Cytostatická hypertermická perfuze izolované končetiny (HILP) ve VFN

Souhrn

Úvod:
Cytostatická hypertermická perfuze izolované končetiny (HILP) je standardní léčebnou metodou pro část pacientů s lokální recidivou melanomu na dolní či horní končetině, u nemocných s lokálně neresekovatelným nádorem. Metoda se používá též u některých dalších typů nádorů. Autoři sdělení popisují historii a současné aspekty použití této metody ve Všeobecné fakultní nemocnici v Praze.

Soubor pacientů a metody:
V období 1 roku (7/2009–6/2010) jsme na našem pracovišti provedli celkem 13 cytostatických hypertermických perfuzí izolované končetiny (HILP – hypertermic isolatedl limb perfusion) u 10 nemocných. U 9 nemocných se jednalo o perfuzi dolní končetiny (ve dvou případech opakovanou) a jedenkrát jsme provedli HILP horní končetiny (opakovanou). V 9 případech jsme k výkonu indikovali nemocné s lokální recidivou melanomu, charakteristika primárního onemocnění podle klasifikace MD Anderson byla: III – IV. V jednom případě jsme operovali nemocnou s lokální recidivou spinocelulárního karcinomu postihující dolní končetinu.

Výsledky:
V krátkodobém horizontu jsme nezaznamenali vážnější komplikace spojené s vlastní procedurou. U jedné nemocné došlo k hojení rány v třísle per secundam intentionem. Pooperační otok/erytém byl přítomen u většiny nemocných, ale postižení nepřekračovalo stupeň 2–3 podle Wieberdinkovy klasifikace. Kompletní léčebné odpovědi bylo v rámci krátkodobého sledování dosaženo u 5 nemocných, částečné u 4 nemocných, u poslední ošetřené pacientky nelze zatím relevantně klinickou odpověď hodnotit.

Závěr:
Hypertermická izolovaná perfuze končetin je bezpečná metoda léčby v indikovaných případech. Kompletní léčebná odpověď, která byla dosažena u 5 nemocných, je, ve shodě s literárními údaji, pozitivní prognostický indikátor dlouhodobého přežití. Z onkologického hlediska jsou dosažené výsledky nadějné, i když doba sledování, která by umožnila komplexní hodnocení kohorty pacientů, je zatím příliš krátká. Pro poskytování maximální léčby pomocí této metody je třeba v dohledné době zavedení kombinace Melphalan + TNF alfa v ČR.

Klíčová slova:
regionální hypertermická perfuze – melanom – tranzitní metastázy – melphalan – TNF

ÚVOD

Cytostatická hypertermická perfuze izolované končetiny (HILP) je metodou volby u nemocných s lokálně neresekovatelným melanomem [1] a u nemocných s lokální recidivou tumoru bez průkazu vzdálených metastáz. Historicky byla nejprve používána perfuze normotermní – rok 1958 (Creech a Krementz) – z důvodu obav ze spazmu cév při hypertermii. První hypertermická perfuze končetiny byla provedena roku 1969 [2]. Díky izolaci oběhu perfundované končetiny lze tímto postupem dosáhnout více než dvacetinásobné tkáňové koncentrace cytostatika ve srovnání s maximální dosažitelnou koncentrací při systémovém podání [18]. Použití jednotlivých typů cytostatik a jejich kombinace přináší další zlepšení léčebných výsledků. V rámci VFN se touto technikou zabývali v 60. letech prof. Lichtenberg a v druhé polovině 80. let dr. Bříza a kolektiv [3, 4].

Tumory vhodné pro léčbu pomocí HILP

Jak bylo uvedeno, léčba pomocí HILP se týká v převážné většině definované skupiny nemocných maligním melanomem. Při užití kombinované cytostatické léčby (Melphalan + TNF alfa), která byla zahájena devadesátých letech minulého století, bylo dosaženo podstatné zlepšení výsledků též u neresekovatelných sarkomů měkkých tkání. V případě maligního melanomu byla užita MD Anderson klasifikace místo běžnější TNM klasifikace pro lepší porovnatelnost výsledků s literárně známými daty (Tab. 1).

