakrylát), které jsou hydrofobní a minimalizují další akceleraci výše uvedených stavů [2].

Hemostatický profil kardiochirurgického pacienta je typický příklad stavu, u kterého je problematika antikoagulace u eliminačních metod zásadní otázkou v rozhodování, zda eliminaci indikovat či vyčkat do stabilizace koagulace. V bezprostředním pooperačním období hrozí vysoké riziko krvácení při synergickém působení antikoagulancií a také u stavů s poruchou srážlivosti.

Faktory podílející se na srážení krve v mimotělním okruhu eliminačních metod:

a) Technické

• hemodialyzační kanyla: průměr, délka, geometrie;
• krevní průtok: nastavování maximálních hodnot průtoků krevní pumpou tolerované pacientem (200–250 ml . min^-1), postupné navyšování průtoku při zahajování eliminace, minimalizace doby zástavy krevní pumpy;
• filtrační frakce: role zvyšování viskozity krve vlivem ultrafiltrace tekutiny na konci hemofiltru, hodnota filtrační frakce by neměla přesahovat 20–25 %;
• vlastnosti jednotlivých komponent mimotělního okruhu: biokompatibilita, minimální trombogenita, otázka heparinem potažených setů není doposud jasně vyřešená.

b) Stav pacienta

• klinický stav pacienta při zahájení a v průběhu eliminace,
• úroveň hydratace a náplně cévního řečiště, polohování, úroveň nitrohrudního tlaku.

Faktory ovlivňující krevní srážlivost u kardiochirurgického pacienta:

a) Mimotělní oběh (MTO) a jeho délka – různou měrou zasahuje do komplexu hemokoagulace [3]

• endoteliální dysfunkce – SIRS + aktivace fibrinolýzy + aktivace koagulace = abnormální endotel-celulární interakce;
• možný přetrvávající účinek heparinu;
• porucha destiček

 - trombocytopenie – hemodiluce, konsumpce a sekvestrace,

- dysfunkce destiček – nejvyšší prevalence při MTO, indukce samotným MTO, léky;

• koagulopatie – hemodiluce a konsumpce koagulačních faktorů;

• fibrinolýza

- primární – uvolnění endoteliálních aktivátorů plasminogenu;

- sekundární – aktivace plazminu jako zpětná vazba na tvorbu fibrinu;

• hypotermie – inhibice destiček, inhibice enzymatické kaskády koagulace.

b) Léky aplikované předoperačně – antikoagulancia, antiagregancia a jiné léky s potenciálem ovlivnění hemostatického systému nemocného, aplikované pacientům s ICHS, chlopenními vadami, problematika akutních revaskularizací následujících po facilitované perkutánní koronární intervenci.

c) Chirurgie srdce a velkých cév – rozsáhlé trauma tkání

Antikoagulace u kontinuálních eliminačních technik

Antikoagulancia používaná při eliminačních metodách působí na různých úrovních hemokoagulace (humorální složka, trombocyty). Obecně lze diferencovat metody antikoagulace na tyto skupiny:

a) systémová antikoagulace – totální, parciální

• heparin (nefrakcionovaný, nízkomolekulární)
• heparinoidy (danaparoid)
• inhibitory faktoru Xa (fondaparinux)
• přímé inhibitory trombinu (hirudin, argatroban)
• prostaglandiny (ovlivňují trombocytární složku- nemusí být dostatečné)

b) regionální antikoagulace

• heparin – protamin
• regionální antikoagulace citrátem

c) bez antikoagulantu

• bez proplachu
• s proplachem

d) heparin-coated membrány – prozatím nedořešená otázka, protože dostupné modely nedosahují dostatečné úrovně antikoagulace ve srovnání s regionální antikoagulací citrátem [4]

