Infekční komplikace u pacientů po srdeční zástavě při terapeutické hypotermii

Souhrn

Terapeutická hypotermie je doporučeným neuroprotektivním opatřením po srdeční zástavě ovlivňujícím nejen neurologické výsledky, ale i přežití nemocných. V následujícím textu je shrnuta problematika časných infekčních komplikací u pacientů po srdeční zástavě podstupujících terapeutickou hypotermii. Diagnostika infekcí a sepse je v průběhu terapeutické hypotermie obtížná. Diferenciálně diagnosticky je nutné odlišit důsledky ischemicko-reperfuzního poškození a rozvoj poresuscitační nemoci, spojený se syndromem systémové zánětlivé odpovědi, a fyziologické účinky mírné hypotermie per se. Dále je zde pojednáno o omezených možnostech diagnostiky infekčních komplikací, kdy je snížena výpovědní hodnota tradičních příznaků infekcí a sepse, ale i laboratorních markerů, jako je prokalcitonin a C-reaktivní protein. Závěrem jsou zmíněny možnosti antibiotické léčby a eventuální antibiotické profylaxe při terapeutické hypotermii u nemocných po srdeční zástavě mimo nemocnici.

Klíčová slova:
terapeutická hypotermie – srdeční zástava – infekční komplikace – antibiotická léčba

Úvod

Cílem péče o nemocné po srdeční zástavě je jejich přežití s co nejlepším neurologickým výsledkem a jejich návrat do kvalitního života. Na základě 2 zásadních studií, prokazujících pozitivní efekt hypotermie na zlepšení neurologických výsledků [1] i přežití [2], byla terapeutická hypotermie (TH) zařazena do doporučení pro poresuscitační péči o pacienty se vstupní fibrilací komor (VF) [3,4]. Dnes je TH považována za zásadní neuroprotektivní mechanizmus u nemocných po srdeční zástavě [5,6]. Otázkou zůstává použití TH i v případě srdeční zástavy spojené se vstupním rytmem asystolií a bezpulzovou elektrickou aktivitou, jež mají dobré výsledky za použití TH jen v 7–12 % případů [7]. Doporučení i současné expertní názory nicméně připouští prospěch účinek TH i v ostatních zmíněných skupinách. V současnosti je TH protokolárně zaváděna nejen na jednotkách intenzivní péče (JIP), ale již v rámci přednemocniční péče (PNP) [8].

Při protokolární poresuscitační péči o nemocné po srdeční zástavě, která obsahuje TH, je třeba vyrovnat se s četnými biologickými účinky hypotermie. Jedním z velmi závažných nežádoucích účinků je možný, a v literatuře často zmiňovaný, vysoký výskyt infekčních komplikací. Ty mohou dále negativně ovlivňovat zdravotní stav nemocných, prodloužit dobu hospitalizace a zároveň zvyšovat vynaložené náklady na zdravotní péči. Cílem tohoto textu je přinést komplexní pohled na problematiku časných infekčních komplikací u pacientů po srdeční zástavě podstupující protokol TH v rámci poresuscitační péče na JIP.

Nežádoucí a imunosupresivní účinky terapeutické hypotermie

Protokoly TH po srdeční zástavě obsahují co nejrychlejší indukci hypotermie, např. již v průběhu kardiopulmonální resuscitace (KPR) či co nejdříve po obnově spontánní cirkulace (ROSC). Následuje fáze udržování teploty v rozmezí 32–34 °C (po 12–) 24 hod, která dále pokračuje pomalým ohřevem, rychlostí 0,25–0,5 °C/hod [9]. V poslední době je kladen důraz na další udržení norm­otermie, např. po 48–72 hod po ohřevu pacienta. Indukce a metody udržení TH povrchovým chlazením nebo endovaskulárním ochlazováním byly již detailně popisovány v nedávno publikovaném článku Škulce et al [5]. Indukce, udržování TH, ohřev a udržování normotermie pacientů jsou spojeny s celou řadou fyziologických účinků, se zřetelem na péči o nemocné na JIP často velice nežádoucích [9,10]. Tyto nežádoucí účinky zahrnují svalový třes, snížení úrovně metabolizmu, ovlivnění endokrinního systému, účinky na ledviny, gastrointestinální trakt (GIT) a nervový systém a významně ovlivňují farmakokinetiku a pravděpodobně i farmakodynamiku většiny používaných léčiv [9,10]. Řešení zmíněných komplikací vyžaduje komplexní přístup ke kriticky nemocnému v rámci protokolizované péče.