Indikace k operaci

Rekurence maligního melanomu na horní či dolní končetině je obvykle léčena lokálním chirurgickým výkonem, eventuálně v kombinaci s další onkologickou léčbou. Pokud počet, lokalizace nebo velikost primární, či metastatických lézí nedovoluje tento typ léčby, označujeme nádor jako lokálně neresekabilní a v této situaci může být nemocný indikován k hypertermické izolované perfuzi končetiny s vysokou dávkou cytostatika. Intranzitní metastázy se vyskytují u 5–8 % nemocných s vysoce rizikovým typem melanomu. Jejich léčba představuje určitou výzvu. Možnost jednoduché chirurgické excize může být též limitována velikostí, četností a stavem po předešlých léčebných procedurách, jako např. radioterapii. Další možné způsoby léčby, jako radioterapie, chemoterapie a/nebo imunoterapie mají u maligního melanomu omezenou účinnost [8–10]. Lze tedy shrnout, že maximální profit z léčby pomocí HILP mají nemocní s rekurencí onemocnění, přítomností intranzitních metastáz melanomu, a dále s neresekovatelnými sarkomy měkkých tkání. Obecnou podmínkou je citlivost nádoru vůči Melphalanu, což rozšiřuje v některých případech indikační interval i na méně časté typy končetinových nádorů.

Používaná cytostatika

Léčebné odpovědi dosahujeme kombinací lokální hypertermie (kombinace podložky a izolované mimotělní cirkulace) a vysoké koncentrace cytostatika. Standardně užívaným cytostatikem je Melphalan (Alkeran). Kompletní léčebné odpovědi při užití Melphalanu dosahujeme u 54 % nemocných [16]. Řada autorů doporučuje jeho kombinaci s Tumor Necrosis Faktorem alfa (TNF alfa), který však není t.č. do České republiky dovážen, ale jeho užití je pro tuto skupinu nemocných otázkou snad blízké budoucnosti. Po zavedení TNF alfa do klinické praxe v roce 1992 byly publikovány soubory dosahující kompletní léčebné odpovědi až 73 % [17, 18]. Synergie spojenou s profitem nemocných při kombinaci uvedených látek v perfuzátu popisuje např. E. Noorda et al. [7]. Mechanismem působení je zvýšení prostupnosti cévního zásobení tumoru pomocí TNF alfa, kde se poté může v plné šíři uplatnit účinek Melphalanu. To je výhodou zejména u nemocných, kteří trpí nádorem ve formě nodulů, resprektive rozsáhlejších nádorových mas. Jiní autoři popisují dosažení kompletní odpovědi ve 45 % ve skupině HILP (Melphalan) ve srovnání s 59 % ve skupině HILP (Melphalan+ TNF), kdy ve druhé skupině bylo tohoto stavu dosaženo o 1 měsíc dříve (2 vs. 3 měsíce) Avšak četnost rekurence a medián recurence – free survival končetiny byl v obou skupinách stejný. Byť v některých studiích statisticky nevýznamná, avšak zřejmá, je tendence k lepší léčebné odpovědi u nemocných léčených kombinací melphalanu v kombinaci s TNF alfa. Další, v průběhu devadesátých let minulého století, podrobně studovanou kombinací chemoterapeutik byl Melphalan + TNF alfa + interferon-gamma. Jedná se zejména o Multicenter European phase 2 trial [11–13], která tento trend potvrdila. V této studii byli nemocní rozděleni do dvou skupin. První byla léčená pomocí melphalan + TNF alfa (M+T) a druhá pomocí melphalan + TNF alfa + interferon gamma (M+T+I). Výsledky v těchto skupinách byly porovnány s výsledky v historické skupině nemocných léčených pouze HILP s použitím Melphalanu a potvrdily výsledky předešlých studií.

Prognostické faktory pro tumor response a limb-recurence free surfoval

Podle literárních údajů významným faktorem pro dosažení kompletní léčebné odpovědi a též recurrence-free survival končetiny, je stadium IIIA podle MD Andersona. Pokročilejší stadia onemocnění před HILP znamenají horší prognózu stran těchto sledovaných parametrů. Stran prognózy celkového přežití nemocných jsou významnými parametry dosažení kompletní léčebné odpovědi a též velikost tumoru do 3 cm [7].

