Stratifikace rizika u pacientů s Brugada syndromem

Souhrn

Brugada syndrom (BrS) coby jeden z nejčastěji diagnostikovaných geneticky podmíněných arytmogenních syndromů je zodpovědný za více než 4 % všech případů náhlé smrti a až za 20 % případů náhlé smrti u pacientů bez strukturálního poškození srdce. Náhlá smrt je často prvním příznakem tohoto onemocnění a nastává nejčastěji již ve 4. dekádě života pacientů s BrS. Jedinou prokazatelně účinnou metodou léčby BrS, např. prevence náhlé srdeční smrti, je implantace kardioverteru-defibrilátoru. Ta je jednoznačně metodou volby u symptomatických pacientů. Oproti tomu u asymptomatických pacientů je vzhledem k možným významným nežádoucím účinkům implantace kardioverteru-defibrilátoru nutné individuálně důkladně zvážit riziko vzniku život ohrožujících arytmií, tedy provést stratifikaci rizika. Tato přehledová práce podává přehled rizikových faktorů doporučených pro stratifikaci rizika u pacientů s BrS v roce 2005, a to včetně jejich podpory či odmítnutí ve studiích publikovaných v následujících letech. Dále jsme se zaměřili na výčet hlavních rizikových faktorů nově navržených po roce 2005.

Klíčová slova:
Brugada syndrom – náhlá smrt – stratifikace rizika – rizikové faktory – prognóza

Úvod

Geneticky podmíněné syndromy vyznačující se poruchami elektrické činnosti srdce včetně život ohrožujících arytmií dnes představují neopominutelnou součást kardiologie. Vedle syndromu dlouhého intervalu QT je jedním z nejčastěji diagnostikovaných tzv. Brugada syndrom (BrS), který byl poprvé popsán v roce 1992 bratry Pedrem a Josepem Brugadovými [1]. Je definován jako primární porucha elektrické srdeční činnosti projevující se typickým elektrokardiografickým (EKG) obrazem, který se vyznačuje elevací úseku ST v pravém prekordiu. BrS je zodpovědný za více než 4 % všech případů náhlé srdeční smrti (NSS) a až za 20 % případů NSS u pacientů bez strukturálního poškození srdce [2]. NSS bývá přitom poměrně často prvním příznakem tohoto onemocnění [3]. Na druhé straně, implantace kardioverteru-defibrilátoru (ICD), která je u pacientů s BrS doposud jedinou prokazatelně účinnou prevencí NSS [4,5], s sebou nese nepříjemné vedlejší účinky zahrnující např. riziko infekční endokarditidy a perforace srdce [6] či neadekvátní výboje u tachykardií se širokým QRS [7–9]. Toto je zvláště alarmující vzhledem k tomu, že k NSS dochází u pacientů s BrS v poměrně nízkém věku, nejčastěji v období 4. dekády života [10], a pacienti tedy prožívají s ICD značnou část života. Po stanovení diagnózy BrS u doposud asymptomatického pacienta hraje proto zásadní roli zodpovědné posouzení rizika vzniku život ohrožujících arytmií, tzv. stratifikace rizika, u tohoto jedince. V české literatuře byla problematika BrS několikrát zpracována [11,12]. Zcela nedávno byla publikována práce, v níž jsem podala aktualizovaný přehled klinických a patofyziologických aspektů BrS [13], avšak s opominutím oblasti týkající se právě stratifikace rizika u pacientů s BrS. Tomuto významnému tématu je samostatně věnována tato přehledová práce.

Postup doporučený pro stratifikaci rizika u pacientů s BrS v roce 2005 a jeho podpora či zpochybnění v pozdějších pracích

V roce 2005 byla publikována rozsáhlá studie zpracovaná kolektivem Antzelevitch et al [2] představující souhrnnou zprávu z 2. konference podporované americkou Heart Rhythm Society a její evropskou obdobou European Heart Rhythm Association. Tato konference byla uspořádána v září roku 2003 za účelem dosažení jednotného aktuálního pohledu na diagnostiku, stratifikaci rizika a léčbu u pacientů s BrS, a to na základě dostupných dat z klinického i základního výzkumu. Z pokynů obsažených v tomto dokumentu lze vycházet při posuzování rizika vzniku život ohrožujících (neboli maligních) arytmií (komorová tachykardie, fibrilace komor), např. rizika NSS, u pacientů s BrS.

