Pohlavie ako faktor ovplyvňujúci klinicko-patologické ukazovatele a prognózu karcinómu obličky

Souhrn

Úvod:
Karcinóm z renálnych buniek (RCC – Renal Cell Carcinoma) predstavuje rôznorodú skupinu nádo­ro­vých jednotiek, ktoré sú charakteristické aj niektorými rozdielmi súvisiacimi s pohlavím pacienta.

Cieľ:
V na­šom príspevku sme sa zamerali na hodnotenie základných klinicko-patologických ukazovateľov pacientov s karcinómom obličky a ich rozdiely medzi pohlavím.

Materiál a metodika:
Hodnotený súbor pozostával z biopticky verifikovaných 172 karcinómov od 170 pacientov (106 mužov, 64 žien) vo veku 18–90 rokov.

Výsledky:
Pri obidvoch pohlaviach bol takmer vyrovnaný priemerný vek pacientov (muži 63,0 rokov, ženy 62,3 rokov). Muži mali viac postihnutú pravú (60,2 %) a ženy ľavú obličku (59,3 %). V obidvoch podskupinách histologicky dominoval svetlobunkový typ RCC s približne rovnakým percentuálnym zastúpením (85,2 vs 84,4 %). U mužov sa častejšie vyskytoval papilárny RCC (12 vs 4,6 %), naopak u žien bol častejší chromofóbny RCC (6,2 vs 1,9 %). Patologické štádiá lokalizované na obličku (pT1 a pT2) predstavovali u mužov 64,8 % prípadov a u žien 76,6 % prípadov. Štádiá s extrarenálnou propagáciou (pT3 a pT4) boli častejšie u mužov (35,2 %) než u žien (23,4 %). Muži mali v porovnaní so ženami nádory väčších rozmerov (priemerná veľkosť 4,9 vs 4,1 cm), častejšiu multifokalitu lézií (13,9 vs 7,8 %), častejšie metastatické postihnutie regionálnych lymfatických uzlín (9,2 vs 4,6 %), častejšie nekrotické (43,5 vs 25 %) a sarkomatoidné zmeny (10,2 vs 7,8 %) a ich nádory mali tendenciu nižšej diferenciácie.

Záver:
Naša štúdia poukázala, že v závislosti od pohlavia sa odlišujú viaceré klinicko-patologické ukazovatele ochorenia. U mužov sa častej­šie vyskytovali nepriaznivejšie histomorfologické nálezy, ktoré najskôr korešpondujú s ich horšou prognózou uvádzanou v literatúre.

Kľúčové slová:
karcinóm obličky, pohlavie, prognóza

Karcinóm z renálnych buniek (RCC – Renal Cell Carcinoma) patrí v súčasnosti medzi najčastejšie urologické malignity so stále stúpajúcou incidenciou. U dospelých ľudí tvorí približne 2–3 % všetkých zhubných onkologických ochorení a takmer 90 % všet­kých malígnych nádorov obličiek [1–3]. Po histogenetickej stránke predstavuje veľmi rôznorodú skupinu nádorových jednotiek, ktoré majú odlišný makroskopický vzhľad, histologické a ultraštrukturálne črty, ako aj imunohistochemický profil. Tieto rozdiely sú zapríčinené individuálnymi a mnoho­krát špecifickými cytogenetickými a chromo­zomálnymi aberáciami, ktoré sú pre jednotlivé histologické typy charakteris­tické [4]. Karcinóm obličky má vo všeobecnosti zlú prognózu, ktorá závisí od via­cerých prediktorov súvisiacich jednak s nádorom, ako aj samotným pacientom, jeho manažmentom a liečbou [2,5]. K jednému z týchto faktorov, ktoré ovplyvňujú klinický priebeh ochorenia, patrí aj po­hlavie pacienta. Výsledky väčšiny štúdií indikujú [6–11], že muži s RCC majú v porovnaní so ženami horšiu prognózu a odlišujú sa v niektorých klinických a morfologických charakteristikách. Zatiaľ však nie je definitívne objasnené, do akej miery môže súvisieť horšia prognóza RCC u muž­s­kej populácie s geneticky predisponovaným agresívnejším fenotypom nádoru a do akej miery k tomu prispievajú aj iné okolnosti, napríklad oneskorenie diagnostiky a zachytenie lézií v pokročilejších štádiách ochorenia. V našom príspevku sme sa zamerali na hodnotenie základných klinicko-patologických parametrov pacientov s karcinómom obličky a ich rozdielov medzi pohlavím.