Léčba rekurence perzistující po HILP

Způsob léčby nemocných v případě rekurence léze indikujeme individuálně. Možností je excize, radioterapie a lokální hypertermie, další izolovaná hypertermická perfuze končetiny (ev. doplněná excizí lézí), chemoterapie, imunoterapie a v extremních případech zvážení amputace končetiny.

Toxicita a morbidita, komplikace

Hodnocení odpovědi organismu ve smyslu toxického poškození vychází z práce Wieberdinka et al. [6] – viz tabulka 2. Z hlediska středně a dlouhodobého hodnotíme komplikace ve smyslu žilní trombózy, infekce v ráně/hojení per secundam intentionem. Edém, neuropatie, atrofie svalstva a obecně malfunkce končetiny jsou parametry sledování dlouhodobé morbidity (Tab. 2).

MATERIÁL A METODA

Technika HILP

Samotné technické provedení operace spočívá v preparaci cév dané lokality a následné kanylaci pro zajištění mimotělního oběhu. Možná místa kanylace závisí na lokalizaci tumoru ev. metastáz a cílové oblasti perfuze. U tumorů lokalizovaných od poloviny stehna distálně volíme jako místa kanylace femorální cévy. U tumorů, které zasahují horní část stehna až do oblasti tříselného vazu, je třeba kanylovat ilické cévy. V tomto případě důsledně volíme šetrný extraperitoneální přístup. Izolaci kolaterálního oběhu je třeba v takovém případě uskutečnit za použití dočasné zevní fixace k upevnění Esmarchových škrtidel. Pokud je proces lokalizován na nohu, je možno ke kanylaci použít popliteální cévy a to z přístupu dorzálního v podkolenní štěrbině, nebo mediálního – v oblasti těsně nad kolenní štěrbinou. Obdobně místa kanylace cév horní končetiny vycházení z lokalizace tumoru. Zde nejčastěji kanylujeme brachiální ev. axilární cévy z krátké, kosmeticky příznivé kožní incize (Obr. 1).

Nejčastějším přístupem pro perfuzi dolní končetiny jsou femorální cévy. Kožní incize je asi 8 cm dlouhá. V třísle preparujeme bifurkaci femorální tepny a žíly, včetně odstupujících drobných větví, pro možnost jejich uzávěru během vlastní perfuze tak, aby byla periferie končetiny maximálním možným způsobem izolována a nedocházelo k úniku hypertermického perfuzátu, resp. cytostatika. Kanylace příslušných tepen a žil se provádí z příčné tomie cév, průměr kanyl jako nejvyšší možný podle průměru cév tak, abychom zajistili dostatečný průtok v mimotělním oběhu. Součástí přístroje pro mimotělní oběh je oxygenátor zajištující výměnu plynů v krevním roztoku tak, aby ischemie končetiny po dobu perfuze byla co nejnižší. Izolace kolaterál se provádí naložením a adekvátním utažením dvou esmarchových škrtidel proximálně od perfundované oblasti. Výměník tepla zajištuje potřebné ohřátí roztoku tak, aby cílová teplota tkání dosahovala 39–40 °C. Monitorace cílové teploty je průběžně zajištěna senzory svalového a podkožního teploměru. Lokální hypertermii napomáhá uložení končetiny do sterilní vodní podložky. Standardní doba ohřevu končetiny je asi 30 minut. Po dosažení cílové teploty tání je do perfuzátu přidán roztok cytostatika (Melphalan/Alkeran) v množství, které závisí na objemu končetiny. Poločas rozpadu cytostatika je krátký, proto jeho příprava je zahájena současně se zahájením perfuze. Od rekonstituce injekčního roztoku do dokončení infuzního podání by totiž neměla uplynout doba delší než 1,5 hodiny. Platí, že jeho stabilita a rychlost degradace se rychle zvyšuje se stoupající teplotou. Hlavním faktorem určujícím poločas u lidí je spíše spontánní degradace než enzymová metabolizace. Doba perfuze s cytostatikem je asi 90–100 minut, a to za dodržení dosažené teploty. Na závěr je do arteriální linky přidáno 2–3 l izotonického roztoku k vymytí perfuzátu. Tento je likvidován podle zásad práce s biologickým materiálem a cytostatiky (Obr. 2). Pokud by určitá ztráta krve, která je dána likvidací izolovaného perfuzátu končetiny, znamenala výrazný pokles v hodnotě krevního obrazu, jsou pro nemocného připraveny 2 transfuzní jednotky erymasy. Jejich podání je ale spíše výjimečné. Možnost monitorace úniku perfuzátu s cytostatikem během výkonu existuje za použití metod nukleární medicíny. Metabolické změny v perfundované končetině (Graf 1) nevedly ke vzniku compartment syndromu u žádného z pacientů. Tato skutečnost je ve shodě s výsledky predikce rozvoje compartment syndromu po reperfuzi ischemické končetiny na základě biochemického monitoringu, kdy dostatečnou oxygenaci tkání zajišťuje zařazení oxygenátoru do systému mimotělního oběhu i při sníženém hematokritu vlastního perfuzátu.

