Role operačního řešení při léčbě lokálně pokročilého karcinomu prostaty

Souhrn

V letech 1973 až 1993 se procento karcinomů prostaty diagnostikovaných v lokalizovaném stadiu zvýšilo z 56,7 % na 74,0 % (stage migration). Zaznamenáno bylo také odpovídající zvýšení počtu radikálních prostatektomií prováděných za rok. Nomogramy jsou matematické algoritmy odvozené ze statistického modelu, které se užívají pro predikci výsledků u jednotlivých pacientů či skupin pacientů. Před provedením radikální prostatektomie je nezbytný pečlivý výběr pacientů i vhodných tumorů. Lokálně pokročilý karcinom prostaty je definován jako tumor, který přesahuje kapsulu prostaty a invaduje perikapsulární tkáň, apex, hrdlo močového měchýře nebo semenné váčky, ovšem bez zasažení lymfatických uzlin nebo přítomnosti vzdálených metastáz. Odhaduje se, že 12—15 % karcinomů prostaty je ve stadiu T3. Při hodnocení stadia tumoru často dochází k tzv. overstagingu (nadhodnocení stadia) a understaging (podhodnocení stadia). Správné rozpoznání stadia T3 je ještě náročnější, a proto často dochází k mylnému overstagingu stadia pT2 nebo understagingu vyššího stadia pT4 či pN+. Cílem léčby T3 tumorů je vyléčení onemocnění, prodloužení doby přežití nebo doby do vzniku metastáz a zlepšení kvality života. Autoři hodnotili nejvýznamnější studie a zkoumali roli radikální prostatektomie jako monoterapie při léčbě lokálně pokročilého karcinomu prostaty a integraci operačního řešení a hormonální léčby. EAU guidelines pro léčbu karcinomu prostaty uvádějí, že radikální prostatektomie u lokálně pokročilého onemocnění představuje možnost pro vybranou skupinu pacientů s malým T3 karcinomem, PSA < 20 ng/ml, Gleasonovým skóre < 8 a očekávanou délkou dožití > 10 let. 10 až 15 % tumorů klinického stadia T3 jsou nadhodnocené tumory stadia pT2, což znamená, že postižení pacienti mohou být vyléčeni pomocí monoterapie. Rozšířenější užívání nomogramů a lepší znalost prognostických faktorů může vést k výběru větší skupiny pacientů s delší životní exspektancí, kteří mohou mít benefit z operační léčby.

Klíčová slova:
radikální prostatektomie, lokálně pokročilý karcinom prostaty, operační léčba, přehled

Úvod

Epidemiologické studie prokázaly, že screening založený na PSA způsobuje pokles mortality na karcinom prostaty [1]. V letech 1973 až 1993 se navíc podíl karcinomů prostaty diagnostikovaných v lokalizovaném stadiu zvýšil z 56,7 % na 74,0 % (stage migration). Zaznamenáno bylo také odpovídající zvýšení počtu radikálních prostatektomií prováděných za rok [2].

Stanovení lokalizace, velikosti, rozsahu a histologických parametrů primárního tumoru poskytuje u pacientů s lokalizovaným onemocněním informace týkající se prognózy a stadia onemocnění a jsou nezbytnou součástí stanovení léčebného postupu. Tyto nádory lze nejlépe charakterizovat pomocí klinického stadia, Gleasonova skóre a hladiny PSA v séru: tyto faktory představují jediné nezávislé predikátory patologického stadia a prognózy [3]. Patologické stadium je stanoveno na základě histologického vyšetření vzorků získaných při radikální prostatektomii, zahrnujících i vzorky semenných váčků a pánevních lymfatických uzlin.