MATERIÁL A METODIKA

V štúdii sme retrospektívne hodnotili všetky prípady histologicky verifikovaných karcinómov z renálnych buniek, ktoré boli diagnostikované na oddelení patologickej anatómie FNsP v Žiline v období január 2010–október 2012. Zo všetkých RCC sme selektovali iba tie prípady, pri ktorých sme mohli objektívne hodnotiť základné histomorfologické parametre (stupeň dife­renciácie, rozmer nádoru, pTNM klasifikáciu). Vylúčené boli teda všetky punkčné biopsie (n = 9) a nekompletné resekcie tumoru (n = 4). Celkový hodnotený súbor tak pozostával zo 172 karcinómov od 170 pacientov vo veku 18–90 rokov (priemerný vek 62,5 rokov). V uvedenom období mali dvaja muži v jednej obličke potvrdené dva separované odlišné histologické typy RCC, ktoré sme kalkulovali ako dva samostatné nádory. Okrem jedného prípadu boli všetci pacienti opero­vaní a liečení na urologickom oddelení FNsP v Žiline. Jednotlivé lézie boli chirurgicky odstránené radikálnou nefrektómiou (n = 104) a resekciou samotného tumoru (n = 66). V prípadoch menších nádorov do 2 cm sme lézie spracovali kompletne, pri väčších tumoroch sme odoberali na každý 1 cm nádoru jednu excíziu. Pri každom nádore sme samostatne odoberali vzorky z jeho rozhrania s povrchovým puzdrom obličky, perihilóznym tukom, ako aj excízie z hilových štruktúr a ciev a z intaktných úsekov renálneho parenchýmu. Všetky vzorky boli štandardne histologicky spracované vo forme parafínových bločkov, farbené hematoxylínom a eozínom a v prípade potreby niektorými histochemickými a imunohistochemickými metodikami a hodnotené vo svetelnom mikroskope. Histologické typy RCC a štádium ochorenia (pTNM klasifikáciu) sme klasifikovali podľa WHO klasifikácie z roku 2004 [4]. Okrem chromofóbneho RCC sme pri všetkých ostatných typoch hodnotili stupeň nádo­ro­vej diferenciácie podľa konvenčných kritérií Fuhrmanovej škály [12]. Pri hodno­tení priemernej veľkosti nádorov sme kalkulovali iba prípady unilokulárnych karcinómov. Základné klinické informácie sme získavali zo Sprievodného listu k zásielke bioptického materiálu.

