Přednáška Patricka C. Walshe, MD, u příležitosti udělení doktorátu honoris causa Masarykovou univerzitou

Je mi velkou ctí, že mohu přijmout tento titul od uznávané univerzity, a přijímám ho jménem všech mužů, kteří onemocněli karcinomem prostaty a kteří následkem tohoto onemocnění zemřeli, i těch, kteří budou nuceni žít s tímto onemocněním tak dlouho, že jim to přinese utrpení. Zasvětil jsem svůj život snaze snížit úmrtnost a utrpení spojené s tímto onemocněním na celém světě. Ve své krátké přednášce si Vás dovolím seznámit s nejnovějšími poznatky o prevenci, diagnostice a léčbě tohoto onemocnění.

Celosvětově je karcinom prostaty třetím nejčastěji se vyskytujícím karcinomem u mužské populace a každý rok je detekováno půl milionu nových případů, což představuje 10 % všech karcinomů vyskytujících se u mužů. V České republice se incidence karcinomu prostaty zvýšila ze 44,4 případů na každých 100 000 mužů v roce 1995 na 74,9 v roce 2003, což před stavuje 70% nárůst. Vzhledem k tomu, že se karcinom prostaty častěji vyskytuje v zemích s větší populací starších mužů, tvoří v rozvinutých zemích přibližně 15 % všech karcinomů, ovšem pouze 4 % v zemích rozvojových. Ve Spojených státech je karcinom prostaty vedle karcinomu kůže nejčastěji se vyskytujícím karcinomem u mužů, a odhady říkají, že muž má za svůj život 17% riziko diagnostikování karcinomu prostaty a 3% riziko úmrtí na tento karcinom. V roce 2006 bylo diagnostikováno 234 460 nových případů a 27 350 úmrtí. Tím se stal karcinom prostaty v letošním roce nikoliv 2., ale 3. nejčastější příčinou úmrtí na karcinom u mužů. Úmrtnost na karcinom prostaty ve skutečnosti v poslední době stále klesá. V letech 1999 až 2003 poklesla tato míra ročně o 4 %. Pro srovnání, ve stejném období došlo k pouze 1,5% poklesu úmrtí na karcinom prsu za rok. Důvod tohoto náhlého poklesu mortality karcinomu prostaty není zcela jasný, domníváme se však, že souvisí s větším důrazem na časnější diagnostikování a efektivní řešení tohoto onemocnění. Například počátkem 80. let minulého století se u přibližně 1/3 mužů vyskytovaly vzdálené metastázy, pouze 7 % mužů s lokalizovaným onemocněním podstoupilo operaci a radioterapie nedosahovala v tomto období výsledků umožňujících vyléčení. U většiny mužů, u nichž byl v této době diagnostikován karcinom, bylo onemocnění jiě nevyléčitelné, a pouze malý počet jedinců, u nichž bylo možné karcinom vyléčit, podstoupil efektivní terapii. V kontrastu s tím má v současné době 90 % pacientů lokalizované onemocnění, pouze u 5 % pacientů jsou v době stanovení diagnózy přítomny vzdálené metastázy, a vzhledem k pokroku v operační léčbě i radioterapii je u většiny pacientů možné provádět kurativní terapii.

Navzdory poklesu mortality, k němuž došlo v průběhu posledních 10 let, je pravděpodobné, že spolu se stárnutím generace narozené v době poválečné populační exploze dojde v USA v budoucnosti ke zvýšení počtu mužů umírajících na karcinom prostaty. Střední věk při diagnostikování karcinomu prostaty je 68 let, což je nejvyšší věková hranice spojená s incidencí jakéhokoliv karcinomu. Je pravděpodobné, že jakmile začne populace 40 milionů mužů generace narozené po 2. světové válce v USA stárnout, počet mužů s diagnostikovaným karcinomem prostaty se zdvojnásobí a počet mužů umírajících na tento karcinom se ztrojnásobí, pokud nedojde k zásadnímu pokroku při diagnostice a léčbě karcinomu prostaty.