Partin et al vyvinuli algoritmus, který využívá kombinaci klinického T—stadia, Gleasonova skóre vzorků získaných při biopsii a předoperační hladiny PSA, který umožňuje predikci patologického stadia onemocnění. Karcinom je poté na základě tohoto algoritmu zařazen do 1 ze 4 následujících kategorií: onemocnění ohraničené na orgán, onemocnění penetrující kapsulu prostaty, onemocnění invadující semenné váčky nebo onemocnění postihující lymfatické uzliny [4]. Tyto tabulky vyjadřují pravděpodobnost zařazení do jednotlivých kategorií a jsou běžně užívány v klinické praxi. Předpověď patologického stadia hraje významnou roli při výběru vhodné terapie, kdy může pomoci odhalit nutnost provedení invazivnější léčby a při modifikaci operační techniky s cílem resekce neurovaskulárního svazku. To je významné nejen pro celkovou úspěšnost dané terapie, ale také pro mikroskopické hodnocení rozsahu karcinomu.

Doposud bylo publikováno velké množství různých schémat pro stratifikaci rizika, která slouží k předpovědi výsledků léčby [5]. Nejúčinnější pomůcku pro predikci úspěšnosti nebo selhání terapie však prozatím představují nomogramy [6]. Kattan et al vyvinuli první stupnici umožňující předpovědět pravděpodobnost, s jakou u pacienta dalších alespoň 5 let nedojde k recidivě [7]. Graefen et al [8] ve své klasifikaci a regresní analýze (CART) zjistili, že onemocnění s Gleasonovým stupněm 4 a 5 představuje nejlepší faktor předpovědi recidivy onemocnění po radikální prostatektomii. Tato skupina nedávno publikovala nomogram umožňující predikci místně specifického ohraničení onemocnění na orgán sloužící k bezpečnému výběru pacientů pro nervy šetřící operaci [9]. Věk pacienta a výskyt dalších onemocnění hrají klíčovou roli při odhadu očekávané délky života.

Klinicky lokalizovaný karcinom prostaty — operační terapie: onkologický výsledek

Vzhledem k tomu, že klinicky lokalizovaný karcinom prostaty je pomalu rostoucí tumor, je vhodné indikovat radikální prostatektomii u pacientů s očekávanou délkou života minimálně 10 let. Radikální prostatektomie by se měla dobře zvážit u pacientů starších 70 let; nedoporučuje se u věkové skupiny nad 75 let. Míra progrese onemocnění však závisí na mnoha dalších parametrech jako například na Gleasonovu skóre nebo stavu chirurgických okrajů. užívaná operační technika může ovlivnit dlouhodobý výsledek operace. Úspěch operace je podmíněn úplným odstraněním karcinomu. Stále však nebyl objasněn vliv pozitivních chirurgických okrajů na recidivu PSA. Hull et al [3] zjistili, že v případě rozšíření karcinomu k okraji resekce se pravděpodobnost recidivy onemocnění/rok zvyšuje 2 až 4krát. Quinn et al [10] zaznamenali podobný výsledek, v subanalýze pacientů s karcinomem pT2 nebo invazí semenných váčků však zjistili, že stav okrajů má prognostickou hodnotu a představuje nezávislý předpovědní faktor výsledku.

Babaian et al [11] kvantifikovali délku tumoru v místě chirurgických okrajů a zjistili, že okraj > 3 mm v místě resekce je ve srovnání s pozitivním okrajem ≤ 3 mm spojen se signifikantně horším výsledkem. Na základě klinického stadia, hladiny PSA v séru a Gleasonova skóre ze vzorku odebraného při biopsii lze pacienty rozdělit do 4 rizikových skupin:

• nízké riziko (cT1a-T2a nebo Gleasonovo skóre 2—6 nebo PSA < 10 ng/ml)
• střední riziko (cT2b-T2c nebo Gleasonovo skóre 7 nebo PSA 10—20 ng/ml)
• vysoké riziko (cT3a-T2b nebo Gleasonovo skóre 8—10 nebo PSA > 20 ng/ml)
• velmi vysoké riziko (cT3c-T4 nebo jakýkoliv T,N1, M1)

Zatímco 2 krajní skupiny jsou přesně vymezeny, prostřední 2 jsou poměrně heterogenní.