Současně s problematikou nežádoucích účinků TH se objevuje otázka, zda jsou tito pacienti ohroženi vyšším výskytem infekcí. V nedávném souhrnném článku Poldermana et al je popisována vyšší incidence infektů u pacientů podstupujících TH, pravděpodobně vzhledem k potlačení zánětlivé odpovědi chlazením trvajícím déle než 24 hod. Toto tvrzení se však opírá spíše o výsledky sledování prolongovaných TH u traumatických poranění mozku [11]. V takovém případě bývá doporučováno zvážení antibiotické profylaxe [9,10,12].

Potlačení imunitní odpovědi při TH pod 33 °C spočívá v supresi leukocytární migrace a fagocytózy a ve snížení sekrece proinflamatorních cytokinů. Dochází také k významně snížené produkci volných radikálů. Hypotermie má zároveň antikoagulační účinek. Tyto protizánětlivé mechanizmy, které působí pravděpodobně klíčovým a požadovaným způsobem neuroprotektivně, by teoreticky mohly mít negativní vliv na rozvoj časných infekčních komplikací. V průběhu TH dochází ke snížení sekrece inzulinu, ale i k inzulinorezistenci, což může být dalším rizikovým faktorem rozvoje infektu. Otázkou zůstává, jaký vliv má potlačení febrilní odpovědi ve fázi udržování normotermie na vznik časných infekcí [9,10].

Faktory ovlivňující rozvoj infekce u nemocných po srdeční zástavě

Pacienti mohou aspirovat před i v průběhu srdeční zástavy, taktéž při KPR před zajištěním dýchacích cest orotracheální intubací. Všichni tito nemocní jsou dále napojeni na umělou plicní ventilaci (UPV), pokud velice rychle neobnoví vědomí do té míry, že nepodstupují TH. UPV je sama o sobě dalším rizikovým faktorem pro vznik plicního infektu. Nemocní mají zavedeny katetry a kanyly (k monitorování hemodynamiky, k odběrům a podávání farmak, katetr pro endovaskulární chlazení a event. dialyzační kanylu pro napojení na kontinuální náhradu funkce ledvin) s rizikem rozvoje kanylových sepsí.

Jedním z rizik je též možné porušení fyziologických bariér v rámci ischemicko-reperfuzního inzultu a následné systémové zánětlivé reakce a translokace bakterií přes tyto bariéry, nejčastěji z GIT, se vznikem tranzientní bakteriemie [13].

Součástí fyziologických účinků TH je také vazokonstrikce doprovázející indukci a udržovací fázi hypotermie. V tomto období, obzvláště při spojení s hypoperfuzí kůže a podkoží, která doprovází možný šok v poresuscitačním období, může snadno docházet k velmi rychlému rozvoji trofických změn na predilekčních místech a následně k rozvoji proleženin i s možnými infekčními konsekvencemi [9].

Ischemicko-reperfuzní trauma a poresuscitační nemoc

Rizikovým faktorem pro vznik infekčních komplikací v časném poresuscitačním období může být právě trvání ischemicko-reperfuzního traumatu. V praxi i v klinických studiích bývá vyjádřeno dobou do ROSC, mírou poruchy vnitřního prostředí a vstupní hladinou laktátu. Dramatický rozvoj poresuscitační nemoci, charakterizované především mohutnou systémovou zánětlivou reakcí (SIRS) [14,15], může škodlivě působit na možné zotavení neurologických funkcí. Srdeční zástavu provázející SIRS může vést k dalšímu oslabování přirozených bariér organizmu a rozvoji infektů. Zároveň může SIRS zastírat časný rozvoj sepse v poresuscitačním období.

