Gastrin bez gastrinomu – editorial

Cibičková L et al. Hypergastrinemie bez detekce gastrinomu. Vnitř Lék 2012; 58(4): 322–324.

Správná interpretace výsledku vyšetření sérového gastrinu provedeného při podezření na gastrinom může představovat problém. Negativní prediktivní hodnota gastrinu v diagnostice gastrinomu je poměrně vysoká, ale pozitivní prediktivní hodnota vyšetření pro potvrzení suspekce na gastrinom je zřetelně nižší, neboť hypergastrinemii může vyvolat řada faktorů. Normální hodnoty gastrinu jsou různé dle laboratoře, ve VFN Praha činí norma 28–115 mU/l, tj. 28–115 µU/ml (1 µU/ml ≅ 1 ng/ml). V případě, že hodnota gastrinu je > 1 000 pg/ml a pH žaludeční šťávy je < 2,5, je diagnóza gastrinomu zřejmá a lokalizační metody by jí měly potvrdit. Bohužel u 2/3 pacientů s gastrinomem se pohybuje hladina gastrinu v pásmu 200–1 000 ng/ml, u některých pacientů může být gastrin dokonce v normě. Hodnoty pohybující se v tomto pásmu se mohou vyskytovat u dalších stavů, což ztěžuje interpretaci. V případě nutnosti se proto doporučuje vyšetření gastrinu v rámci provokačního testu se sekretinem. U nemocných s hodnotami v uvedeném pásmu, s méně než desetinásobným vzestupem gastrinu, u kterých hodnota ∆ gastrinu (rozdíl hladiny před podáním sekretinu a po něm) byla ≥ 120 pg/ml, je senzitivita a specificita testu výborná, činí 94 %, respektive 100 %. Sekretinový test je nadřazený kalciovému provokačnímu testu, ale problémem je značně limitovaná dostupnost tohoto testu.

Vlivy zvyšující hladinu gastrinu

Tyto vlivy zmiňují autorky kazuistiky, uvádím proto jen doplňující poznámky. Obecně lze říci, že stavy, které vedou k vzestupu pH žaludeční šťávy, způsobí rovněž nárůst hladiny gastrinu. Sem patří [1,2]:

1. difuzní korporální atrofická gastritida, achlorhydrie, nezřídka spojená s perniciózní anémií;
2. stavy po vagotomii;
3. porucha evakuace žaludku s dilatací, jež má za následek hypergastrinemii, zřejmě v důsledku dilatace antrální části žaludku. Dekomprese pomocí nazogastrické sondy vede k normalizaci hladiny gastrinu;
4. pacienti s hyperkalcemií při hyperparatyreóze – secernují větší množství gastrinu s následnou hyperaciditou. Úspěšná léčba hyperparatyreózy vede k normalizaci produkce gastrinu a HCl. Nicméně u těžké hyperacidity a gastro­duodenálních ulcerací s hyperkalcemií je nutné v tomto kontextu uvažovat spíše o gastrinomu vzniklém v rámci mnohočetné adenomatózy typu 1 (MEN 1) nežli o prostém vlivu hyperkalcemie;
5. vzácně hyperplazie antrálních buněk G;
6. syndrom zachovalého antra (dle Greenspana) – dříve u distální gastrektomie s ponechanou tkání přiléhající k pyloru;
7. rozsáhlá resekce tenkého střeva – přechodná porucha s hypergastrinemií vyvolaná zřejmě nedostatkem enteroglukagonu;
8. renální insuficience – zde dochází k hypergastrinemii pravděpodobně v důsledku sníženého katabolizmu velkých molekul gastrinu;
9. léčba inzulinem – i ta může ovlivnit hladinu gastrinu;
10. další vlivy, jako je masitá strava, zvláště není-li pacient nalačno, fyzická zátěž;
11. infekce Helicobacter pylori – vyvolává mírnou hypergastrinemii. Hladina gastrinu bývá v korelaci s denzitou bakteriální kolonizace a přítomností chronického zánětu sliznice těla žaludku. Hladiny gastrinu nebývají v korelaci s přítomností a rozsahem atrofie sliznice;
12. některé medikamenty – v praxi jsou častým rušivým vlivem zvyšujícím hladinu gastrinu. Jde zejména o blokátory protonové pumpy (PPI). Např. u 80–100 % nemocných léčených blokátory protonové pumpy pro refluxní chorobu je přítomna hypergastrinemie a 20 % léčených osob má hladiny gastrinu až 5krát zvýšeny proti normálním hodnotám. Tyto hodnoty jsou sice nižší nežli hodnoty typické pro gastrinom, ale, jak zmiňujeme výše, u některých případů gastrinomu se hodnota může pohybovat v těchto pásmech, a proto může vést k dezinterpretaci.