Osvědčenou léčbu klinicky lokalizovaného onemocnění představuje radikální prostatektomie. Cíl operace spočívá v úplné excizi tumoru, zachování mikční funkce a obnovení erektilní funkce v nejvyšší možné míře. Dosažení těchto cílů vyůaduje pečlivé plánování zákroku. Rozšíření karcinomu přes kapsulu je poměrně časté, vyskytuje se u 20—50 % operačních preparátů (pT3b) [12-14]. Některé nedávné studie prokázaly stav bez známek progrese po 5 letech u 70—80 % pacientů, po 10 letech u 50—75 % pacientů a po 15 letech u 68—73 % pacientů. U těchto pacientů nebyly zaznamenány žádné projevy karcinomu a kromě radikální prostatektomie nepodstoupili další léčbu [15-17].

V multivarietní analýze jsou jedinými nezávislými klinickými faktory stadium, grade tumoru a hladina PSA, kdy stadium představuje nejméně významný faktor [3]. Nejvýznamnějším samostatným prognostickým faktorem je patologické stadium karcinomu [3,18]. V případě, že je karcinom ohraničen na prostatu, nedojde u 85—93 % pacientů během dalších 10 let k recidivě. Prognóza však závisí i na grade a chirurgických okrajích karcinomu. Prognóza je proto nejlépe stanovena na základě nomogramu zahrnujícího všechny tyto faktory a předoperační hodnotu PSA [19].

Detegovatelná a zvyšující se hladina PSA po operaci (běžná prahová hodnota 0,2 ng/ml) je považována za biochemickou recidivu a bývá 10 let po operaci zaznamenána u 25—40 % případů [20]. Některé novější studie uvádějí příznivější výsledky [3]. Ne všichni pacienti, u nichž došlo ke zvýšení hladiny PSA, vyžadují okamžitou intervenci. Pound et al [20] prokázali, že střední doba od biochemické recidivy do výskytu detegovatelných metastáz byla 8 let, zatímco střední doba od projevu metastáz do úmrtí pacienta na karcinom prostaty byla 5 let. Pokud histopatologické parametry a PSA kinetika nasvědčují spíše lokální než systémové recidivě (histopatologické stadium pT3a nebo pozitivní chirurgické okraje, Gleasonovo skóre ≤ 7, PSA velocita do 0,75 ng/ml za rok, PSADT > 12 měsíců) představuje jednu z možností léčby ozařování prostatického lůžka [21]. V případě výskytu pozitivních lymfatických uzlin je provedení radikální prostatektomie poněkud sporné. Sama operace neumožňuje vyléčení onemocnění a je spojena s vysokým rizikem progrese.

Lokálně pokročilý karcinom prostaty

Lokálně pokročilý karcinom prostaty je definován jako tumor, který přesahuje kapsulu prostaty a invaduje perikapsulární tkáň, apex, hrdlo močového měchýře nebo semenné váčky, ovšem bez zasažení lymfatických uzlin nebo vzniku vzdálených metastáz [22]. Odhaduje se, že 12—15 % karcinomů prostaty je ve stadiu T3 [23,24]. Při určování stadia tumoru často dochází k tzv. overstagingu a understagingu časného stadia karcinomu prostaty. Správné rozpoznání stadia T3 je ještě náročnější, a proto často dochází k mylnému overstagingu stadia pT2 nebo understagingu stadia pT4 či pN+ [25,26]. K overstagingu T3 karcinomu dochází přibližně u 13—27 % případů, což znamená, že pacienti s onemocněním ohraničeným na orgán mohou být pomocí úplného odstranění žlázy vyléčeni.