VÝSLEDKY

Celkový hodnotený súbor pozostával zo 106 mužov (62,3 %) a 64 žien (37,7 %), pomer mužského a ženského pohlavia bol 1,6 : 1. V najmladšej vekovej kategórii do 40 rokov (n = 6) však prevažovali ženy (pomer mužov a žien 1 : 2). Pri obidvoch pohlaviach bol takmer rovnaký priemerný vek pacientov (muži 63,0 rokov, ženy 62,3 rokov). Muži mali viac postihnutú pravú (60,2 %) a ženy ľavú obličku (59,3 %). V obidvoch podskupinách histologicky do­minoval svetlobunkový typ RCC s približne rovnakým percentuálnym zastúpením (85,2 vs 84,4 %). U mužov sa zasa častej­šie vyskytoval papilárny RCC (12 vs 4,6 %), naopak, u žien bol častejší chromofóbny RCC (6,2 vs 1,9 %). U mužov sa vo vše­obecnosti vyskytovali nádory vo vyššom štádiu ochorenia. Pokým štádium lokalizované na obličku (pT1 a pT2) u nich predstavovalo 64,8 % prípadov, u žien to bolo až 76,6 % prípadov. Naopak, pokročilejšie štádiá s extrarenálnou propagáciou (pT3 a pT4) boli častejšie u mužov (35,2 %) než u žien (23,4 %). Muži mali v porovnaní so ženami RCC väčších rozmerov (priemerná veľkosť 4,9 vs 4,1 cm), častejšie multifokálne lézie, častejšie metastatické postihnutie regionálnych lymfatických uzlín, čas­tejšie nekrotické a sarkomatoidné zmeny, a ich nádory mali tendenciu nižšej diferenciácie. Prehľadná sumarizácia jednotlivých klinických a histomorfologických parametrov je uvedená v tab. 1.

DISKUSIA

Karcinóm obličky má multifaktoriálnu a dosiaľ nie úplne objasnenú etiológiu, ktorá pravdepodobne súvisí aj s pohlavím pacienta. Tento nádor sa vyskytuje 1,5–3× častejšie u mužov než u žien [3,6,8,10, 11,13–15], avšak vo veku do 40 rokov býva ženská časť populácie postihnutá častejšie [3,16]. Keďže ide o fertilné obdobie života, predpokladá sa [3], že reprodukčné a hormonálne faktory môžu vý­znamne ovplyvňovať karcinogenézu RCC, čomu napovedajú aj výsledky niektorých prác. Kabat et al [17] a Lambe et al [18] napríklad preukázali, že ženy, ktoré rodili, mali vyššie riziko vzniku karcinómu obličky v porovnaní so ženami, ktoré nerodili,­a toto riziko sa zvyšovalo s počtom pôrodov. Naopak, užívanie orálnej antikoncepcie súviselo s jeho poklesom [17]. Keďže uvedené faktory sú špecifické pre ženské pohlavie, možno predpokladať, že u žien sa karcinómy obličky odlišujú v nie­ktorých klinicko-patologických nálezoch a biologickom správaní.

Prevažná väčšina autorov doteraz potvrdila [6–11,15], že ženy s RCC majú všeobecne priaznivejší klinický priebeh a prognózu ako muži, hoci v niektorých štúdiách [8,9,11,13,15] bez preukázanej štatistickej významnosti. Lepšia prognóza je najskôr zapríčinená kombináciou histo­patologických nálezov, ktoré majú u žien priaznivejší charakter. V zhode s väčšinou iných prác [3,6–9,11,13,15] sme aj my potvrdili, že u žien boli karcinómy obličky diagnostikované v nižšom pT štádiu, resp. v celkovo nižšom stagingu ochorenia a mali menšie rozmery. Aj to je pravde-po­dobne dôvodom, prečo sa u nich častej­šie vyskytujú asymptomatické a incidentálne diagnostikované RCC [7,13]. Po­trebné je však podotknúť, že tento vzťah nie je úplne jednoznačný, nakoľko sú aj práce [10,14], ktoré nepotvrdili signifikantné rozdiely v pT štádiu a stagingu ochorenia medzi pohlavím.

Zastúpenie jednotlivých histopatolo­gických typov RCC v závislosti od pohlavia môže zohrávať významnú úlohu v prog­nóze, keďže rozdielne histologické typy majú aj odlišné biologické správanie a malígny potenciál. Vo všeobecnosti platí, že najlepšiu prognózu má multifokálny cystický svetlobunkový RCC [1,4], papi­lárny a chromofóbny RCC majú lepšiu prognózu ako konvenčný svetlobunkový RCC [19] a najhoršiu prognózu má karcinóm zo zberných kanálikov [1,20] a (sarkomatoidne) dediferencované formy RCC [21]. V našom súbore bol u obidvoch pohlaví najčastejším histologickým typom svetlo­bunkový RCC približne v rovnakom percentuálnom zastúpení. Niektorí autori uvádzajú čiastočne vyššie zastúpenie svetlobunkového RCC u žien [3,11], iní u mužov [10]. V zhode s literárnymi údajmi sme pozorovali u žien vyššie zastúpenie chromofóbneho RCC [3,10] a nižšie zastú­penie papilárneho RCC [3,11]. Väčšina štúdií [3,6,15], vrátane našej, taktiež preukázala, že ženy majú lepšie diferencované RCC, hoci niektorí autori [10] to nepotvrdili.