Antikoagulace vhodná pro pacienty s vysokým rizikem krvácení

Vhodné antikoagulans má být efektivní v potlačení koagulace v oblasti mimotělního okruhu a maximálně šetrné k systémové cirkulaci nemocného. Mezi antikoagulancia splňující alespoň základní výše uvedená kritéria patří prostaglandiny, které ovšem nejsou vhodné v případě trombocytopenie či jiné trombocytopatie, kdy mohou vést k další progresi stavu vlivem inhibice agregace trombocytů. K dalším rizikům patří hypotenze. Jinou možností je užití konceptu bez antikoagulantu, což je bezpochyby vhodné v situacích již existujícího koagulačního deficitu či v případě kontraindikací jiných forem antikoagulace. Problém ale nastává při naší snaze o dosažení hemokoagulační stability a snížení, respektive zastavení, krevních ztrát. Regionální antikoagulace citrátem se jeví za této situace jako optimální metoda, která má minimum kontraindikací a její zásah do systémové koagulace je podle našich zkušeností minimální i v případě těžké koagulační poruchy. Mechanismus antikoagulace citrátem zasahuje humorální složku koagulace, takže trombocyty kompromitované vlivem mimotělního oběhu již nejsou déle inhibovány. Otázkou zůstává podávání citrátu u pacientů s jaterní insuficiencí. Nezanedbatelné jsou také možné negativní účinky, spojené s průnikem citrátu sodného do systémové cirkulace (metabolická alkalóza, acidóza, hypernatrémie, hypokalcémie a hypomagnezinémie).

Regionální antikoagulace citrátem

Koncept je založený na regionální aplikaci citrátu sodného, který způsobuje hlubokou hypokalcémii a navozuje inhibici koagulace. Citrát sodný je aplikován do přístupové linky mimotělního okruhu. Dochází ke vzniku citrát/kalciového chelátu, který je většinou eliminován difuzí/konvekcí v hemofiltru. Část citrátu sodného přichází do systémové cirkulace. Dochází k uvolnění citrát/kalciového chelátu a volný citrát je metabolizován v játrech na bikarbonát [5]. Vlivem cirkulace volného citrátu v systémové cirkulaci a tvorbě nových komplexů dochází k hypokalcémii, která musí být korigována infuzí kalcia do návratové linky mimotělního okruhu. Citrát sodný tedy zasahuje do komplexního metabolismu kriticky nemocného. V důsledku tohoto zásahu má i tato metoda své komplikace, způsobuje poruchy acidobazické rovnováhy a iontovou dysbalanci [4, 8]. Po zvládnutí této metody je však frekvence komplikací velice nízká a naopak životnost hemofiltru je lepší, ve srovnání se standardní metodou antikoagulace nefrakcionovaným heparinem [6, 7]. Výrazným benefitem je minimální účinek na systémovou srážlivost a z toho plynoucí minimalizace krvácivých příhod v průběhu eliminace.

Kazuistiky

Kazuistika 1

Mladá pacientka (31 let) přichází s progredujícím srdečním selháním, které vyústilo v globální srdeční selhání s protrahovanou resuscitací. Pacientka byla napojena na extrakorporální membránovou oxygenaci (Biomedicus). Dále byla zajištěna intraaortální balonkovou kontrapulzací, která byla následně extrahována vzhledem k ischémii končetiny. Od mechanické srdeční podpory byla pacientka odpojena šestý den. Od počátku zahájení mechanické srdeční podpory byla pacientka anurická a byla nutná eliminace. Vzhledem k mechanické srdeční podpoře byla pacientka zpočátku plně heparinizovaná (masivní krevní převody: 78 TU ERD, 54 TU PD, 8 TU TAD). Po odpojení od mechanické srdeční podpory bylo nutno pacientku opět eliminovat (obr. 1 a, b). Pacientka byla po dvouměsíční a problematické hospitalizaci propuštěna do domácího ošetřování.