Potvrzuje to i prezentovaná kazuistika, podle které byl v minulosti u pacienta vyšetřen gastrin dokonce 2krát, a to s konkomitantní medikaci PPI. Tato chyba se v praxi týká i dalších laboratorních vyšetření, např. sérového chromograninu A.

Před vyšetřením gastrinu či před provedením sekretinového testu je nezbytné přerušit podávání příslušných léků. Konkrétně podávání inhibitorů protonové pumpy přerušujeme po dobu 5–7 dní dle naší laboratoře, jiná pracoviště doporučují až 10–14 dní, lze je nahradit blokátory H₂ receptorů, ty je nutné (dle možnosti) vysadit 48 hod před vyšetřením. V případě, že se u pacienta objeví obtíže, je nutné léčbu promptně obnovit, u těžkých případů hypersekrece je třeba vyšetření provést za hospitalizace.

V praxi existuje bohužel nemálo případů, kdy lékař-specialista indikuje vyšetření gastrinu, aniž dobře zná pacientovu medikaci anebo rušivé komorbidity. Zvýšená hladina gastrinu bez přítomnosti gastrinomu se může objevit též u osob, které nebyly v době odběru nalačno.

Gastrin jako růstový faktor

Vzhledem ke skutečnosti, že u prezentovaného nemocného s hypergastrinemií byl detekován adenokarcinom žaludku, není od věci zmínit gastrin coby růstový faktor, i když v tomto konkrétním případě by se vliv gastrinu těžko prokazoval. V souvislosti s gastrinem je přesnější mluvit o rodině gastrinů. Jde o několik biologicky aktivních forem: forma obsahující 14 aminokyselin (G14) – tzv. minigastrin, dále 17 aminokyselin (G17) – tzv. malý gastrin (little gastrin), a 34 aminokyselin (G34) – velký gastrin (big gastrin). Jsou známy i krátké peptidy o 6 aminokyselinách, či naopak delší peptidy obsahující 52 či 71 aminokyselin. Gastrin patří spolu s cholecystokininem a GRP [gastrin-releasing peptide (savčí analog bombesinu)] mezi peptidy působící prostřednictvím receptorů spojených s G proteiny (G protein-coupled receptors).

Gastrin má trofický efekt na celou žaludeční sliznici s výjimkou antra, podporuje proliferaci enterochromafinních buněk a parietálních buněk. U některých nemocných s infekcí Helicobacter pylori anebo s atrofickou gastritidou mohou být hladiny gastrinu vyšší než 400 pg/ml. Přitom trofické efekty gastrinu se mohou uplatnit již při koncentracích nad 40 pg/ml [3].

Trofická aktivita gastrinu vzbudila zájem o gastrin jako možný růstový faktor pro nádory v zažívacím traktu (GIT). Bylo prokázáno, že gen pro gastrin je aktivován v epitelových buňkách z GIT nádorů. V experimentu vzorky tkáně žaludečních nádorů a kolorektálního karcinomu vykazovaly zvýšenou proliferační aktivitu v odpovědi na gastrin G17 prostřednictvím CCK-2 receptorů. Gastrin se váže na tento receptor a aktivuje dráhy PLC a Ras s následnou aktivací protein kinázy C a MAP kinázy [1]. Gastrinové peptidy produkované neuroendokrinními nádory představují „nezralý“ gastrin, protože nádorové buňky nemají sekreční granula, nutná pro posttranslační zpracování prekurzorových peptidů. Tyto peptidy mají vyšší proliferační účinek na GIT nádorové buňky. Jedním z takových je Gly-G17 gastrin (glycine extended gastrin), jenž je nadměrně exprimován v nádorových buňkách karcinomu žaludku, u kolorektálního a pankreatického karcinomu, nikoli však v normálních buňkách stejných orgánů.