Cílem léčby T3 tumorů je vyléčení onemocnění, prodloužení doby přežití nebo doby do vzniku metastáz a zlepšení kvality života. U lokálně pokročilého karcinomu prostaty se v některých případech doporučuje pozorné vyčkávání. Allison et al však při pozorném vyčkávání u pacientů s cT3 zaznamenali během 36 měsíců 100% míru lokální progrese a 87% míru systémové progrese [27]. Pozorné vyčkávání je možno zvážit pouze u pacientů s krátkou očekávanou délkou života (< 5 let) nebo u asymptomatických pacientů s nízkým Gleasonovým skóre.

V poslední době se při léčbě cT3 tumoru častěji využívá radioterapie

Perez et al uvedli, že při radioterapii (jako monoterapii) byla 50—70 % míra přežití po dobu 5 let bez známek onemocnění [28]. Arcangeli et al zaznamenali po 5 letech 66% míru celkového přežití a 72,5% míru přežití specifického pro karcinom a po 10 letech 42,5% míru celkového přežití a 57,4% míru přežití specifického pro karcinom [29]. Stále větší množství údajů však nasvědčuje tomu, že radioterapie neumožňuje dlouhodobou kontrolu karcinomu prostaty [30]. Lawton et al ve RTOG studii 85—31 zahrnující 977 pacientů a Bolla et al ve studii EORTC II. fáze zahrnující 415 pacientů prokázali jasný benefit kombinované terapie s ohledem na celkovou dobu přežití a dobu přežití specifickou pro karcinom. Doposud však nebyla stanovena optimální délka trvání terapie [31,32].

Role operačního řešení

Operační léčba v dnešní době představuje poměrně sporné řešení, vzhledem k tomu, že rozšíření tumoru mimo prostatu a omezená schopnost operatéra excidovat široký okraj zdravé tkáně může zabránit radikální resekci tumoru, což následně vede k výskytu pozitivních chirurgických okrajů a recidivě tumoru [33]. EAU guidelines pro léčbu karcinomu prostaty uvádějí, že radikální prostatektomie u lokálně pokročilého onemocnění představuje metodou volby pro vybranou skupinu pacientů s malým karcinomem T3 s hladinou PSA < 20 ng/ml, Gleasonovým skóre < 8 a očekávanou délkou života > 10 let [34]. Operační řešení vyžaduje rozsáhlou resekci. Doposud bylo publikováno několik studií zabývajících se progresí karcinomu a dobou přežití u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty, kteří podstoupili radikální prostatektomii, mnoho pacientů však bylo navíc léčeno pomocí neoadjuvantní nebo adjuvantní terapie [35].

Radikální prostatektomie jako monoterapie

Poté co Walsh et al popsali operační anatomii prostaty s možností zachování struktur neurovaskulárního svazku, se operační řešení stalo standardní léčbou lokálně ohraničeného a lokálně pokročilého karcinomu [36].

