Výskyt a prognostický význam extranodálních nádorových depozit v mezorektu u pacientů s karcinomem rekta po neoadjuvantní terapii

Stáhnout PDF English info

Incidence and Prognostic Significance of Mesorectal Extranodal Tumor Deposits in Patients with Rectal Carcinoma Following Neoadjuvant Therapy

Background:
Extranodal mesorectal deposits (ENDs) occure frequently in advanced rectal tumors. It is supposed they are related to a higher incidence of local recurrence and a poor prognosis.

Aim:
To discover both occurrence and impact of ENDs in patients with advanced rectal cancer after neoadjuvant therapy and surgery.

Patients, method: 325 patients meeting following criteria were enrolled: rectal adenocarcinoma, neoadjuvant therapy, anterior or AP rectal resection, complete check up information. Both fresh and archive specimens were examined using standard histopathologic methods.

Results:
ENDs were discovered in 45 from 325 cases. The occurrence of ENDs was significantly higher in increasing stage of tumor (p < 0.001) and in increasing tumor grade (p < 0.001). Positive correlation between number of involved lymph nodes and occurrence of ENDs (p = 0.005) was proved. The 5-year survival rates were border significantly decreased in patients with ENDs (p = 0.052).

Conclusion:
ENDs are the form of metastatic spreading of primary rectal cancer and have negative prognostic impact in 5year survival and increase local recurrence of cancer.

Key word:
rectal cancer – NeoRT/CT – prognosis – extranodal mesorectal involvement

Autoři: D. Umlaufová ¹; P. Škapa ²; J. Hoch ¹; J. Prausová ³
Působiště autorů: Chirurgická klinika UK 2. LF a FN Motol, Praha, přednosta: prof. MUDr. J. Hoch, CSc. ¹; Ústav patologie a molekulární medicíny UK 2. LF a FN Motol, Praha, přednosta: prof. MUDr. R. Kodet, CSc. ²; Radioterapeuticko-onkologické oddělení FN Motol, Praha, primářka: MUDr. J. Prausová, Ph. D., MBA ³
Vyšlo v časopise: Rozhl. Chir., 2009, roč. 88, č. 6, s. 326-329.
Kategorie: Monotematický speciál - Původní práce

Souhrn

Úvod:
Extranodální nádorová depozita (ENDs) jsou častým nálezem v mezorektu u pacientů s pokročilým karcinomem rekta. Předpokládá se, že vedle uzlinových metastáz mohou být jednou z příčin lokálních recidiv nádoru.

Cíl práce:
Zjistit, jak častý je výskyt extranodálních nádorových depozit a jaký význam pro prognózu tato depozita mají u pacientů s pokročilým karcinomem rekta, po neoadjuvantní terapii.

Sestava a metody:
Do retrospektivní studie bylo zařazeno 325 pacientů, kteří splňovali následující kritéria: adenokarcinom rekta, léčba v sekvenci neoadjuvantní terapie následovaná operací (přední nízká resekce či abdominoperineální amputace rekta), kompletní dokumentace. Ve studii byly využity aktuální i archivní vzorky preparátů, které byly zpracovány standardními histopatologickými metodami. Ke stanovení prognostického významu ENDs byly porovnány dokumentované údaje, získané dlouhodobým sledováním pacientů.

Výsledky:
ENDs byla nalezena u 45 z 325 pacientů. Depozita byla častěji nalezena při vyšším stadiu nádoru (P < 0,001), při vyšším stupni malignity (grade) nádoru (P < 0,001) a také při vyšším počtu postižených uzlin (P < 0,005). Pět let přežilo méně pacientů s ENDs než pacientů bez ENDs, rozdíl byl na hranici významnosti (P < 0,05). Četnost lokální rekurence nádoru byla shodná, statistický rozdíl mezi oběma skupinami nebyl prokázán (P < 0,13).

Závěr:
Extranodální nádorová depozita jsou rovnocennou formou metastatického šíření primárního nádoru rekta mezorektální tkání. Mají negativní prognostický význam pro pětileté přežití pacientů s pokročilým stadiem karcinomu rekta.