Pri tejto príležitosti je však nutné po­znamenať, že rozdiely v konkrétnych klinicko-patologických parametroch RCC ešte nemusia bezpodmienečne odzrkadľovať aj ich odlišný prognostický dopad. Napríklad Lee et al [10] potvrdili u žien lepšiu prognózu a prežívanie i napriek tomu, že u nich nedokázali rozdiely v patologic­kom T štádiu, stupni diferenciácie či prítomnosťou regionálnych alebo vzdialených metastáz. Onishi et al [9] zasa zistili, že v ženskej populácii bola štatisticky vý­znamne lepšia prognóza len pri konvenč­ných svetlobunkových RCC, ale nie pri ostat­ných histologických typoch karcinómu. Podľa Kawaciuka et al [13] pohlavie chorých s RCC prognózu štatisticky vý­znamne neovplyvňuje. Lepšie prežívanie žien zrejme súvisí s vyšším záchytom incidentálnych karcinómov v nižších štádiách ochorenia v porovnaní s mužmi, teda všeobecne s kontextom väčšej starost­livosti ženskej populácie o svoje zdravie. Niektoré súčasné poznatky však predsa len napovedajú, že muži a ženy môžu mať RCC s rozdielnymi genetickými znakmi, ktoré môžu ovplyvňovať ich ďalšie biolo­gické správanie. Podľa najnovšej štúdie [22] vykazujú svetlobunkové RCC u obidvoch pohlaví odlišnú expresiu rôznych génov, súvisiacich najmä s imunologickými me­chanizmami, reguláciou bunkového cyklu a katabolickými procesmi nádorových buniek. O možnom hormonálnom (a teda s pohlavím súvisiacom) vplyve na karcinogenézu RCC svedčia aj výsledky iných autorov. Langner et al [23] napríklad hodnotili reaktivitu hormonálnych receptorov v nádorových bunkách RCC a zistili, že stupeň expresie androgénov súvisel s nižším stupňom diferenciácie aj pT štádiom karcinómu a priaznivejším klinickým priebehom. Taktiež sa predpokladá [24], že v patogenéze RCC môžu zohrávať vý­znamnú úlohu aj polymorfizmy génov pre estrogénové receptory.

ZÁVER

Karcinóm obličky predstavuje po histo­genetickej a biologickej stránke veľmi rôznorodú skupinu nádorových jednotiek. Naša štúdia poukázala, že v závislosti od pohlavia sa odlišujú viaceré klinicko-patologické ukazovatele ochorenia. U mužov prevládali nepriaznivejšie histomorfolo­gické nálezy, ktoré najskôr korešpondujús ich horšou prognózou uvádzanou v lite­ra­túre. Súčasné pokroky v molekulovej biológii a patológii by mohli bližšie objasniť aj prípadné geneticko-molekulové zmeny, ktorými sa RCC odlišujú medzi pohlavím a zodpovedajú za ich rozdielne biologické správanie a malígny potenciál.

Poďakovanie

Ďakujeme všetkým lekárom FNsP v Žiline, ktorí sa podieľali na diagnosticko-tera­peu­tickom procese pacientov prezentovaného súboru.

Adresa pre korešpondenciu:

MUDr. Bartoš Vladimír, PhD.

Oddelenie patologickej anatómie FNsP v Žiline

V. Spanyola 43, 012 07, Žilina

vladim.bartos@gmail.com