Van den Ouden et al [37] publikovali v roce 1994 zajímavé výsledky týkající se progrese a doby přežití při dlouhodobém sledování pacientů s T3 karcinomem, kteří podstoupili radikální prostatektomii. Následně zaznamenali svoji zkušenost s radikální prostatektomií u T3 tumorů i další autoři [38]. V roce 1998 van den Ouden analyzoval 83 pacientů, kteří podstoupili radikální prostatektomii (jako monoterapii) lokálně pokročilého karcinomu prostaty, a prokázal, že samotná operace může dosáhnout přijatelných výsledků. Autor zaznamenal 75% míru celkového přežití po 5 letech a 60% míru po 10 letech, zatímco míra přežití specifického pro karcinom byla 85 % a 72 %. Míra klinické progrese (definovaná jako lokální recidiva a/nebo výskyt vzdálených metastáz) byla 41% a 69%. Míra lokální recidivy (definována jako histopatologicky prokázaný nález karcinomatózních buněk v anastomóze mezi močovým měchýřem a močovou trubicí) byla 18% a 44% a míra výskytu lokálních metastáz (definována jako přítomnost nových ložisek na kostním scanu, ultranosonografii, RTG hrudníku nebo CT) byla 31% a 50%. Biochemická progrese (definována jako 1. výskyt 2 po sobě zaznamenaných hodnot PSA > 0,1 ng/ml) po 5 letech byla 71 %. Při srovnání těchto výsledků s výsledky studií publikovaných v literatuře se ukázalo, že byli pacienti často léčení pomocí adjuvantní terapie, je zřejmé, že adjuvantní terapie nevede k prodloužení délky přeůívání. V této studii byli pacienti rozděleni do 2 podskupin — T3G1-2 a T3G3 — a výsledky byly následně srovnány s výsledky zaznamenanými u 190 pacientů s lokálně ohraničeným nádorem. Progrese a doba přežití u pacientů s tumorem T3G1-2 se signifikantně nelišily od výsledků zaznamenaných u pacientů s lokálně ohraničeným karcinomem. U pacientů se špatně diferencovaným tumorem (T3G3) však brzy nastala progrese a pacienti vyžadovali adjuvantní léčbu. Zajímavé je zjištění, že při patologickém vyšetření byl u 15 pacientů (18 %) odhalen karcinom ohraničený na orgán (pT2), u 64 pacientů (77 %) karcinom pT3 a u 4 pacientů (5 %) karcinom pT4. U 10 pacientů (12 %) se vyskytovaly metastázy do lymfatických uzlin. U pacientů s minimálním zasažením lymfatických uzlin (1 metastáza < 5 mm) byl prokázán benefit radikální prostatektomie [40], u zbylých pacientů však byla nutná adjuvantní terapie[39].

Gerber et al se domnívají, že operační řešení má význam u pacientů s T3—karcinomem nízkého až středního grade [38]. Van Poppel prokázal, že radikální prostatektomie může umožnit vyléčení u vybraných pacientů s onemocněním cT3, zejména v případě, kdy je hodnota PSA < 10 ng/ml [41]. Martinez de la Riva zaznamenal v roce 2004 u pacientů s klinickým stadiem T3 podstupujících radikální prostatektomii při sledování trvajícím průměrně 68,7 měsíců 97,6% míru celkové doby přežití a 100% míru doby přežití specifické pro karcinom [42].

Někteří autoři navrhují operační resekci jako vhodnou modalitu u pacientů s očekávanou délkou života < 10 let. Vhodnými kandidáty pro operační řešení jsou muži v celkově dobrém zdravotním stavu, mladší 73 let a s onemocněním ohraničeným na orgán. Ve studii prováděné v Mayo Clinic podstoupilo radikální prostatektomii 191 pacientů ve věku < 55 let a 51 pacientů ve věku > 75 let. Ve srovnání se skupinou mladších pacientů bylo u starších pacientů zaznamenáno onemocnění vyššího stadia, u 70 % z nich se nevyskytly ůádné peroperační komplikace a žádný pacient nezemřel během 5 let po operaci. Hlavní kritika těchto studií spočívá ve skutečnosti, že všichni starší pacienti byli dobře vybraní, jinak zdraví muži [43]. U mnoha starších pacientů však bohužel radikální operace nevede k prodloužení doby přežití [44,45].

Neoadjuvantní hormonální terapie

Neodajuvantní hormonální terapie (NHT) před operačním řešením nepředstavuje nový přístup k léčbě. Dříve převládala domněnka, že tento přístup může vést ke zlepšení míry výskytu negativních okrajů. Tato hypotéza je však velmi sporná a doposud nebyl prokázán benefit tohoto přístupu, pokud jde o dobu přežití bez známek onemocnění.

V roce 1999 Iselin et al publikovali údaje týkající se skupiny pacientů s karcinomem prostaty ohraničeným na orgán, kteří zemřeli v průběhu 15 let na tento karcinom nebo na jiné onemocnění [46]. Střední hodnota doby přežití specifické pro karcinom byla u pacientů s pozitivními okraji 12,7 let. Míra biochemického selhání PSA po 5 letech byla u pacientů s onemocněním ohraničeným na orgán 8 %, ohraničeným na preparát 35 % a pozitivními chirurgickými okraji 65 %. Tyto nálezy vyzdvihly prognostický význam negativních chirurgických okrajů. Cílem NHT je snížení míry výskytu pozitivních chirurgických okrajů a případně zlepšení výsledků po radikální operaci.