Klíčová slova:
karcinom rekta – NeoRT/CT – prognóza – extranodální postižení mezorekta

Karcinom rekta zaujímá jedno z předních míst ve výskytu onkologických onemocnění ve vyspělých zemích. V České republice je příčinou 7 % všech úmrtí u nádorových onemocnění [1]. Incidence se udává 17,8/100 000 u mužů a 7,2/100 000 u žen, mortalita činí 9,76/100 000 u mužů, resp. 3,57/100 000 u žen [1]. Uvedená čísla vypovídají o závažnosti stavu. Současně by měla být pobídkou k hledání dalších možností zlepšení péče o nemocné s tímto onemocněním.

Standardizovaným terapeutickým postupem u pokročilých stadií karcinomu rekta je multimodální léčba – neoadjuvantní chemoradioterapie následovaná chirurgickým odstraněním střeva s nádorem včetně totální excize mezorekta. Závisle na výsledku této léčby a výchozím nálezu je další součástí léčby adjuvantní chemoterapie. I v současnosti zůstávají problémem lokální recidivy karcinomu v pokročilých stadiích onemocnění [3, 15, 21]. Přes chirurgickou a onkologickou léčbu u pacientů s II. nebo III. stadiem karcinomu rekta se recidivy vyskytnou u 20–45 % pacientů [3, 10, 11].

Podle některých prací může být extranodální invaze karcinomu rekta do mezorektální tkáně nezávislým prognostickým faktorem, přesto není názor na význam extranodálního nádorového postižení mezorekta dosud jednoznačný [5, 6, 12–17]. Hlavní pozornost je zaměřena na lymfangioinvazi, perineurální invazi a až poté na extranodální nádorová depozita. Jako lymfangioinvaze se hodnotí šíření nádorových buněk lymfatickou cévou (Obr. 1), jako angioinvaze metastatické šíření buněk karcinomu cévami různého kalibru [20, 21, 23]. Při perineurální invazi pronikají nádorové buňky do pararektální tkáně podél extramurálních nervových pletení [2] (Obr. 2).

Lymfangioinvaze karcinomu rekta v mezorektální tukové tkáni (HE, 100x)
Fig. 1. Lymphangioinvasion of rectal carcinoma in the mesorectal fat tissue (HE, 100x) — **Obr. 1. Lymfangioinvaze karcinomu rekta v mezorektální tukové tkáni (HE, 100x) Fig. 1. Lymphangioinvasion of rectal carcinoma in the mesorectal fat tissue (HE, 100x)**

Perineurální a intraneurální šíření karcinomu rekta v mezorektální tukové tkáni (HE, 200x)
Fig. 2. Perineural and intraneural spread of rectal carcinoma in the mezorectal fat tissue (HE, 200x) — Obr. 2. Perineurální a intraneurální šíření karcinomu rekta v mezorektální tukové tkáni (HE, 200x) Fig. 2. Perineural and intraneural spread of rectal carcinoma in the mezorectal fat tissue (HE, 200x)

Histopatologická kritéria ENDs byla definována v UICC TNM, 2002 [7] a AJCC, 2002 [8] následovně: Nádorový uzel v perikolické resp. pararektální tukové tkáni, bez histologického průkazu zbytku mízní uzliny, se klasifikuje jako metastáza v regionální mízní uzlině v kategorii pN, pokud má depozitum tvar a hladkou konturu mízní uzliny. Má-li uzel nepravidelnou konturu, měl by být klasifikován v kategorii pT, neboť je značně pravděpodobné, že představuje žilní invazi. Podle velikosti se pak kóduje jako VI, kdy se předpokládá mikroskopická žilní invaze nebo V2, je-li zjevně větší (Obr. 3).

Extranodální nádorové depozitum s vazivovým pouzdrem bez přítomnosti lymfatické tkáně (HE, 20x)
Fig. 3. Extranodal tumor deposit with fibrous capsule without lymphatic tissue (HE, 20x) — Obr. 3. Extranodální nádorové depozitum s vazivovým pouzdrem bez přítomnosti lymfatické tkáně (HE, 20x) Fig. 3. Extranodal tumor deposit with fibrous capsule without lymphatic tissue (HE, 20x)

Incidence ENDs se výrazně liší v různých studiích v širokém rozmezí, ENDs lze nalézt u 4,5 % až 45 % pacientů s karcinomem rekta [10–17]. Přítomnost nádorových depozit v mezorektu u pokročilého karcinomu rekta potvrdil mj. R. Heald a požadoval provedení totální excizi mezorekta (TME) jako opatření, které umožní snížit výskyt lokální rekurence karcinomu [9].