Proliferaci G buněk žaludku stimuluje rovněž GRP. Byl prokázán jeho prorůstový efekt u kolorektálního karcinomu, karcinomu plic a pankreatu.

Gastrin a vznik karcinoidů

Na podkladě difuzní korporální atrofické gastritidy, s achlorhydrií, hyperplazií G buněk a EC buněk a s hypergastrinemií může vzniknout žaludeční karcinoid typu 1. Část pacientů má perniciózní anémii. V okolí karci­noidů se nacházejí okrsky hyperplastické tkáně, které nasvědčují správnosti uvedené představy o patogenezi. Jde o tumory s nízkým maligním poten­ciálem, endokrinně nefunkční. Tyto nádory se nacházejí v žaludečním fundu a v těle žaludku. Většina nemocných přežívá 5 let. 40–50 % karcinoidů tohoto typu jsou mnohočetné léze s nízkým rizikem vzniku metastáz. Tyto nádory ale nezřídka vedou k lokálním recidivám.

Dalším gastrin-dependentním žaludečním karcinoidem je typ 2, vzniklý v důsledku Zolinger-Ellisonova syndromu. Nádory tohoto typu bývají malé a multifokální. Tumor se vyskytuje zejména v rámci MEN1 [4], metastazuje v 10–20 %.

Typ 3 je žaludeční neuroendokrinní karcinom, značně maligní typ vznikající spontánně bez vlivu gastrinu.

Inhibitory protonové pumpy a neuroendokrinní nádory

Diskutovanou, ale dosud nezodpovězenou otázkou je vliv dlouhodobé léčby inhibitory protonové pumpy s průvodní hypergastrinemií na případný vznik neuroendokrinních nádorů žaludku či nádorů jiných částí zažívacího traktu. Jisté, ale dosud nepotvrzené podezření na možné souvislosti vzbuzuje například skutečnost, že v porovnání se 70. lety minulého století vzrostla roční incidence těchto tumorů dle různých údajů 4–9krát, vzrostl i podíl žaludečních karcinoidů i karcinoidů jiných primárních lokalizací [3].

PPI inhibuje kyselou sekreci žaludku, vzestup pH stimuluje G buňky k nadprodukci gastrinu. Gastrin stimuluje ECL buňky k produkci histaminu, chromograninu apod. Sekreční aktivity gastrinu jsou léky tlumeny, nikoli však proliferační aktivita. U většiny nemocných na PPI jsou hladiny gastrinu středně zvýšené na 50–400 pg/ml [3].

Hypergastrinemie a další maligní nádory

Je kupříkladu diskutována synergistická interakce hypergastrinemie spolu s infekcí Helicobacter pylori zvyšující riziko vzniku adenomů a adenokarcinomů tlustého střeva [3,6,7]. Jedním z vysvětlení tohoto jevu je vliv hypergastrinemie v důsledku stimulace žaludečních G buněk prozánětlivými substancemi. Gastrin pak podporuje proliferaci buněk střevní sliznice. Druhým možným mechanizmem je možný přímý kancerogenní vliv bakterií na střevní sliznici [8,9].

Naproti tomu Yang et al [5] neprokázali např. souvislost léčby PPI či perniciózní anémie s následnou hypergastrinemií na zvýšení rizika vzniku kolorektálního karcinomu, které bylo rovněž diskutováno vzhledem k proliferačnímu vlivu gastrinu na buňky kolorektálního karcinomu v experimentu. V experimentu nebyl potvrzen ani vliv hypergastrinemie na vznik karcinomu pankreatu, došlo jen ke vzniku hypertrofie parenchymu slinivky.

Barrettův jícen

Průkaznější se zdají některé zprávy o možném vlivu hypergastrinemie v důsledku léčby PPI na progresi změn u Barrettova jícnu a na vznik maligní transformace. Např. McDonald a Haigh [3,6] referují, že u vysoké hladiny gastrinu je poměr šancí OR (odds ratio) vzniku těžké dysplazie jícnu či adenokarcinomu 5,4, při intervalu spolehlivosti 1,20–24,8. Buněčná proliferace je indukována prostřednictvím receptoru CCK-2.

as. MUDr. Oldřich Louthan

www.vfn.cz

e-mail: louthan@post.cz

Doručeno do redakce: 16. 1. 2012