Aplikace NHT u cT2 karcinomu prostaty prokázala pokles výskytu chirurgických okrajů, u karcinomu stadia cT3 nemáme k dispozici jednoznačné údaje týkající se účinnosti terapie. 3měsíční aplikace NHT u pacientů s lokalizovaným onemocněním (cT1-2) byla zkoumána v minimálně 7 randomizovaných studiích. Jejich výsledky prokázaly, že u pacientů léčených NHT došlo k 50% poklesu výskytu pozitivních chirurgických okrajů. U mnoha pacientů nedošlo před radikální prostatektomií k poklesu hladiny PSA na nedetegovatelnou hodnotu. Biochemická odezva bez výskytu recidivy po 3 letech byla srovnatelná u pacientů, kteří podstoupili NHT i u pacientů, kteří nebyli léčeni pomocí NHT. Existuje několik vysvětlení, proč studie testující 3měsíční aplikaci NHT nezaznamenaly rozdíly v recidivě PSA. První možnost představuje chybná domněnka, že androgenní ablace může eliminovat podstatné množství buněk. Dalším vysvětlením může být fakt, že tyto studie se zaměřovaly pouze na zjištění vlivu léčby na chirurgické okraje, a nikoliv na recidivu PSA. Poslední možností může být nedostatečná doba sledování, zapříčiněná malým počtem příhod recidivy PSA. Doba trvání NHT nemusela být dostatečně dlouhá na to, aby byl prokázán její účinek [47-54].

Canadian Uro Oncology Group provedla prospektivní, randomizovanou studii zahrnující 547 mužů, která srovnává 3měsíční a 8měsíční aplikaci NHT. Cílem této studie bylo zjistit, zda delší trvání hormonální terapie ovlivňuje výsledek operace karcinomu cT2 [55]. Po 8 měsících terapie klesla ve srovnání s 3měsíční terapií míra výskytu pozitivních okrajů o 50 %, při aplikaci leuprolidu (7,6 mg intramuskulárně, 1krát za měsíc) a flutamidu (250 mg perorálně, 3krát denně) ze 23 % na 12 %.

Následná analýza výsledků týkajících se recidivy PSA po 3 letech prokázala, že pokud byli všichni pacienti posuzováni společně, nebyly mezi oběma skupinami zaznamenány signifikantní rozdíly [56]. Subanalýza pacientů rozdělených do skupin v závislosti na riziku prokázala, že největší benefit z delší aplikace NHT mají pacienti se středním rizikem (PSA 10—20, pT2b).

Více než 20 studií sledovalo 3měsíční aplikaci NHT před radikální prostatektomií u pacientů s karcinomem cT3. Zaznamenáno bylo zmenšení velikosti prostaty a snížení objemu tumoru, ke snížení patologického stadia však došlo pouze výjimečně. U pacientů podstupujících NHT byla zaznamenána podobná míra výskytu pozitivních okrajů jako u pacientů, kteří nebyli léčeni pomocí NHT. U obou skupin byla dále zaznamenána stejná míra výskytu metastáz do semenných váčků [57,58] a lymfatických uzlin [59]. Goldenberg et al navíc zaznamenali ve skupině užívající neoadjuvantní léčbu (cyproteron acetát) vyšší míru invaze semenných váčků neů ve skupině, která podstupovala samotnou radikální prostatektomii (27,7 % vs 14,3 %, p = 0,035 S) [58]. Důležité je zmínit, že NHT ovlivňuje výsledek běžného histologického vyšetření. Dále bylo prokázáno, že histologické vyšetření u NHT přeceňuje ohraničení tumoru na orgán (45 % vs 27,3 %) a podceňuje penetraci kapsuly (45 % vs 68 %) a výskyt pozitivních chirurgických okrajů (13 % vs 22 %) [60].