SESTAVA, METODY

Do retrospektivní studie bylo zařazeno 325 pacientů, kteří splňovali následující kritéria:

Pacienti podstoupili přední nízkou resekci nebo abdominoperineální amputaci rekta pro pokročilý karcinom rekta na Chirurgické klinice UK 2. LF a FN Motol.
Histologicky byl prokázán adenokarcinom rekta.
Podstoupili neoadjuvantní chemoradioterapii.
Dokumentace byla kompletní.

Ze 325 pacientů bylo 208 mužů a 117 žen. Medián věku v době operace byl 67 let (rozpětí 32–92 let). Podle histopatologického vyšetření byl nalezen karcinom rekta ve stadiu pTl u 81 pacientů (24,9 %), pT2 u 117 pacientů (36,1 %), pT3 u 85 (26,2 %) a pT4 u 21 pacientů (6,4 %). Ve 21 případě (6,4 %) vedla neoadjuvantní radiochemoterapie ke kompletní patologické regresi primárního nádoru (pTO).

Resekáty tlustého střeva byly zpracovány standardním histopatologickým postupem. Preparát byl nejprve fixován v 10 % pufrovaném formolu po dobu 24 hodin. Po makroskopickém vyšetření a popisu patologem byl preparát fixován po dobu 24 hodin v roztoku k diferenciaci lymfatických uzlin (obsahující lihobenzín, koncentrovaný formol, koncentrovanou kyselinu octovou a destilovanou vodu). Poté byla mezorektální tuková tkáň prokrájena v řezech po 3 mm a všechna ložiska suspektní z lymfatických uzlin nebo ENDs byla histologicky zpracována. Tkáňové řezy o tloušťce 4 mm byly barveny hematoxylin-eozinem. Mikroskopickým vyšetřením byl určen typ nádoru, histopatologický grade, byla verifikována hloubka invaze do střevní stěny, vzdálenost nádorové infiltrace od cirkumferenčního resekčního okraje a stav proximálního a distálního resekčního okraje. Zvýšená pozornost byla věnována známkám nádorové angioinvaze do lymfatických a krevních cév a perineurálnímu šíření. Nádorová ložiska v mezorektu bez reziduálních struktur lymfatické uzliny byla klasifikována jako forma uzlinových metastáz pNm, pokud měla pravidelný kulovitý nebo oválný tvar a hladkou konturu. V opačném případě, kdy byl okraj a tvar uzlu nepravidelný, byla ložiska považována za nesouvislé šíření nádoru a byla zařazena do podskupiny pT.

Význam ENDs na prognózu byl posuzován podle výsledků dlouhodobého sledování. Po operaci byli pacienti sledováni na chirurgickém a onkologickém pracovišti první rok po 3–4 měsících, další rok po 6 měsících a dále 3 roky po 12 měsících. Při každé návštěvě bylo provedeno fyzikální vyšetření, odběry krevního obrazu, UZ břicha, RTG plic nebo CT břicha podle indikace. Datum a místo rekurence onemocnění či datum úmrtí bylo zaznamenáváno.

Předmětem statistického hodnocení bylo určení pětiletého přežití a lokální rekurence nádoru v závislosti na výskytu ENDs. Základní korelace mezi ENDs a proměnnými byly zpracovány klasickým Pearson chí-kvadrát testem. Ke stanovení prognostického významu ENDs byla použita univariantní analýza (Kaplanův-Meierův test). Pomocí multivariantní analýzy (Cox regression model) bylo zjišťováno, zda jsou ENDs nezávislým prognostickým faktorem. Za statisticky významný rozdíl byla považována hodnota P < 0,05.

VÝSLEDKY

ENDs byla nalezena u 45 ze 325 pacientů. Pomocí Pearsonova chí-kvadrát testu byl prokázán zvyšující se výskyt ENDs s narůstajícím stadiem nádoru – stage (P < 0,001) (Tab. l), resp. stupněm malignity nádoru – grade (P < 0,001). ENDs byla v mezorektu prokázána častěji při vyšším počtu metastaticky postižených uzlin (P = 0,005) (Tab. 2).

