Vliv předoperačního podání heparinu na vznik heparinové rezistence

Souhrn

Úvod:
Heparinová rezistence je poměrně častý problém v kardiochirurgii. Pokusili jsme se určit skutečný výskyt heparinové rezistence před operací.

Cíl práce:
Stanovit skutečný výskyt heparinové rezistence u pacientů před kardiochirurgickou operací. Zjistit jaká je závislost mezi předoperační léčbou heparinem a vznikem heparinové rezistence.

Metodika:
Zaznamenávali jsme předoperační podávání heparin u pacientů. Pokud byla dávka heparinu 5 mg/kg a více pak jsme pacienty zařadily do skupiny heparin rezistentních.

Výsledky:
V našem souboru se heparinová rezistence vyskytla u 203 z 624 pacientů, což bylo 32,5 %. Test shody relativní četnosti s 22 % byl zamítnut - p < 0,001 – heparinové rezistence se statisticky významně lišila od 22 % – byla výrazně vyšší než předpoklad. Heparin před operací byl podán 181 pacientům, což činilo 29 %. Pro podání heparinu před operací byla hypotéza nezávislosti také zamítnuta (p < 0,001).

Závěr:
Výsledky naší práce potvrdily statisticky významný výskyt heparinové rezistence u pacientů, kterým byl předoperačně podáván heparin.

Heparinová rezistence se v našem souboru proti předpokladu 22 % vyskytla v 32,5 %. To je statisticky významný rozdíl.

Klíčová slova:
heparinová rezistence – aktivovaný srážecí čas (ACT) – heparin – mimotělní oběh

_ÚVOD

V naší práci jsme se zabývali heparinovou rezistencí u pacientů operovaných v mimotělním oběhu bez ohledu na typ výkonu. Sběr dat probíhal 3 roky. Do našeho souboru byli zahrnuti postupně 624 pacienti. Jako rizikový faktor vzniku heparinové rezistence jsme sledovali předoperační podávání heparinu u pacientů.

Neustále se zvyšuje počet polymorbidních pacientů, kteří potřebují operační výkon. Stále narůstá průměrný věk operovaných pacientů. V souvislosti s tím také neustále roste počet pacientů, kterým je předoperačně po různě dlouhou dobu nutné podávat heparin pro kritický nález na koronárním řečišti, nebo pro předoperační fibrilaci síní. Proto se setkáváme s heparinovou rezistencí stále častěji.

Chirurgická léčba srdečních onemocnění operacemi prováděnými v mimotělním oběhu patří dnes k rutinním léčebným metodám. V současnosti se na celém světě uskuteční za pomoci mimotělního oběhu více než 750 000 operací srdce za rok. V roce 2008 se v ČR uskutečnilo cca 12 000 operací srdce, 75 % z nich za pomoci mimotělního oběhu. Přes všechny technické pokroky celý systém mimotělního oběhu postrádá nesmáčivou endotelovou výstelku. V okamžiku kontaktu krve s tímto syntetickým povrchem nastává aktivace proteinových a buněčných složek krve. Subklinická forma těchto změn je známa jako tzv. systémová zánětlivá reakce (SIRS), někdy je také nazývána postperfuzní syndrom [1]. Proto se pro dobrou funkci mimotělního oběhu musí stále podávat látka s protisrážlivým účinkem v takové dávce, aby aktivovaný srážecí čas (ACT – activated clotting time) dosahoval hodnoty 480–500 s a více. Tato hodnota je dána požadavky výrobců oxygenátorů. Podle většiny výrobců je to dostatečná hodnota proto, aby nedošlo k trombotickému uzávěru oxygenátoru. Proto, aby nedošlo k tvorbě trombů a k sekundární fibrinolýze v systému mimotělního oběhu poté, co se krev dostane do kontaktu s umělým povrchem používáme heparin. Podle literárních údajů je Heparin látka s mohutným protisrážlivým účinkem, která je směsí mukopolysacharidů. Je přirozeným glykozaminoglykanem, který se získává ze zvířecích sliznic a jiných tkání na něj bohatých (hovězí plíce, nebo vepřové sliznice) [1]. Heparin se považuje za přímé antikoagulans, ale jeho účinek je vždy zprostředkován především vazbou na antitrombin III. Standardní nefrakcionovaný heparin je směs mukopolysacharidových řetězců, u kterých molekulární hmotnost kolísá mezi 3 000 až 40 000 daltony. Vysokou afinitu k AT III mají frakce heparinu s nízkou molekulární hmotností, pod 6 000 daltonů. O účinku heparinu tedy rozhodují velmi malé funkční fragmenty schopné vazby na AT III.

Vysokomolekulární nefrakcionovaný heparin se aktivně váže na endoteliální buňky a makrofágy a tím rychle mizí z cirkulace. Dále se heparin váže na proteiny akutní fáze, které jsou zvýšeny i při trombembolické nemoci. Tato skutečnost také částečně vysvětluje rezistenci na antikoagulační léčbu heparinem při fixovaných dávkách heparinu. K udržení účinné plazmatické hladiny je v klinické praxi nutná trvalá infuze, nebo opakované podávání heparinu. Heparin se metabolizuje v játrech a vylučuje ledvinami.