Jak ukazuje obr. 1, pacienty s BrS je možné rozdělit na 2 základní podskupiny. Jednak se jedná o pacienty symptomatické – ať už po prodělané příhodě NSS, ze které byli úspěšně resuscitováni, či s méně závažnými klinickými příznaky typu synkopy, u kterých však byla vyloučena nekardiální příčina – a pak o pacienty asymptomatické. V případě diagnózy BrS u symptomatického pacienta je, jak již bylo zmíněno, jediným prokazatelně efektivním způsobem léčby BrS, tedy v podstatě prevence NSS, implantace ICD [4,5]. Jde tedy o jednoznačně doporučený postup [2].

Mnoho pacientů s BrS zůstává bez zjevných klinických příznaků, zvláště pokud se vyvarují provokujících faktorů (např. horečka [14], aplikace určitých léčiv [15]). V některých pracích je frekvence výskytu příznaků u původně asymptomatických pacientů s BrS během dlouhodobého sledování prakticky nulová (Letsas et al [16] – 33 asymptomatických pacientů, průměrná délka sledování 5,3 let), jindy nízká až velmi nízká (Probst et al [17] – 0,5 % za rok sledování, 654 asymptomatických pacientů, 2,6 roku; Eckardt et al [18] – 0,8 % celkem, 123 asymptomatických pacientů, 3,3 roku; Sacher et al [7] – 4,3 % celkem, 114 asymptomatických pacientů, 2,6 roku). Vzhledem k tomu, že NSS bývá často prvním příznakem BrS [3], je však nutné asymptomatické pacienty podrobit důkladnému procesu stratifikace rizika, jak již bylo zmíněno.

Antzelevitch et al [2] zařadili mezi hlavní parametry určující riziko konkrétního pacienta s BrS osobní anamnézu NSS nebo synkopy, spontánní výskyt EKG obrazu typu I a komorovou fibrilaci vyvolanou během programované stimulace komor (PSK) z hrotu pravé komory (3 extrastimuly, délka cyklu ≥ 200 ms). Zdůraznili především výsledky studie zpracované kolektivem Brugada J et al [19], která poskytuje výstup z pozorování 547 pacientů s BrS, což představuje největší vzorek pacientů s BrS do té doby. Riziko NSS je podle těchto autorů významně vyšší u jedinců se spontánně se vyskytujícím EKG obrazem typu I (7,7krát), u mužů (5,5krát v porovnání s ženami) či po vyvolání trvalé komorové arytmie během PSK (8krát). V této studii nebyla naopak pozorována žádná závislost rizika na rodinné anamnéze BrS.

Význam mnohých výše uvedených rizikových faktorů byl potvrzen v pracích publikovaných po roce 2005. Např. významně horší prognózu mužů pozorovali v poměrně velké studii na 384 pacientech s BrS Benito et al [20]. Doposud asi nejrozsáhlejší studii věnující se dlouhodobé prognóze pacientů s BrS provedli Probst et al [17], kteří analyzovali klinická data 1 029 po sobě jdoucích pacientů z tzv. FINGER (France, Italy, Netherlands, Germany) registru pacientů s BrS. Tato práce, v souladu s doporučeními vydanými v roce 2005 [2], podpořila význam detekce spontánního výskytu EKG obrazu typu I a osobní anamnézy NSS a synkopy u pacientů s BrS pro stratifikaci jejich rizika. Nakano et al [21] rovněž pozorovali, že spontánní výskyt EKG obrazu typu I umožňuje předpovídat výskyt epizod komorové fibrilace u pacientů s BrS, avšak specificky pouze ve svodu V₂. Mimocho-dem hlavní význam výskytu klinických příznaků a spontánního EKG obrazu typu I se zdá hrát zásadní roli i při stratifikaci rizika u pacientů s BrS v dětském věku [22]. Na základě získaných dat Probst et al [17] naopak zpochybnili roli mnohých uvažovaných rizikových faktorů (jako je pohlaví pacienta, pozitivní rodinná anamnéza NSS či přítomnost SCN5A mutace), a to včetně jednoho z hlavních parametrů doporučených pro stratifikaci rizika u pacientů s BrS Antzelevitchem et al [2], možnosti vyvolání komorových tachyarytmií během elektrofyziologického vyšetření, jelikož tyto faktory nevykazovaly významnou vazbu na zvýšené riziko vzniku arytmií.