Vlastní výkon provádíme po dohodě s nemocným v šetrné celkové anestezii, která je pro nemocného vzhledem k délce výkonu výhodnější. Standardní protokol operace zahrnuje zavedení epidurálního katétru k podávání analgezie, zejména však pro pooperační období a též vzhledem k možným pooperačním komplikacím. Po operaci je nemocný 24 hod. monitorován na jednotce intenzivní péče. Další pobyt na standardním oddělení závisí na individuální rychlosti časné rekonvalescence a výskytu eventuálních lokálních komplikací, v průměru nepřesahuje 3 dny.

VÝSLEDKY

V krátkodobém horizontu jsme nezaznamenali vážnější komplikace spojené s vlastní procedurou. U jedné nemocné došlo k hojení rány v třísle per secundam intentionem. Pooperační otok/erytém byl přítomen u většiny nemocných, ale postižení nepřekračovalo stupeň 2–3 podle Wieberdinkovy klasifikace. Kompletní léčebné odpovědi bylo v rámci krátkodobého sledování dosaženo u 5 nemocných, částečné u 4 nemocných, u poslední ošetřené pacientky nelze zatím relevantně klinickou odpověď hodnotit (Tab. 3).

Očekávaný přínos pro nemocné. Udávané pětileté přežití pro nemocné léčené HILP ve stadiu II MD Anderson je 57–80 %, ve stadiu IIIA disease 35–70%, ve stadiu IIIAB onemocnění 23–40%, a pro stadium IV 8–10% [11–15].

ZÁVĚR

Hypertermická izolovaná perfuze končetin je přínosem pro nemocné jako paliativní léčebná metoda zejména v případech lokálně extenzivního nálezu. Většině nemocných přináší úplnou nebo částečnou léčebnou odpověď, prodlouží interval nové rekurence onemocnění. V podskupině nemocných s méně agresivním chováním tumoru je léčba též spojena s delším disease-free survival. Dosažení úplné léčebné odpovědi je pozitivní predátor dlouhodobého přežití. Pro poskytování maximální léčby pomocí této metody je třeba v dohledné době zavedení kombinace Melphalan + TNF alfa v ČR. Tato kombinace přináší úplnou léčebnou odpověď až u 73 % vs. 54 % nemocných při samostatném použitím Melphalanu. Úkolem tohoto sdělení není hodnocení krátkodobých výsledků u relativně malého souboru nemocných, ale podrobnější seznámení odborné veřejnosti s indikací a technikou provedení operačního výkonu. Vzhledem k relativně malému počtu nemocných indikovaných k operaci je vhodné, aby se léčba centralizovala v rámci ČR do několika málo pracovišť, tak jak je tomu v současné době (Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie v Brně, II. Chirurgická klinika kardiovaskulární chirurgie v Praze).

Poděkování patří MUDr. Jiřímu Slavíkovi z Centra kardiovaskulární a transplantační chirurgie v Brně, za laskavou pomoc a asistenci u prvních perfuzí.

S podporou grantu IGA MZ ČR NS 9787-3.

MUDr. Miroslav Špaček
II. chirurgická klinika VFN a 1. LF UK
U Nemocnice 2
128 08 Praha 2
e-mail: mirekspacek@seznam.cz