The Southwest Oncology Group (SWOG) 9 109 zkoumala 4měsíční aplikaci NHT u pacientů s karcinomem cT3-4 [61]. 62 pacientů bylo po dobu 4 měsíců léčeno pomocí kombinované androgenní blokády (goserelin plus flutamid). Tito pacienti byli sledováni po dobu 6,1 let. U 62 % pacientů bylo zjištěno onemocnění ohraničené na orgán a pouze u 30 % byly přítomny pozitivní okraje. Zaznamenána byla 70% míra přežití bez progrese po dobu 5 let a 90% míra celkového přežití. Tyto výsledky ukazují, že u pacientů s lokálně pokročilým onemocněním může dlouhodobější aplikace NHT přinášet benefit.

NHT působí androgenní ablaci, a je tedy spojena s morbiditou (dokonce i při krátkodobé aplikaci) [62]. Zaznamenané vedlejší účinky zahrnují návaly horka, gynekomastii, citlivost bradavek, gastrointestinální onemocnění, dyspepsii a trombózu žil, a to v závislosti na konkrétní léčbě. NHT navíc představuje nákladnou léčbu, která závisí na délce trvání terapie, dalších návštěvách lékaře a měřeních PSA. Literatura uvádí, že NHT snižuje náklady ostatních aspektů léčby, jako jsou například délka operace, doba hospitalizace, krevní ztráta nebo morbidita [63]. Tyto přednosti, zejména krevní ztráta a zkrácení operační doby, však nebyly potvrzeny v žádné prospektivní randomizované studii [64,65]. Přestože NHT způsobuje zmenšení velikosti prostaty, nebyl mezi samotnou radikální prostatektomií a aplikací NHT zaznamenán rozdíl ve výskytu intraoperačních obtíží a míře výskytu intra- a pooperačních komplikací [66,67].

Závěrem lze říci, že neoadjuvantní terapie vede u cT2—tumorů ke snížení míry výskytu pozitivních okrajů, žádná studie však neprokázala v průběhu 4 let sledování zlepšení doby přežití bez biochemické recidivy nebo recidivy onemocnění. Aplikace neodjuvantní terapie proto stále zůstává ve fázi výzkumu. Při provádění NHT před radikální prostatektomií nebyl dále u onemocnění cT1-2 cT3 zjištěn žádný benefit s ohledem na progresi PSA. Pozitivní účinek na celkovou dobu přežití a dobu přežití specifickou pro karcinom je třeba dále zkoumat v dalších studiích. Délka trvání a dávkování NHT nebyly doposud přesně stanoveny. Z tohoto důvodu je u randomizovaných studií nutné dlouhodobé sledování.

Adjuvantní terapie u patologicky potvrzeného klinicky pokročilého onemocnění

Benefit aplikace adjuvantní hormonální terapie po radikální prostatektomii při kontrole T3—onemocnění byl prokázán v mnoha studiích. Některé studie doporučují aplikaci adjuvantní terapie u onemocnění pT3 se špatnou prognózou [25,35, 68]. Zatímco většina pacientů s lokalizovaným onemocněním je pomocí definitivní terapie vyléčena (radioterapie, operační řešení), přibližně u 1/3 pacientů dojde nakonec k recidivě. U většiny pacientů dojde nejprve k biochemické recidivě. Onemocnění je přítomno ve formě lokálních nebo metastazujících ohnisek, která jsou příliš malá na to, aby mohla být detegována pomocí běžných technik. Cílem adjuvantní terapie je zacílení mikroskopických ložisek tumoru. První studie zkoumající aplikaci adjuvantní hormonální terapie po prostatektomii byla provedena skupinou VACURG (Veterans’ Administration Cooperative Group) [69]. Tato studie (srovnávající účinek adjuvantní terapie s placebem) prokázala, že časná hormonální terapie může přinášet větší benefit než aplikace placeba následovaná hormonální léčbou, zahájenou při manifestaci progrese onemocnění.