Ve své přednášce se zaměřím na nejnovější pokroky, jichž bylo dosaženo u 4 přístupů, které je třeba provádět, pokud chceme dosáhnout snížení počtu úmrtí na karcinom prostaty nejen ve Spojených státech, ale na celém světě: primární prevenci, sekundární prevenci (časná diagnóza a léčba onemocnění ve vyléčitelném stadiu u mužů, kteří s nejvyšší pravděpodobností na karcinom, pokud bude ponechán bez léčby, zemřou), účinnou léčbu lokalizovaného onemocnění s přijatelnou morbiditou a zlepšení řešení pokročilého onemocnění.

Prevence

Pokud si uvědomíme závažnost tohoto problému, bylo by ideálním řešením zabránit samotnému vzniku karcinomu prostaty. Tím bychom předešli komplikacím a nákladnému protokolu, který se v současné době užívá při časné diagnostice a léčbě tohoto onemocnění. Abychom mohli vyvinout strategie pro prevenci karcinomu, musíme nejprve dokonale porozumět tomu, které faktory jsou zodpovědné za vznik karcinomu prostaty. Epidemiologické studie jasně prokázaly, že u asiatů žijících v zemědělských oblastech Asie dojde ke vzniku karcinomu prostaty velmi vzácně, ale pokud se přestěhují do zemí západního světa, kde žijí déle než 25 let, blíží se riziko vzniku karcinomu prostaty riziku zaznamenanému u bělochů. V závislosti na tomto pozorování není jasné, zda je protektivní účinek způsoben nízkokalorickou vegetariánskou stravou zahrnující konzumaci sóji a zeleného čaje, nebo absencí červeného masa a mléčných výrobků ve stravě.

Nejpravděpodobněji je způsoben kombinací obou faktorů. Studie prováděné v zemích západního světa prokázaly, že u mužů, kteří častěji konzumují červené maso a mléčné výrobky, se častěji vyskytuje pokročilý karcinom prostaty. Dále existují důkazy, že protektivní účinek může mít i vitamin D a muži, kteří jsou více vystaveni ultrafialovému záření, tak mají menší pravděpodobnost úmrtí na karcinom prostaty a muži, kteří přijímají kalcium (jenž snižuje aktivní formu vitaminu D) ve velkých dávkách, mají větší riziko úmrtí. V závislosti na těchto pozorováních existuje velké množství doporučení týkajících se prevence karcinomu prostaty, která zahrnují užívání antioxidantů, jako je například selen a vitamin D, a nízkokalorickou stravu obsahující malé množství nasycených tuků a normální příjem vápníku. Na univerzitě Johns Hopkins se však domníváme, že pokrok v našem porozumění prevenci karcinomu prostaty spočívá v lepším pochopení molekulární patogeneze tohoto onemocnění.

Existuje předpoklad, že karcinom prostaty, stejně jako karcinom prsu nebo tlustého střeva, vzniká oxidačním poškození DNA. Hlavním důkazem, jeně podporuje tento koncept, je zjištění, že hlavní enzym, který poskytuje ochranu před oxidačním poškozením, nazývaný glutation-S-transferáza, je deaktivován metylací prakticky u každého karcinomu prostaty a u onemocnění, které má sklon stát se rakovinným, a to u prostatické intraepiteliální neoplazie (PIN). Následkem deaktivace tohoto důležitého ochranného mechanizmu má normální oxidační poškození, k němuž dochází v buňkách, u prostatických buněk postrádajících tento klíčový ochranný enzym daleko horší dopad. Za zdroj oxidačního poškození byl vědy považován metabolizmus. V poslední době však vzrůstá zájem o zánět prostaty jako možnou příčinu oxidačního stresu. Studie prováděné na univerzitě Johns Hopkins prokázaly, že zánět prostaty je často spojen se vznikem vysoce proliferativní atrofie v okolních oblastech. Tento fenomén byl pojmenován proliferativní zánětlivá atrofie (PIA). PIA úzce souvisí s přítomností PIN a invazivního karcinomu. Proto se v současné době domníváme, že chronický zánět může být významným faktorem při molekulární patogenezi karcinomu prostaty.