Parametry tromboelastografie:

• R (min) – reakční čas: doba od zahájení měření do detekce tvorby zjistitelného koagula, představuje počáteční formování fibrinu a odráží přítomnost koagulačních faktorů a jejich inhibitorů. Ke zkrácení dochází v případě hyperkoagulačních stavů, k prodloužení v případě deficitu koagulačních faktorů, hypofibrinogenémie.
• K (min) – čas tvorby koagula: doba od ukončení R do dosažení definované pevnosti koagula (amplituda velikosti 20 mm). Ke zkrácení dochází v případě hyperfibrinogenémie, trombocytémie, ke zkrácení v případě antikoagulační terapie.
• α – rychlost tvorby koagula: rychlost narůstání fibrinové sítě, vyšší vypovídací hodnota než K, protože při některých poruchách koagulace nedosáhne pevnost koagula amplitudy 20 mm; změny při trombocytopenii.
• MA (mm) – maximální amplituda: odráží absolutní pevnost koagula, která závisí na interakci destiček a fibrinu vazbou na receptory IIb/IIIa.
• LY30, 60 (%) – procentuální pokles hodnoty MA za 30, respektive 60 minut od jejího dosažení je indikátorem rozpadu koagula, tedy fibrinolýzy.
• CI – koagulační index: souhrnná charakteristika křivky.

Vzhledem k dokumentovanému narušení hemokoagulace – díky reziduální heparinizaci, manifestním známkám krvácivých projevů a nutnosti zahájení eliminace – byla eliminace vedena pomocí regionální antikoagulace citrátem (obr. 2, 3).

Kazuistika 2

Pacient přichází k náhradě aortální chlopně, výkon byl komplikován výraznou hemodynamickou nestabilitou po odpojení od mimotělního oběhu, kombinovanou s těžkým oxygenačním selháním (pravděpodobná anafylaktická reakce na podání protaminu). Pacient byl převezen na JIP, zde vysoké krevní ztráty, vzhledem k oběhové nestabilitě bylo nutno pacienta resuscitovat a převést zpět na operační sál k operační revizi. Po ošetření zdroje krvácení, byly provedeny opakované neúspěšné pokusy o uzavření sternotomie, pro oběhové selhávání po dotažení drátěných kliček. Pacient byl převezen zpět na JIP s odloženou suturou sternotomie. Postupná hemodynamická stabilizace. Vzhledem k opakované hypoperfuzi ledvin, plynoucí z hemodynamické nestability, opakovanému napojení na mimotělní oběh a zástavu oběhu, došlo k rozvoji akutního renálního selhání s nutností eliminace. Definitivní uzávěr sternotomie byl proveden za tři dny s opětovnou progresí krevních ztrát. Opět byla nutná operační revize s nutností reinzerce aortální chlopně. Výkon zase komplikovaly progredující krevní ztráty, proto bylo nutné ve fázi odpojování od mimotělního oběhu napojení na cell-saver. Indikace aplikace rekombinantního aktivovaného faktoru VIIa (NovoSeven^®) v dávce 90 mg/kg tělesné hmotnosti (obr. 4 a, b). Na JIP postupný pokles krevních ztrát, vzhledem k nutnosti pokračování v eliminaci pokračovala regionální antikoagulace citrátem (obr. 5, 6). Pacient zemřel po deseti dnech na multiorgánové selhání.

