Senioři a elevace lipoprotein-asociované fosfolipázy A2
Elevated lipoprotein-associated phospholipase A2 in geriatric patients
Lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) is extensively expressed by advanced atherosclerotic lesions and may play a role in plaque instability. We selected a group of elderly subjects that underwent transcatheter aortic valve implantation (TAVI) or balloon angioplasty (BA) and separated them into two groups, diabetic and nondiabetic, to compare the level of Lp-PLA2 mass between them.
Methods: 44 patients aged 79.6 ± 5.6 years with symptomatic severe aortic valve stenosis underwent TAVI (n = 35) or BA (n = 9). 21 subjects had confirmed type 2 diabetes mellitus. Lp-PLA2 mass was measured using an enzyme- linked immunosorbent assay kit (USCN Life Science, China) before and 3 days after the procedure.
Results: Lp-PLA2 mass was significantly elevated in this population (1296 ± 358 ng/mL before TAVI; 1413 ± 268 ng/mL before BA) and further increased after TAVI (1604 ± 437 ng/mL, P < 0.01) or BA (1808 ± 303 ng/mL, P < 0.01). Lp-PLA2 mass was significantly increased on the diabetic group before these interventions.
Conclusion: Lp-PLA2 may be a novel biomarker for the presence of rupture-prone atherosclerotic lesions in elderly patients. Levels of Lp-PLA2 in diabetic patients may accompany the higher amount of small dense LDL particles seen in these subjects.
Keywords:
Atherosclerosis – diabetes mellitus – transcatheter implantation – Aortic valve – aortic stenosis – balloon angioplasty – Lipoprotein associated phospholipase
Autoři:
MUDr. Jo O Fortunato 1; MUDr. Michaela Fortunato 1; prof. MUDr. Vladimír Blaha, CSc. 1; MUDr. Josef Bis, Ph.D. 2; doc. RNDr. Ctirad Andrýs, Ph.D. 3; MUDr. Božena Jurašková, Ph.D. 1; prof. MUDr. Luboš Sobotka, CSc. 1
Působiště autorů:
III. interní gerontometabolická klinika, FN Hradec Králové
1; I. interní karioangiologická klinika, FN Hradec Králové
2; Ústav klinické imunologie a alergologie, FN Hradec Králové
3
Vyšlo v časopise:
Geriatrie a Gerontologie 2020, 9, č. 2: 97-100
Kategorie:
Původní práce
Souhrn
Lipoprotein-asocio-vaná fosfolipáza A2 (Lp-PLA2) je silně exprimována v pokročilých stadiích aterosklerózy a může hrát roli v nestabilitě aterosklerotického pásu. Vybrali jsme skupinu seniorů, kteří podstoupili transkatétrovou implantaci aortální chlopně (TAVI) nebo balónkovou angioplastiku (BA) a rozdělili je do dvou skupin (diabetici a nediabetici). Následně jsme mezi nimi porovnali koncentraci Lp-PLA2.
Metodika: Do studie bylo zahrnuto 44 pacientů ve věku 79,6 ± 5,6 roku s těžkou významnou aortální stenózou. 35 z nich podstoupilo TAVI, zbytek BA. U 21 pacientů byl potvrzen diabetes mellitus. V kontrolní skupině zdravých seniorů (pacienti bez významnějších komorbidit) bylo 48 subjektů. Koncentrace Lp-PLA2 se měřila pomocí ELISA metody, a to před zákrokem a 3 dny po něm.
Výsledky: Hladina Lp-PLA2 byla u pacientů s aortální stenózou výrazně elevována (1296 ± 437 ng/ml před TAVI, 1413 ± 268 ng/ml před BA) a po výkonu se ještě zvýšila; po TAVI 1604 ±437 ng/ml (P < 0,01) a po BA 1808 ± 303 ng/ml (P< 0,01). Zároveň ve skupině diabetiků byla hladina Lp-PLA2 signifikantně vyšší než u nemocných bez diabetu.
Závěr: U starších pacientů by se Lp-PLA2 mohla stát novým biomarkerem přítomnosti aterosklerotické léze hrozící rupturou plátu.