Chronický zánět je známou příčinou nejčastěji se vyskytujících karcinomů, například karcinomu žaludku, jater nebo tlustého střeva. Zánět vede ke vzniku karcinomu prostřednictvím dvou mechanizmů: přímou mutací vyvolanou reaktivním kyslíkem a dusíkem a poškozením buněk, jenž způsobuje nahrazení hyperproliferace, což může v prostředí aktivovaných karcinogenních látek a reaktivního kyslíku a dusíku vést k dalšímu vzniku mutací. Zdroj tohoto zánětu není stále znám, máme však nepřímé důkazy, že by mohl být způsoben okultní infekcí. Mutace dvou genů souvisejících s karcinomem prostaty jsou spojeny s nahromaděním výskytu karcinomu prostaty v pouze malém počtu rodin. Oba tyto geny jsou součástí vrozené imunitní reakce, která bojuje s infekcí. RNASEL, je součástí antivirového obranného mechanizmu vyvolaného interferony a MSR1 váže různé druhy ligandů, včetně gramnegativních a grampozitivních bakterií. Mnoho badatelů se proto v závislosti na těchto zjištěních snaží přijít na to, zda existuje neidentifikovaný virový nebo bakteriální patogen podobný H. pylori, známému agens vyvolávajícímu karcinom horního trávicího traktu, nebo nikoliv.

Tato vědecká pozorování nás přivádějí k domněnce, že prevence karcinomu prostaty nemusí v budoucnosti zahrnovat pouze aplikaci antioxidantů, jako je například vitamin E a selen, ale také protizánětlivých agens, a dokonce antibiotik.

Sekundární prevence

Sekundární prevence se sestává z metod provádění screeningu, jenž identifikuje karcinom v časném vyléčitelném stadiu následovaných účinnou léčbou, jako například screening prováděný u karcinomu prsu a tlustého střeva. Screening pomocí PSA se stal v posledních 17 letech v USA rozšířenou metodou a jeho zásluhou má dnes většina mužů, kteří mají diagnostikovaný karcinom prostaty, vyléčitelné onemocnění. PSA je však antigen specifický pouze pro prostatu a není senzitivní ani specifický pro karcinom. U 15 % mužů s hodnotou PSA nižší než 4 ng/ml se vyskytuje karcinom, v 15 % případů se jedná o karcinom v pokročilém stadiu. Naopak u 75 % mužů s hodnotou PSA vyšší než 4 ng/ml se karcinom nevyskytuje. Pro vyřešení tohoto problému byla navrhována celá řada možností. PSA velocita, což je změna hodnoty PSA v průběhu let, může spolu s měřením volného PSA zlepšit specificitu testování PSA. V nedávné době však byl na univerzitě Johns Hopkinse učiněn zajímavý objev. Ředitel výzkumu doktor Robert Getzenberg objevil nukleární protein, jenž nazval EPCA-2 (Early Prostate Cancer Antigen-2). Ve studii, která bude v brzké době publikována, zahrnující analýzu velkého množství žen a mužů s karcinomem prostaty i bez něho, prokázal, že EPCA-2 má 100% specificitu a 94% senzitivitu. Tyto výsledky je třeba potvrdit prováděním screeningu a pro uznání výsledků této studie musí být proveden další výzkum. Je však pravděpodobné, že brzy budeme mít k dispozici lepší marker pro detekci okultního karcinomu prostaty.

Účinná léčba lokalizovaného onemocnění

Sekundární prevence může být úspěšná pouze v případě, že je spojena s účinnou léčbou s nízkou morbiditou. V uplynulých 20 letech došlo k pokrokům při operační i radiační léčbě karcinomu prostaty.