Zcela nedávno byla publikována studie zpracovaná Delise et al [23], kteří na 320 pacientech s EKG obrazem typu I ukázali, že jednotlivý rizikový faktor není dostatečný k identifikaci nejrizikovějších pacientů s BrS. Doporučili použít přístup využívající více parametrů současně (a to předchozí výskyt synkopy, pozitivní rodinnou anamnézu NSS a pozitivní výsledek elektrofyziologického vyšetření). Pacienti s nejvyšším rizikem jsou podle nich ti, kteří vykazují EKG obraz typu I a minimálně 2 další rizikové faktory z této skupiny.

Význam PSK při stratifikaci rizika u pacientů s BrS

Již Antzelevitch et al ve své práci z roku 2005 [2] diskutovali prognostickou hodnotu zjištění možnosti vyvolat komorové arytmie během PSK u asymptomatických pacientů s BrS. Jak uvedli, publikovány byly doposud jak studie, které jeho význam podpořily [3,24], tak jiné, které ho popřely [25–27]. Komorovou fibrilaci je během PSK možné vyvolat i u 6–9 % zdravých jedinců [2]. Rozporné výsledky mohou pramenit z ne zcela standardizovaných, a tedy těžko srovnatelných stimulačních protokolů, které jsou občas možná až příliš agresivní [2].

Studie publikované po roce 2005 prozatím nepřinesly jednoznačnou odpověď týkající se užitečnosti PSK v procesu stratifikace rizika u pacientů s BrS. Delise et al [23] nedávno doporučili brát výsledky elektrofyziologického vyšetření v potaz jako součást přístupu využívajícího současnou detekci několika rizikových faktorů najednou. Oproti tomu jiné studie dokumentovaly velmi nízkou pozitivní prediktivní hodnotu možnosti vyvolat komorovou tachykardii/fibrilaci během PSK při stratifikaci rizika u pacientů s BrS, např. studie zpracovaná kolektivem Eckardt et al [18] a také 2 studie zahrnující skutečně vysoké počty pacientů s BrS (Paul et al [28] – 1 217 pacientů; Probst et al [17] – 1 029 pacientů). Lze předpokládat, že u asymptomatických pacientů je přítomen arytmogenní substrát, ale chybí spouštěcí impulz pro vyvolání maligní arytmie. Již v roce 2002 Gasparini et al [29] uvedli, že PSK u BrS by měla sloužit spíše k odhalení arytmogenního substrátu než k predikci výskytu maligní arytmie. Otázkou zůstává, zda pacienty s BrS vystavovat nesporně rizikovému vyšetření, které navíc, jak se zdá, nepřináší relevantní informace pro další léčebný postup. Kromě pozitivní prediktivní hodnoty možnosti vyvolat maligní arytmie, která se zdá být u PSK poměrně nízká, je však toto vyšetření v klinické praxi ceněno pro svoji významnou negativní prediktivní hodnotu.

Rizikové faktory nově navržené po roce 2005

Rizikové faktory odhalitelné pomocí základního EKG vyšetření a jeho modifikací

První skupina těchto rizikových faktorů se vztahuje k narušenému průběhu srdeční depolarizace (tab. 1). Není to překvapivé vzhledem ke známé roli poruch srdečního sodíkového kanálu u BrS (podrobně popsáno v [13]) a nezastupitelné úloze sodíkového proudu I_Na na fyziologickém průběhu vedení vzruchu srdcem. Zpoždění vedení vzruchu srdcem bylo zmíněno již v článku poprvé popisujícím BrS [1] a u pacientů s BrS bylo i později opakovaně pozorováno, zejména ve výtokovém traktu pravé komory (right ventricular outflow tract – RVOT) [30,31]. Doi et al [32] nedávno ukázali, že detekce zpoždění vedení srdečního vzruchu v RVOT může u BrS pomoci identifikovat pacienty s vyšším rizikem život ohrožujících komplikací. Obdobně bylo prokázáno, že vyšší riziko je u pacientů s BrS možné předpokládat na základě zjištění některých abnormit EKG parametrů, konkrétně prodlouženého komplexu QRS v pravém prekordiu [33,34], fragmentovaného komplexu QRS [35] a pozdních potenciálů (LP) na zprůměrovaném EKG záznamu [36]. To je zvláště významné vzhledem k neinvazivnímu charakteru EKG vyšetření. Již v roce 2001 Ikeda et al [37] v retrospektivní studii zaměřené na pacienty s BrS a anamnézou NSS prokázali vysoké procento pozitivních výsledků LP (92,6 %) s relativně vysokou pozitivní i negativní předpovědní hodnotou rizika NSS přesahující 70 %. Na druhé straně pozitivita LP ve skupině pacientů s asymptomatickou formou BrS nepřevyšuje 50 %. Proto byla snaha nalézt další přesvědčivější parametry zprůměrovaného EKG záznamu. Jak ukázali Tatsumi et al [38], denní kolísání parametrů popisujících srdeční depolarizaci (EKG: interval r-J – interval od začátku QRS komplexu po vlnu J; zprůměrované EKG: filtrovaná délka komplexu QRS a LAS40 – délka signálů o nízké amplitudě < 40 µV v terminální části filtrovaného komplexu QRS) je významně vyšší u symptomatických pacientů s BrS, a jeho detekce by tedy rovněž mohla pomoci identifikovat rizikové pacienty. Obdobně pozorovali vztah mezi spontánním kolísáním změn na EKG záznamu a výskytem epizod komorové fibrilace u pacientů s BrS i Take et al [39]. Na tkáňovém modelu BrS tito autoři současně prokázali, že pozorovaným spontánním změnám EKG odpovídá nárůst heterogenity konfigurace akčního napětí, která může vést ke vzniku reentry ve fázi 2 akčního napětí, jak je pro BrS typické, a tedy ke vzniku komorové tachykardie/fibrilace.