Diskuse

Regionální antikoagulace citrátem je vhodná u pacientů s vysokým rizikem krvácení, vzhledem k minimálním systémovým účinkům na hemokoagulaci [1, 5, 6]. Jednoznačnou výhodou použití regionální antikoagulace citrátem je podle Bagshawa et al. prodloužení doby životnosti hemofiltru ve srovnání s heparinem [7, 8]. V jeho souboru 87 pacientů byla průměrná životnost hemofiltru 40 hod (rozmezí 14–72 hod) ve skupině s užitím regionální antikoagulace citrátem a 20 hod (rozmezí 5–44 hod), p < 0,001) ve skupině s heparinem. Medián životnosti hemofiltru činí > 72 hod, respektive 33 hod (p < 0,001) ve prospěch regionální antikoagulace citrátem. Obdobné výsledky ve prospěch RCA uvádí také Morgera et al. ve své studii 209 pacientů (80,2 ± 60 hod, respektive 30,2 ± 32 hod; p < 0,001). Betjese et al. také prokázali, že při systémové antikoagulaci heparinem dochází k vyšší ztrátě erytrocytů, respektive k vyššímu poklesu koncentrace hemoglobinu. Pozorovali snížení počtu erytrocytů signifikantně vyšší ve skupině heparinu (0,88 jednotek, respektive 0,43 jednotek/den eliminace) ve srovnání s regionální antikoagulací citrátem, a to i u pacientů s nízkým rizikem krvácení [9]. Metoda regionální antikoagulace citrátem má srovnatelný vliv na přežití jako heparin, ovšem minimální riziko krvácení, a proto by měla být metodou volby u kriticky nemocných pacientů [9]. Její použití je vhodné zejména u pacientů, u kterých je antikoagulace heparinem kontraindikována. Použití regionální antikoagulace citrátem je podle Thoenena et al. jednoznačné vhodné u kardiochirurgických pacientů [10]. Použití heparinem potažených membrán doprovází nejednotné výsledky studií. Podle Evenepoela et al. je efektivita ve srovnání s RCA menší (procento srážlivých jevů vedoucích k předčasnému ukončení eliminace 39%, respektive 0% ve skupině RCA). Naše dosavadní zkušenosti naznačují, že je tato forma antikoagulace velmi vhodná právě u pacientů s vysokým rizikem krvácení. V jejím průběhu jsme nezaznamenali žádné krvácivé projevy nebo alteraci hemostázy, kterou jsme monitorovali pomocí trombelastografie prováděné jak v nativní, tak v heparinázové modifikaci. Tromboelastografie byly prováděny v různých časových intervalech pro zmapování posunu systémové hemostázy v průběhu RCA. Otázkou zůstává problém komplikací spojených s implementací metody do provozu jednotek intenzivní péče vzhledem k vyšší technické náročnosti. Po zvládnutí základních principů regionální antikoagulace citrátem je tato metoda jednoznačně bezpečná, vhodná a použitelná na jednotkách intenzivní péče s minimálním rizikem komplikací plynoucích z komplexního zásahu do metabolismu. Cubattoli et al. hodnotili soubor 11 pacientů s vysokým rizikem krvácení [6]. Protokol indikoval hladinu ionizovaného kalcia za filtrem 0,4 mmol . l^-1 při průtoku < 250 ml . min^-1 a 0,6 mmol . l^-1 při průtoku > 250 ml . min^-1. Hladina systémového ionizovaného kalcia byla udržována v normálním rozmezí. Výskyt asymptomatické snížené hladiny ionizovaného vápníku (< 0,9 mmol . l^-1) byl zaznamenán v 6,9 % případů. Hyperkalcemie (1,39 ± 0,05 mmol . l^-1) se objevila v 2,5 % případů. Hypernatremie (práh 153 mmol . l^-1) a alkalóza (práh pH 7,51) se vyskytovala v 9,3 % a 9,4 % případů. Autoři nepozorovali citrátovou toxicitu.

Závěr

Forma antikoagulace u kontinuálních eliminačních metod představuje jednu z determinant podmiňujících úspěch vlastní eliminace, a proto je nutno i této oblasti věnovat patřičnou pozornost. Regionální antikoagulace citrátem patří k vhodným formám antikoagulace u pacientů s vysokým rizikem krvácení. Její indikaci je nutné dokonale zvážit s ohledem na její přínosy i nedostatky v konfrontaci s klinickým stavem pacienta. Nedílnou součástí implementace metody je vypracování a používání protokolu vedení antikoagulace. Trombelastografie je vhodným nástrojem pro sledování vývoje hemostázy u pacientů s vysokým rizikem krvácení, kteří vyžadují kontinuální eliminaci.

Použité zkratky:

TU – transfuzní jednotka

ERD – erytrocytový koncentrát resuspendovaný deleukotizovaný

PD – mražená plazma

TAD – trombocyty z aferézy

Práce byla přednesena na XV. národním kongresu ČSARIM v Brně dne 15–18. 10. 2008 a III. sjezdu společnosti kardiovaskulární chirurgie dne 6–7. 11. 2008, konaného v Brně.

Došlo 1. 4. 2009.

Přijato 31. 7. 2009.

Adresa pro korespondenci:

Mgr. Zuščich Ondřej

Trávníky 463

Kralice na Hané

e-mail: O.Zuscich@seznam.cz