Výskyt ENDs podle stadia nádoru (stage)(P < 0,001)
Tab. 1. The occurrence of ENDs according to the stage of carcinoma (P < 0.001) — **Tab. 1. Výskyt ENDs podle stadia nádoru (stage)(P < 0,001) Tab. 1. The occurrence of ENDs according to the stage of carcinoma (P < 0.001)**

Výskyt ENDs v závislosti na počtu postižených uzlin (P = 0,005)
Tab. 2. Occurrence of ENDs according number of lymf node metastase — **Tab. 2. Výskyt ENDs v závislosti na počtu postižených uzlin (P = 0,005) Tab. 2. Occurrence of ENDs according number of lymf node metastase**

Výskyt ENDs ve skupinách pacientů po neoadjuvantní radioterapii a po radiochemoterapii se zásadně nelišil. ENDs byla častěji zaznamenána u pacientů po radioterapii než u pacientů po kombinaci radio- a chemoterapie, rozdíl byl na hranici významnosti (P = 0,056).

Kompletní nádorová regrese byla zaznamenána u 21 pacienta, v jednom případě po NeoRT/CT bylo nalezeno nádorové depozitum v mezorektální tkáni.

Pětileté přežití bylo nižší u pacientů s extranodálními nádorovými depozity než u pacientů bez ENDs, rozdíl byl na hranici významnosti (P = 0,051) (Graf 1). V případě rekurence nádoru nebyl mezi oběma skupinami statistický rozdíl prokázán (P = 0,13).

Srovnání pětiletého přežití pacientů podle přítomnosti ENDs
Graph 1. Comparison of 5-year survival of patients with and without ENDs — **Graf 1. Srovnání pětiletého přežití pacientů podle přítomnosti ENDs Graph 1. Comparison of 5-year survival of patients with and without ENDs**

Při zpracování dat pomocí multivariantní analýzy nebyla prokázána přítomnost extranodálních nádorových depozit jako nezávislý rizikový faktor lokální rekurence onemocnění (Hazard Ratio 1,84, Confidence Interval 0,93–1,06, P = 0,076).

DISKUSE

Extranodální nádorová depozita jsou výsledkem metastatického šíření primárního nádoru rekta pararektální tkání. Vznikají spotřebováním postižených lymfatických uzlin nebo invazí do vén v mezorektu.

Prognostický význam depozit zůstává předmětem zájmu mnoha studií. U našich pacientů byla ENDs nalezena ve 45 případech, tzn. v 13,8 %. V písemnictví se incidence ENDs zmiňuje mezi 5–45 %, naše zjištění je v souladu s literárními údaji. Statisticky významná závislost mezi výskytem ENDs a stádiem nemoci – stage (P < 0,001) potvrzuje, že přítomnost depozit je formou lokálního metastatického šíření nádoru. S tím souvisí, že ENDs mají negativní prognostický význam v pětiletém přežití pacientů (P = 0,051). Stoupající počet ENDs spolu s počtem postižených uzlin ve vyšších stádiích onemocnění (P = 0,005) může být zřejmě vysvětlen vznikem depozit po spotřebování lymfatických uzlin masou nádorových buněk.

Průkaz extranodálního depozita v resekátu ve stadiu I a II, tzn. bez prokazatelného uzlinového postižení, by měl vést k přehodnocení stadia a vyšší klasifikaci – „upstagingu“ onemocnění, a v důsledku k zahájení adjuvantní terapie. Nález extranodálních nádorových depozit sice zvýší klasifikační stadium onemocnění, tím však zvýší naději na vyléčení, protože vede k podání adjuvantní terapie. Extranodální nádorová depozita je třeba vzít v úvahu i při řešení nádorů rekta nízkého stádia (TI, 2 N0, M0). Na rozdíl od postižených uzlin0 detekovaných pomocí CT, MRI nebo endosonografie, zůstanou ENDs snadno přehlédnuta a při lokální excizi ponechána; přítomnost ENDs zvyšuje riziko lokálních recidiv nádoru.

ZÁVĚR

Extranodální nádorová depozita jsou důležitou formou lokálního šíření nádoru, které je třeba věnovat pozornost v diagnostice i terapii karcinomu rekta. Nález extranodálních depozit má negativní prognostický význam pro pětileté přežití pacientů s pokročilým karcinomem rekta a měl by být důvodem k adjuvantní chemoterapii.

MUDr. D. Umlaufová

Chirurgická klinika UK 2. LF a FNMotol

V Úvalu 84

150 00 Praha 5

Zdroje

1. www.SVOD.cz

2. Nagtegaal I. D., Quirke P. Colorectal tumour deposits in the mesorectum and pericolon; a critical review. Histopathology, 2007, 51, 141–149.