Heparinová rezistence je definována jako potřeba vyšších než obvyklých dávek heparinu k tomu, aby bylo dosaženo požadované úrovně antikoagulace. Za heparinovou rezistenci je považován stav, kdy po dávce heparinu 3 mg/kg nepřesáhne hodnota ACT 400 s [2]. Tento stav se v populaci vyskytuje u 30 % operovaných. Nebo je heparinová rezistence vymezena hodnotami ACT nižšími než 480 s po podání heparinu v dávce 5 mg/kg [3]. V našem sdělení jsme za heparin rezistentní považovali pacienty, u kterých při dávce heparinu 5 mg/kg nedosáhla hodnota aktivovaného srážecího času 480 s. Frekvence takto definovaného stavu se udává kolem 22 % [1].

Z výše uvedených údajů vyplývá, že se s heparinovou rezistencí můžeme při operacích v mimotělním oběhu setkat poměrně často.

_{MATERIÁL A METODA}

Před zahájením sběru dat byl vytvořen formulář, kam jsme zanášeli jednotlivá data v průběhu hospitalizace pacienta. Studie byla před zahájením řádně schválena etickou komisí. Pokud pacient se zahrnutím do studie nesouhlasil, nebyl do studie zahrnut.

V průběhu 3 let byli do studie zahrnuti celkem 624 pacienti, kteří prodělali operaci s použitím mimotělního oběhu. Pacienti nebyli rozlišeni podle demografických dat ani podle typu výkonu a do studie byli zahrnuti tak, jak postupně přicházeli k výkonu.

Podle výšky dávky podaného heparinu byla skupina pacienti rozdělena na heparin rezistentní a bez heparinové rezistence. Cílem práce bylo zjištění skutečného výskytu heparinové rezistence u pacientů před operací v mimotělním oběhu. Dále pak jsme chtěli zjistit, zda předoperační podávání heparinu může mít vliv na výskyt heparinové rezistence. Výsledky byly statisticky vyhodnoceny pracovníky oddělení výpočetní techniky a statistiky lékařské fakulty UK v Hradci Králové.

_VÝSLEDKY

Naše práce zahrnuje celkem 624 pacienty, u kterých byla v průběhu 3 let provedena operace srdce s použitím mimotělního oběhu. Heparinová rezistence se vyskytla v našem souboru u 203 pacientů. Předpokládaná frekvence výskytu heparinové rezistence je 22 %. Testovala se hypotéza nezávislosti (resp. zda heparinová rezistence nesouvisí s rozložením dalších parametrů) v kontingenční tabulce vůči alternativě závislosti. Byl použit χ² test nezávislosti. V našem souboru se heparinová rezistence vyskytla u 203 z 624 pacientů, což je 32,5 %. Test shody relativní četnosti s 22 % byl zamítnut – p < 0,001 – procento výskytu heparinové rezistence se v našem souboru statisticky významně lišilo od 22 %. To znamená, že výskyt heparinové rezistence byl výrazně vyšší než předpoklad.

Heparin před operací byl podán celkem u 181 pacientů, což činilo 29 %. Pro podání heparinu před operací byla hypotéza nezávislosti zamítnuta (p < 0,001) – což bylo způsobeno vyšším počtem heparinových rezistencí při podání heparinu před operací. Z toho plyne, že výskyt heparinové rezistence je závislý na předoperačním podávání heparinu.

_DISKUSE

Obvyklé dávkování heparinu se pohybuje mezi 2–3 mg/kg (200–300 U/kg). Senzitivita k heparinu je u nemocných různá. Kromě jiného je jeho účinek závislý i na koncentraci antitrombinu III v plazmě. Normální koncentrace antitrombinu je 80–120 % [4]. Získané defekty jsou časté u malnutrice, stavů se zvýšenými ztrátami bílkovin, či s výrazně sníženou proteosyntézou, zvýšenou konzumpcí – např. DIC, s užíváním orálních kontraceptiv, v důsledku předoperačního podávání heparinu, u pacientů starších 65 let, u těch pacientů kde je počet trombocytů vyšší než 300 000 a nebo pokud je hladina ATIII nižší než 60 %, podle některých zdrojů nižší než 80 %. Účinek heparinu ovlivní i hemodiluce a hypotermie [1, 4, 5]. Ke kontrole účinku heparinu se v používá aktivovaný srážecí čas (ACT – activated clotting time). Metoda je také známa pod názvem Hemochonm. Hodnota normálního ACT se uvádí v rozmezí 107 ± 13 sekund [1]. V některých pracích je uváděna hodnota v rozmezí 70–180 s [6]. Aktivovaný srážecí čas byl popsán Hattersaleyem v roce 1996. Aktivovaný srážecí čas je míra antikoagulačního efektu heparinu.

Podle některých autorů se zvyšuje pravděpodobnost výskytu heparinové rezistence u kombinace rizikových faktorů až na 99 %. Pokud se u pacienta nevyskytuje žádný rizikový faktor je riziko výskytu heparinové rezistence 10 % [7].

Z uvedeného je patrné, že s heparinovou rezistencí se můžeme v praxi u pacientů, kde je nutná antikoagulace, setkat poměrně často.

_ZÁVĚR

Výsledky naší práce potvrdily statisticky významný výskyt heparinové rezistence u pacientů, kterým byl předoperačně podáván heparin.

Procento výskytu heparinové rezistence se v našem souboru se statisticky významně lišilo od 22 %. Heparinová rezistence v našem souboru proti předpokladu 22 % vyskytla v 32,5 %, což je statisticky významný rozdíl.

MUDr. V. Brzek

Kosice 122

503 51 Chlumec nad Cidlinou

e-mail: vbrzek@seznam.cz