Jak je dobře známo, v mechanizmu vzniku arytmií u BrS hrají významnou roli i poruchy srdeční repolarizace (podrobně popsáno v [13]). Z parametrů vztahujících se k průběhu repolarizace byly jako rizikové z hlediska možnosti vzniku arytmií identifikovány např. prodloužený interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc; použita Bazettova korekce), prodloužený interval mezi vrcholem a koncem vlny T (Tp-e) a zvýšený rozptyl hodnot intervalu Tp-e. Významný nárůst těchto parametrů byl totiž pozorován u 9 symptomatických pacientů s BrS a opakujícími se záchvaty arytmií ve srovnání s pacienty bez těchto opakovaných záchvatů a kontrolní skupinou [40]. Kromě již zmíněného prodloužení Tp-e, Letsas et al [41] navrhli jako nový parametr poměr Tp-e/QT, protože byl zvýšen u 17 pacientů s vyvolatelnou komorovou tachykardií, případně fibrilací. Vzhledem k výše diskutovanému spornému významu výsledků PSK pro stratifikaci rizika u pacientů s BrS bude však nutné použitelnost tohoto parametru ověřit. Rovněž byla popsána ztráta dynamiky změn délky intervalu QT v závislosti na rychlosti stimulace u pacientů s dokumentovanými epizodami komorové fibrilace [42], případně její snížení, zejména v noci, u pacientů se spontánně se vyskytujícím obrazem typu I [43]. Další možnost neinvazivní stratifikace rizika NSS u pacientů s BrS odhalující poruchu repolarizace na základě kolísání amplitu­­-dy a/­nebo morfologie vlny T během bicyklové ergometrie je mikrovolt T wave alternans (MTWA). MTWA je na rozdíl od dosud používaných parametrů spojena s vysokou negativní předpovědní hodnotou rizika NSS dosahující téměř 98 % [44]. Tato neinvazivní metoda prokázala vynikající výsledky v negativní predikci rizika NSS u pacientů s dysfunkcí levé komory, bez ohledu na etiologii. Kirchof et al [45] bohužel neprokázali možnost detekce výskytu maligní arytmie u rizikových pacientů s BrS pomocí této metody, včetně negativní predikce rizika NSS, avšak pouze na malém souboru pacientů.

Kromě již zmíněného a dávno známého významu spontánního výskytu EKG obrazu typu I pro prognózu pacientů s BrS [2] byly nově navrženy i některé další rizikové faktory vycházející z EKG křivky, ale bez izolované souvislosti pouze s poruchou depolarizace či repolarizace srdeční svaloviny. Jde např. o změnu EKG obrazu typu II a III v typ I po aplikaci blokátorů sodíkových kanálů [46]. Richter et al [47] zase ukázali, že klinické projevy a riziko arytmií se významně neliší u pacientů s BrS vykazujících dia­gnostické EKG změny v jednom a ve více prekordiálních svodech. V posledních letech se objevilo několik studií popisujících u pacientů s BrS poměrně častý výskyt obrazu časné repolarizace v dolních a laterálních svodech. Rozcházejí se však ve svých závěrech ohledně významu tohoto EKG nálezu pro prognózu pacientů. Zatímco Letsas et al [48] nepozorovali jeho spojení s častějším spontánním výskytem EKG obrazu typu I či klinických příznaků, Sarkozy et al [49] zjistili, že jeho výskyt byl u pacientů s BrS spojen s výraznějšími klinickými příznaky.