3. Swedish Rectal Cancer Trial. Local recurrence rate in a randomised multicentre trial of preoperative radiotherapy compared with operation alone in resectable rectal carcinoma. Eur. J. Surg., 1996, 162, 397–402.

4. Gerald, A., Buyse, M., Norlinger, B., et al. Preoperative radiotherapy as adjuvant treatment in rectal cancer. Final results of a randomised study of the European Organisation for Research and regment of Cancer. Ann. Surg., 1988, 208, 606–614.

5. Goldstein, N. S., Turner, J. R. Pericolonic tumour deposits in patiens with T3N+M0 colon adenocarcinomas: markers of reduced disease free survival and intra-abdominal metastases and their implications for TNM classification. Cancer, 2000, 88, 2228–2238.

6. Wang, C, Zhou, Z. G., Wang, Z., et al. Mesorectal spread and micrometastasis of rectal cancer studied with large slice technice and tissue microarray. J. Surg. Oncol., 2005, 91, 167–172.

7. TNM classification of malignant tumours, 6th edn. New York: John Wiley 2002.

8. AJCC staging handbook, 6th edn. New York: Springer 2002.

9. Heald, R. J., Husband, E. M., Ryall, R. D. The mesorectum in rectal cancer surgery-the clue to pelvic recurrence? Br. J. Surg., 1982, 69, 613–616.

10. Harrison, J. C, Dean, P. J., el-Zeky, F., Vander, Z. R. From Dukes through Jass: pathological prognostic indicators in rectal cancer. Hum. Pathol., 1994, 25, 498–505.

11. Tateishi, S., Arima, S., Futami, K., et al. A clinicopathological investigation of ‘tumour nodules’ in colorectal cancer. Surg. Today, 2005, 35, 377–384.

12. Ratto, C., Ricci, R., Rossi, C., Morelli, U., Vecchio, F. M., Doglietto, G. B. Mesorectal microfoci adversely affect the prognosis of patiens with rectal cancer. Dis. Colon Rectum, 2002, 45, 733–742.

13. Ono, C., Yoshinaga, K., Enemoto, M., Sugihara, K. Disconti- nuous rectal cancer spread in the mesorectum and the optimal distal clearance margin in situ. Dis. Colon Rectum, 2002, 45, 744–749.

14. Tocchi, A., Mazzoni, G., Lepre, L., et al. Total mesorectal exci- sion and low rectal anastomosis for the treatment of rectal cancer and prevention of pelvic recurrences. Arch. Surg., 2001, 136, 216–220.

15. Singh, A. K., Myerson, R. J., Birnbaum, E. H., et al. Outcome of patiens with rectal adenocarcinoma and localized pelvic non-nodal metastatic foci. Dis. Colon Rectum, 2000, 43, 1217–1221.

16. Ueno, H., Mochizuki, H. Clinical significance of extrabowel skipped cancer infiltration in rectal cancer. Surg. Today, 1997, 27, 617–622.

17. Ueno, H., Mochizuki, H., Tamakuma, S. Prognostic significance of extranodal microscopic foci discontinuous with primary lesion in rectal cancer. Dis. Colon Rectum, 1998, 41, 55–61.

18. Allen, D. C, Fon, L. J., McAleer, J. J., Irwin, S. T. Pathology of rectal adenocarcinoma following preoperative adjuvant radiotherapy and chemotherapy. Ulster Med. J., 1999, 68, 17–21.

19. Kinoshita, H., Watanabe, T., Yanagisawa, A., Nagawa, H., Kato, Y., Muto, T. Pathological changes of advanced lower-rectal cancer by preoperative radiotherapy. Hepatogastroenterology, 2004, 51, 1362–1366.

20. Law W. L., Chu K. W. Anterior resection for rectal cancer with mesorectal excision: aprospective evaluation of 622 patients. Ann. Surg., 2004, 240, 260–268.

21. Fujita, S., Shimoda, T., Yoshimura, K., Yamamoto, S., Akasu, T., Moriya, Y. Prospective evaluation of prognostic factors in patients with colorectal cancer undergoing curative resection. J. Surg. Oncol., 2003, 84, 127–131.

22. Ueno, H., Hase, K., Mochizuki, H. Criteria for extramural perineural invasion as a prognostic factor in rectal cancer. Br. J. Surg., 2001, 88, 994–1000.

23. Heide, J., Krull, A., Berger, J. Extracapsular spread of nodal metastasis as a prognostic factor in rectal cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2004, 58, 773–778.