Po ROSC se až u 47 % pacientů objeví hypotenze či šok, který může si­tuaci dále negativně ovlivňovat. Hypotenze při přijetí pacienta do nemocnice významně zvyšuje riziko úmrtí v nemocnici a je zatížena horším neurologickým výsledkem oproti normotenzi po ROSC [16]. Na hypotenzi a hypoperfuzi klíčových orgánů (mozek, ledviny atd.) se podílí řada faktorů – od stunningu myokardu přes srdeční dysfunkci až po relativní adrenální dysfunkci [17,18].

Odpovědi organizmu na ischemicko-reperfuzní trauma v rámci sekvence srdeční zástava – KPR – ROSC jsou však pravděpodobně individuální a u každého jednotlivce mají různě těžký průběh.

Infekty u nemocných po srdeční zástavě bez použití terapeutické hypotermie

Výskyt časných infektů u pacientů, kteří přežili srdeční zástavu, je celkově vysoký a často se jedná o infekce dýchacího traktu. V nedávno publikované práci se Tsai et al [19] zabýval incidencí infekčních komplikací u nemocných v prvních 7 dnech po srdeční zástavě mimo nemocnici. Tito nemocní byli léčeni bez použití TH a u 71 % z celkového počtu pacientů se rozvinula některá z následujících infekčních komplikací. U 61 % nemocných byla popsána pneumonie, u které převažovali gramnegativní původci (Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumanni a Pseudomonas aeruginosa) nad grampozitivními koky a mykotickými infekty. U 13 % byla zachycena bakteriemie a v 9 % infekce močových cest. V této studii neovlivnil výskyt infekčních komplikací v prvních 7 dnech po ROSC nemocniční mortalitu ani délku hospitalizace. Hlavní limitací této studie je však malý počet pacientů (n = 117) a jen rámcový popis infekčních komplikací [19]. I přes tyto nedostatky se zdá, že u podskupiny pacientů s primárně koronární příčinou srdeční zástavy mimo nemocnici dochází k nižší incidenci infekcí než u ostatních. Nízký výskyt infekcí byl zaznamenán u nemocných po srdeční zástavě při akutním koronárním syndromu i v další recentní studii, v níž autoři úspěšně kombinovali koronární intervenci a TH [20].

Infekční komplikace terapeutické hypotermie po srdeční zástavě

Ve studii HACA byl pozorován trend k vyššímu výskytu infekcí u pacientů ve skupině podstupující TH oproti „normotermním“ pacientům [(50/135 (37 %) vs 40/137 (29 %)]. Obdobně tomu bylo i v případě výskytu sepse [17/135 (13 %) vs 9/138 (7 %)]. Tyto rozdíly však nebyly statisticky významné [2]. V nedávné práci hodnotila Sagalyn et al nejnovější zkušenosti vyplývající ze studií zaměřených na TH po srdeční zástavě a jejich nežádoucích efektů porovnávaných převážně s historickými kontrolami (HC). Infekční komplikace jsou zde zastoupeny incidencí pneumonie u pacientů s TH vs HC [91/194 (47 %) vs 65/138 (47 %)] a sepsí (10 % vs 3 %) [21]. Při endovaskulárním chlazení na 36 hod byly pozorovány následující infekční komplikace v průběhu prvních 5 dnů: pneumonie ve 13 %, bronchitis v 15 %, močové infekce v 5 % a sepse ve 13 % [22]. Na našem pracovišti jsme naopak v letech 2006–2009 používali protokol s TH na 12 hod. Incidence infektů mezi našimi pacienty byla nízká. Z celkového počtu 88 pacientů se infekční komplikace v průběhu prvních 7 dnů objevila u 18 % z nich (pneumonie v 7 %, tracheobronchitida v 10 % a bakteremie v 1 %, nebyly pozorovány infekce močového traktu) [23].

Závěrem lze říci, že většina studií s TH po srdeční zástavě prokázala jen minimální nebo žádný nárůst infekčních komplikací [9]. Toto bylo dáno porovnáváním s historickými kontrolními soubory nebo srovnáváním na relativně malých souborech nemocných. U většiny studií, které popisovaly vyšší riziko infekčních komplikací chlazením, však nebyly pozorovány horší výsledky v přežití či neurologické výsledky pacientů [12]. Nutno přiznat, že popis infekčních komplikací TH u pacientů po srdeční zástavě byl dosud vždy vedlejším cílem studií, nebyly na něj tedy primárně nastaveny [21].