Co se týká srdečních arytmií, je známo, že u pacientů s BrS se ve zvýšené míře vyskytují nejen komorové, ale rovněž supraventrikulární arytmie, z nich nejčastěji paroxyzmální fibrilace síní (v průměru u 24 % pacientů) [50]. V posledních letech byl dokonce dokumentován významně vyšší výskyt paroxyzmální fibrilace síní [51] a zvýšená vulnerabilita srdečních síní bez detekované síňové fibrilace [52] u pacientů s BrS a výskytem komorové fibrilace.

Kromě využití nejrůznějších parametrů klidového EKG vyšetření byla nedávno v rámci stratifikace rizika u pacientů s BrS popsána i možnost analýzy EKG záznamu během zátěžového testu. Makimoto et al [53] totiž pozorovali zvýraznění elevace úseku ST během časné fáze zotavení ze zátěžového testu u skupiny 34 pacientů s BrS vykazujících významně vyšší výskyt epizod komorové fibrilace během následného v průměru více než 6letého sledování těchto pacientů oproti dalším 59 pacientům s BrS bez tohoto navýšení elevace úseku ST a 102 kontrolním jedincům.

Další nově navržené rizikové faktory u BrS

Nedávno byla jako významný indikátor zvýšeného rizika vzniku arytmií u BrS označena i srdeční autonomní neuropatie. Bigi et al [54] totiž detekovali její příznaky výhradně u pacientů s BrS vykazujících EKG obraz typu I (mimochodem pouze u mužů); 84 % z nich bylo symptomatických.

Babaee Bigi et al [55] zase navrhli využití Dopplerovy echokardiografie a parametrů popisujících mechanickou činnost srdce. Konkrétně pozorovali tzv. interventrikulární dyssynchronii, tedy významně delší zpoždění začátku kontrakce mezi pravou a levou srdeční komorou, u pacientů s BrS a spontánním EKG obrazem typu I, a to zejména u těch, u kterých byly dokumentovány opakované srdeční příhody.

Původně se předpokládalo, že výsledky genetické analýzy nemají u pacientů s BrS velkou prognostickou hodnotu [2]. V roce 2009 však Meregalli et al [56] ve své studii zahrnující 147 pacientů s BrS a 32 různými mutacemi v genu SCN5A kódujícím strukturu α-podjednotky srdečních sodíkových kanálů prokázali, že závažnější klinické příznaky včetně výraznějších poruch vedení vzruchu srdcem jsou přítomny u pacientů s mutacemi způsobujícími > 90% snížení či úplnou absenci I_Na vedeného mutovanými sodíkovými kanály (v případě absence I_Na díky předčasnému ukončení tvorby bílkoviny tvořící α-podjednotku sodíkového kanálu).

Závěr

Z této přehledové práce je zřejmé, že základní rizikové faktory doporučené pro stratifikaci rizika u pacientů s BrS v roce 2005 kolektivem Antzelevitch et al [2] se v podstatě nemění. S výjimkou sporného významu výsledků PSK je tedy možné i nadále brát v úvahu zejména osobní anamnézu NSS či synkopy a spontánní výskyt EKG obrazu typu I. Každopádně můžeme pozorovat odklon stratifikace rizika NSS od invazivních vyšetřovacích metod k neinvazivním parametrům, poskytující stejnou, ne-li vyšší pozitivní, a především vyšší negativní předpovědní hodnotu k vyloučení těch pacientů, kteří pro nízké riziko NSS z implantace ICD profitovat nebudou. Skutečný význam nově navržených rizikových faktorů bude nutné prověřit ve studiích zahrnujících rozsáhlejší populaci pacientů s BrS. Atraktivní budou jistě zejména parametry vycházející ze základního klidového EKG vyšetření vzhledem k tomu, že toto je u každého pacienta s BrS k dispozici, a je ho tedy jednoduché získat bez další zátěže pacienta.

Práce vznikla za podpory výzkumného záměru Ministerstva školství, mládeže a tělovýchovy MSM0021622402.

MUDr. Markéta Bébarová, Ph.D.

www.med.muni.cz

e-mail: bebarova.lfmu@centrum.cz

Doručeno do redakce: 2. 8. 2011

Přijato po recenzi: 12. 10. 2011