Messing et al provedli randomizovanou studii, v níž hodnotili účinek adjuvantní hormonální terapie po radikální prostatektomii pokročilého onemocnění [70]. Ve studii ECOG III. fáze bylo 98 pacientů randomizováno k androgenní supresi nebo pozorování s aplikací hormonální terapie (goserelin nebo orchidektomie) zahájených po manifestaci progrese onemocnění. V 1. skupině bylo při střední době sledování 7,1 let zaznamenáno zlepšení celkové doby přežití (85,1 % vs 64,7 %, p = 0,02). Okamžitá terapie vedla k výraznému poklesu mortality na karcinom prostaty (6,3 % vs 34 %, p < 0,01).

U pacientů podstupujících adjuvantní léčbu byla ve srovnání se skupinou léčenou pomocí odložené terapie zaznamenána niůší míra výskytu recidivy (14,9 % vs 89,4 %, p < 0,001).

Choo et al prokázali benefit časné adjuvantní radioterapie (RT) po operaci karcinomu cT3 [71]. Pooperační RT souvisí ve srovnání se samotnou operací s nižším rizikem lokální recidivy. V nedávné době provedená studie EORTC prokázala statisticky signifikantní benefit pooperační RT u pacientů s vyšším rizikem v souvislosti s dobou progrese a dobou přežití specifickou pro karcinom [72].

Závěr

U klinicky lokalizovaného karcinomu prostaty se operační přístup často nedoporučuje, přestože jsou výsledky radikální prostatektomie u dobře vybrané skupiny pacientů povzbuzující. Přesnější stanovení stadia tumoru, lepší výběr pacientů a pečlivě provedená operace s rozsáhlou resekcí tumoru přináší cennou možnost adjuvantní léčby. Jedním z klíčových bodů je zhodnocení operačního rizika před radikální prostatektomií, a to v případě histologického stadia T3. Toto zhodnocení umožní stanovit lokální rozsah tumoru, zasažení semenných váčků, lymfatických uzlin a/nebo dalších vzdálených oblastí.

Patologické nálezy ze vzorků biopsie, určení hladiny PSA a digitální rektální vyšetření jsou cenná pomůcka pro stanovení patologického stadia. Nomogramy zahrnující všechny tyto údaje mají vysokou statistickou prediktivní hodnotu, jejich užívání při určování individuální terapeutického postupu však nebylo zatím prokázáno. K dispozici nemáme údaje zobrazovacích vyšetření (TRUS, CT-scan, PET-scan, USPIO, imunoscintigrafie, endorektální MRI) umožňujících hodnocení lokální rozšíření tumoru, zasažení lymfatických uzlin a výskyt vzdálených metastáz [73]. Tyto diagnostické metody mohou být užitečné pro stanovení patologického stadia, v současnosti [74-77] však nemáme k dispozici ůádné vysoce senzitivní a specifické zobrazovací vyšetření umoůňující stanovit lokální stadium karcinomu prostaty.

Závěrem lze říci, že přibližně v 10—15 % případech je karcinom s klinickým stadiem T3 nadhodnocen a ve skutečnosti se jedná o karcinom pT2 [78]. V tomto případě lze pacienty pomocí operačního řešení (monoterapie) vyléčit. Častější užívání nomogramů a lepší znalost prognostických faktorů může umožnit selekci většího počtu pacientů (často s delší očekávanou dobou života), kteří mohou mít benefit z operační léčby. Aplikace adjuvantní terapie ve formě ozařování nebo hormonální léčby se doporučuje v závislosti na definitivním patologickém nálezu resekovaného vzorku.

prof. Prezioso Domenico, MD

Galasso Raffaele, MD

Iapicca Gennaro, MD

Martino Mario, MD

prof. Iacono Fabrizio, MD

Department of Urology, Frederico II University, Neapol, Itálie