Diferenciální diagnostika infekcí při terapeutické hypotermii

Hypotermie může zamaskovat rozvoj sepse u nemocných, a to nejen svým účinkem na srdeční frekvenci, ale i interferencí s počtem leukocytů. Nemocní po KPR a ROSC mají na RTG snímku plic četné abnormality (atelektatické a dystelektatické změny, aspirace atd.). Velká většina nemocných po prodělané ischemii a následné reperfuzi (ať globální či jen regionální – např. myokardu [24,25]) rozvíjí SIRS v rámci poresuscitační nemoci. Sama o sobě maskuje TH rozvoj febrilie. V průběhu prvních 24 hod jsou tito nemocní zchlazeni na 32–34 °C, poté jsou velmi pomalu ohříváni. Následně se snažíme udržet normotermii. Pacienti mají v TH inzulinorezistenci, častou též v akutní fázi kritického onemocnění (např. sepse). Teoreticky se na oběhové nestabilitě může podílet i hypovolemie v rámci chladové diurézy.

Fáze ohřívání bývá dalším rizikovým bodem. Dochází při ní k vazodilataci, která může prohloubit oběhovou nestabilitu či hypoglykemii a často vede až k tzv. rebound febrilii. Všechny tyto příznaky mohou být zaměňovány nebo mohou činit diferenciálně diagnostické obtíže v diagnostice rozvoje infekční komplikace či sepse. K minimalizaci nežádoucích účinků fáze tzv. rewarmingu je vhodnější ohřívat nemocné řízeně a velmi pomalu, např. 0,25–0,35 °C/hod.

Laboratorní markery při terapeutické hypotermii

U nemocných po srdeční zástavě dochází v různé míře k elevaci zánětlivých ukazatelů. Diagnostická hodnota obvyklých pomocných laboratorních markerů infektu, jako je prokalcitonin, C-reaktivní protein [26] a leukocytární počet, je nicméně v průběhu TH, obzvláště po srdeční zástavě mimo nemocnici, velmi omezená. V poslední době byla větší pozornost věnována prvnímu z jmenovaných ukazatelů, laboratornímu markeru prokalcitoninu (PCT). PCT je důležitým pomocníkem při diagnostice bakteriálního infektu. Také má svou teragnostickou úlohou, obzvláště pro vedení a ukončování antibiotické terapie [27]. Zvláštní roli hraje vysoká hodnota PCT jako negativní prognostický marker u pacientů po srdeční zástavě, a to nezávisle na výskytu infekce i SIRS [28].

Zvýšené hladiny prokalcitoninu mají však jen velmi nízkou prediktivní hodnotu při diagnostice časných infekčních komplikací při TH v časném poresuscitačním období 3 dnů [29,30]. Elevace CRP a PCT v prvních 72 hod po srdeční zástavě spíše odráží závažnost vstupního ischemicko-reperfuzního inzultu, doprovází spíše zánětlivou odpověď a přítomný šok [30]. V průběhu poresuscitační nemoci s rozvinutou multiorgánovou dysfunkcí je třeba dále věnovat pozornost skutečnosti, že diagnostická hodnota a přesnost PCT je zkreslena u pacientů s renální dysfunkcí [31].

Vyšetřování pacientů v TH zaměřené na infekční komplikace

Vstupní a denní nebo často opakovaný RTG snímek srdce a plic by mohl vést k podezření na plicní infekt [32]. Bakteriologický vstupní screening by měl obsahovat kompletní stěry, bakteriologické vyšetření moči i tracheálního aspirátu a odběr hemokultur. Pro frekvenci náběru hemokultur nejsou doporučení jednoznačně stanovena [10]. Jako racionální se zdá opakovat náběr hemokultur po 24 hod až do dosažení normotermie nebo v průběhu prvních 3 dnů u rizikových pacientů. Je třeba sledovat vývoj v produkci, kvalitě a kvantitě sputa a poslechového nálezu na plicích a současně oxygenační index a stabilitu hemodynamiky. Diagnostická hodnota laboratorních markerů je nízká v průběhu prvních 3 dnů po srdeční zástavě a při TH, což diagnostiku časné infekční komplikace velmi ztěžuje. Zároveň s TH nelze, vzhledem k jejím fyziologickým účinkům, uplatnit velkou část diagnostických kritérií infektu.