Nejlepším způsobem vyléčení karcinomu prostaty lokalizovanému na prostatickou žlázu je úplné operační odstranění. Pomocí „anatomického přístupu k radikální prostatektomii“ je možné provádět operaci s menší ztrátou krve a s vyšší pravděpodobností zachování kontinence a potence. V kontrolované klinické studii provedené Scandinavian Prostate Group, v níě byli pacienti randomizováni k operaci nebo sledováni, zaznamenali muži, kteří podstoupili operaci, po 10 letech 67% snížení lokální progrese, 40% pokles výskytu vzdálených metastáz, 44% zlepšení úmrtí na karcinom prostaty a 26% zlepšení úmrtí na všechny příčiny. K dispozici máme také nové přístupy umožňující snížení vedlejších účinků operace. Letos uplynulo 25 let od prvního provedení anatomické radikální retropubické prostatektomie. Před zavedením této techniky byli všichni muži po operaci impotentní, u 10—25 % se vyskytovala závažná inkontinence a často docházelo ke krvácení ohrožujícímu život. V závislosti na anatomických studiích prostaty můžeme v současné době většině těchto vedlejších účinků předejít. Dnes máme nové anatomické důkazy, že kavernózní nerv probíhá anteriorněji k apexu, než jsme se dříve domnívali. V závislosti na tomto zjištění jsem vyvinul modifikaci vlastní operační techniky, která zahrnuje uvolnění fascie levátoru v oblasti apexu prostaty anteriorněji. Z prvních 50 pacientů, kteří byli před operací potentní, mělo 92 % normální sexuální funkci rok po operaci. I oblast radioterapie byla výrazně zdokonalena. Radiační terapie s modulovanou intenzitou a intersticiální ozáření umožňují aplikaci vyšších dávek přesněji zaměřených na oblast prostaty. Máme důkazy, že u pacientů s lokálně pokročilým onemocněním zlepšuje hormonální léčba aplikovaná před i po radioterapii dobu přežití. Nemůžeme bohužel srovnávat výsledky operační léčby s radioterapií, protože při obou přístupech se užívají jiná měřítka. Z tohoto důvodu bude trvat ještě mnoho let, než budeme moci skutečně posoudit relativní význam operace vůči radioterapii.

Pokrok v řešení pokročilého onemocnění

Po 60 let byla základem léčby metastazujícího karcinomu prostaty hormonální terapie. Hormonální terapie však není léčbou kurativní, a pokud pacient žije dostatečně dlouho, stane se právě populace buněk nesenzitivních na hormonální léčbu faktorem omezujícím délku života. V nedávné době bylo prokázáno, že nová kombinace chemoterapie užívající docetaxel vykazuje statistické zlepšení doby přežití u mužů s karcinomem prostaty refrakterním na hormonální léčbu. Toto zlepšení je však pouze mírné a je třeba přijít s novými přístupy. Přístup, jenž já osobně považuji za příslib pro budoucnost, zahrnuje Hedgehog (Hh) signální systém u karcinomu prostaty. Hh je signální dráha nezbytná pro normální vývoj prostatické žlázy. Aktivace této dráhy expresí ligandů vede ke vzniku celé řady malignit, např. v plicích, žaludku a pankreatu. Práce oddělení molekulární biologie a genetiky na univerzitě Johns Hopkins poskytuje nepřímé důkazy, že tato dráha je aktivní u metastazujícího karcinomu prostaty a že blokáda této dráhy může poskytnout nový, méně toxický přístup při řešení pokročilého onemocnění. Ve studii publikované v časopise Nature autoři prokázali, že se dráha Hh, přestože není přítomna v normální prostatě, vyskytuje v malé míře v některých buňkách lokalizovaného karcinomu prostaty a je významně zvýšena při výskytu metastazujícího karcinomu. Na modelech metastatického agresivního karcinomu prostaty autoři prokázali, že pomocí aplikace cykopaminu je možné karcinom vyléčit, a v případě ukončení léčby nedojde k jeho recidivě. Domníváme se, že dráha Hh je nezbytná pro vznik tumoru stejně jako půda pro růst rostliny, a pokud půdu odstraníme, rostlina už dál neporoste.

Závěr

Dokud nedojde k pokroku v oblasti prevence a léčby karcinomu prostaty, bude se jeho incidence a mortalita dramaticky zvyšovat. Nový náhled na etiologii karcinomu může přispět k novým přístupům při prevenci. Karcinom prostaty je v současné době diagnostikován v časném stadiu a léčba umožňuje snížit míru úmrtí na karcinom, zatím však není prokázáno, kteří pacienti skutečně vyžadují léčbu a který přístup je nejlepší. Povzbudivým faktem je, že při léčbě pokročilého onemocnění máme příslib nových přístupů.

Ještě jednou mnohokrát děkuji, že se mi dostalo této cti a že jsem mohl proslovit svou přednášku.

Patrick C Walsh MD

The Johns Hopkins University School of Medicine