Klíčová slova:
transkatétrová implantace – aortální chlopeň – diabetes mellitus – aortální stenóza – balónková angioplastika – Lipoprotein asociovaná fosfolipáza A2 – ateroskleróza
Úvod
Lp-PLA2, která je známá také jako acetylhydroláza destičkového aktivačního faktoru, je protein o velikosti 45 kDa, kódovaný na 6. chromozomu (1). Tento lipolytický enzym je produkován především subendoteliáními monocyto-makrofágovými buňkami a v menší míře i lymfocyty a mastocyty. Katalyzuje hydrolýzu esterových vazeb fosfolipidů na pozici sn-2 za vzniku lysofosfatidylcholinu a oxidovaných neesterifikovaných mastných kyselin (2). Tyto molekuly mají aterogenní vlastnosti včetně aktivace endotelu, potlačují produkci NO, ovlivňují buněčnou migraci a proliferaci buněk hladké svaloviny cévní stěny, jsou zodpovědné za chemotaxi makrofágů, usnadňují shlukování trombocytů; tedy hrají roli v rozvoji dysfunkce endotelu. Lp-PLA2 působí na oxidovaných fosfolipidech (3) (obr. 1).
70–80 % Lp-PLA2 cirkuluje navázaný na LDL (zároveň však pouze 0,1 % LDL částic obsahují tento enzym) a 20–30 % se váže na HDL (4). Nadměrná exprese Lp-PLA2 je pozorována u nekrotického jádra aterosklerotických plátů, kde dochází k indukci apoptózy pěnových buněk oxidovanými molekulami LDL (5).
Předpokládá se, že Lp-PLA2 je mediátorem zánětlivého procesu v arteriální intimě a tím přispívá k rozvoji aterosklerózy (6). Lp-PLA2 má několik vlastností, které naznačují, že by tento enzym mohl mít jako biomarker aterosklerózy u pacientů s diabetem významnější postavení. Zaprvé, diabetici mají zvýšené hladiny cirkulujícího LDL. Jak již bylo řečeno, Lp-PLA2 se preferenčně váže na LDL (7), jež indukuje apoptózu pěnových buněk v jádru aterosklerotických plátů. Zadruhé, volné kyslíkové radikály vznikající při oxidaci nadbytečné glukózy mohou zvyšovat oxidaci lipoproteinů (8), a tím zvyšovat hladinu substrátu pro Lp-PLA2. Zatřetí, diabetes je charakterizován zvýšenou infiltrací arteriální stěny makrofágy, kteří jsou producenty Lp-PLA2 (6). Tyto mechanismy mohou vést k chronickému zánětu.
TAVI je alternativní metoda operace aortální chlopně, která pro starší pacienty obnáší značná rizika, zejména u těch polymorbidních. Existují skórovací systémy k predikci operačního rizika. Jeden z nejčastěji používaných je EuroSCORE systém, který byl navržen k predikci 30denní mortality. V současné době nejsou dostupná žádná data, která by zahrnovala Lp-PLA2 v managementu, v prognóze a v odhadu rizik u této skupiny pacientů.
Léčba experimentálním lékem darapladibem, který je inhibitorem Lp-PLA2, v několika menších studií prokázala snížení velikosti a pravděpodobnosti ruptury aterosklerotického plátu. Léčba tímto lékem byla však pozastavena ve třetí fázi klinického testování pro neprůkaznost očekáváného efektu.
Pacienti a metodika
V této studii byla provedena průřezová analýza, jež zahrnovala 44 geriatrických pacientů ve věku 79,6 ± 5,6 roku, kteří podstoupili TAVI nebo BA pro klinicky významnou aortální stenózu. Pacienti byli přijati do Kardioangiologického centra Fakultní nemocnice Hradec Králové mezi lednem 2009 a lednem 2011. Sledované charakteristiky subjektů studie jsou vypsány v tabulce 1. Dva z těchto pacientů podstoupili BA před TAVI (první pacient 8 měsíců před a druhý 1 měsíc před); jeden z nich potřeboval BA 3 měsíce po TAVI kvůli perivalvulárnímu leaku. Soubor pacientů byl dále rozdělen na skupinu diabetiků a nediabetiků. Studie byla schválena etickou komisí a všichni účastníci podepsali informovaný souhlas.