V této situaci nezbývá než se zaměřit na období před chorobou a získat maximum možných informací o možné, interkurentně probíhající infekci. Je třeba pečlivě zhodnotit aspiraci a v případě potřeby nebo vysokého podezření na aspiraci provést toaletu dýchacích cest bronchoskopicky. Případný nově vzniklý infiltrát na RTG plic nebo zánětlivý nález při mikrobiologickém vyšetření by měl vést k vysokému podezření na infekční komplikaci.

Antibiotická léčba při terapeutické hypotermii

Naprostá většina doposud provedených studií zaměřených na TH po srdeční zástavě neměla primárně za cíl popis infekčních komplikací. Stejně tak ve většině provedených studií a všech studiích zmiňovaných v tomto článku nebyla antibiotická profylaxe používána s úmyslem zabránit rozvoji časných infekčních komplikací.

Profylaktické podání antibiotik v průběhu TH po srdeční zástavě mimo nemocnici, jako plošné tera­peutické opatření, není dostatečně podpořeno studiemi zabývajícími se touto tematikou a jednoznačná doporučení chybí. Problematika antibiotické léčby u pacientů v TH by měla být posuzována spíše individuálně, s přihlédnutím k druhu zástavy, komplikujícím onemocněním, závažnosti poresuscitační nemoci a šokového stavu a možnosti rozvoje transientní bakteriemie vznikající z translokace bakterií z GIT a případné masivní aspirace. Všeobecně by měl být práh k nasazení antibiotik za této situace spíše nízký (např. stav po aspiraci žaludečního obsahu s nutností bronchoskopické toalety dýchacích cest) [10] a antibiotická léčba by měla být vedena podle pravidel racio­nální antibiotické léčby (včasná deeskalace podle citlivosti, správně načasované ukončení antibiotické léčby či včasné ukončení profylaxe). Situace pacientů se zástavou v nemocnici, nebo pacientů s rizikovými faktory pro infekce polyrezistentními agens je složitější a opět vyžaduje indivi­duální zhodnocení. Vhodnými antibiotiky pro pacienty po srdeční zástavě mimo nemocnici s vysokým podezřením na časnou infekční komplikaci při TH by mohly být např. některé cefalosporiny II. a III. generace nebo aminopeniciliny s inhibitory beta-laktamáz.

Závěr

Vznik infekčních komplikací způsobených samotnou terapeutickou hypotermií po srdeční zástavě je málo pravděpodobný. Pravděpodobnější je rozvoj infekčních komplikací na základě rizikových faktorů, jako jsou aspirace, umělá plicní ventilace a zajištění dýchacích cest, kanylace či bakteriální translokace následující ischemicko-reperfuzní mechanizmus a šok v „peri-resuscitačním“ období s teoreticky možným negativním příspěvkem hypotermie. Závažnost ischemicko-reperfuzního traumatu a následný šok či poruchy perfuze mohou sehrát svou roli právě v porušení přirozených bariér organizmu a translokaci bakterií. Zdá se, že u nemocných s kardiální příčinou srdeční zástavy mimo nemocnici se infekční komplikace rozvíjejí s menší frekvencí než u ostatních skupin pacientů. Diagnostika infektu za ztížených podmínek způsobených tera­peutickou hypotermií je velmi obtížná. Důraz je kladen na častá screeningová vyšetření a pečlivé klinické zhodnocení stavu nemocného i matoucích faktorů v průběhu hypotermie, ohřevu i normotermie při současně probíhající poresuscitační nemoci. Antibiotická léčba nebo profylaxe by měla být však posuzována individuálně, a to na základě zhodnocení rizika a prospěchu pro nemocného. Práh pro nasazení antibiotik u nemocných při terapeutické hypotermii by měl být nicméně spíše nízký.

MUDr. Roman Sýkora, Ph.D.
www.kkn.cz
e-mail: sykora.roman@centrum.cz

Doručeno do redakce: 7. 10. 2010
Přijato po recenzi: 15. 12. 2010