Pacientům byla odebrána krev nalačno před a 3 dny po zákroku. Následně byla zcentrifugována a sérum uchováváno v –80 ºC. Koncentrace Lp-PLA2 byla měřena pomocí ELISA metody (USCN Life Science, China). Intra-assay variace byla < 10 %, interassay variace < 12 %. Celkový cholesterol, HDL a triacylglyceroly byly měřeny enzymatickými metodami, LDL pak běžným způsobem. Pro statistickou analýzu byl použit volně dostupný software PSPP (Free Software Foundation, Inc., USA). Statistickou významnost označuje hodnota P < 0,05. K porovnání koncentrace Lp-PLA2 před a po výkonu byl použit párový t-test. Použitím Pearsonova korelačního koeficientu se počítala korelace mezi hladinami Lp-PLA2 a ostatními proměnnými a k porovnání dvou skupin (diabetici a nediabetici, TAVI a BA) byl použit nepárový t-test.
Do diabetické skupiny byli zahrnuti všichni diabetici bez ohledu na léčebný režim. Jako kontrolní skupinu jsme do studie zahrnuli 48 zdravých seniorů žijících v domech pro seniory (t.j. osoby soběstačné, bez kognitivního deficitu či závažných komorbidit), ve věku 82,9 ± 4,2 roku, se střední hladinou Lp-PLA2 788,23 ± 210,95 ng/ml.
Výsledky
Během dvouletého sledování zemřelo 5 pacientů (11 %); 2 na cévní mozkovou příhodu, 2 na infekční komplikace a 1 při dopravní nehodě. 1 pacient (3 %) zemřel na CMP krátce po TAVI.
Použitím nepárového t-testu jsme dospěli k výsledku, že koncentrace Lp-PLA2 před výkonem v diabetické skupině (1433,75 ± 353,58 ng/ml) jsou statisticky významně zvýšené (P=0,03) v porovnání s nediabetickou skupinou (1215,7 ± 301,64 ng/ml) (obr. 2). Po zákroku již zde nebyly žádné statistické rozdíly. Co se týče hladiny celkového cholesterolu, HDL, LDL a triacylglycerolů, nenašli jsme mezi těmito skupinami žádné statistické rozdíly. Stejně tak tomu bylo v případě BMI nebo v hodnotách systolického a diastolického tlaku.
Lp-PLA2 koncentrace výrazně korelovala s významnými kardiovaskulárními riziky (tab. 2). Vzhledem k biochemickým poznatkům nebyla silná korelace mezi Lp-PLA2 koncentrací a LDL koncentrací žádným překvapením (koeficient 0,4, P = 0,01). Nejsilnější souvztažnost jsme však nalezli mezi Lp-PLA2 a triacylglyceroly (koeficient 0,43, P = 0,01). Koncentrace enzymu nekorelovala s BMI ani s HDL.
Předpokládali jsme, že hladiny Lp-PLA2 stoupnou po srdečních zákrocích TAVI a BA. Párový t-test nám tento nárůst potvrdil, hodnota P byla menší než 0,01 v obou pacientských skupinách; pro TAVI 1296 ± 358 ng/ml před a 1604 ± 437 ng/ml po výkonu a pro BA 1413 ± 268 ng/ml před a 1808 ± 303 ng/ml po výkonu (obr. 3).
Nepárový t-test nám poukázal na fakt, že nárůst hladiny Lp-PLA2 po zákroku není statisticky významně rozdílný při porovnání TAVI a BA (P = 0,36 a P = 0,15). Z tohoto výsledku usuzujeme, že koncentrace enzymu narostla ve stejné proporci po manipulaci s aortální chlopní bez ohledu na intervenční metodu.
U kontrolní skupiny 48 zdravých subjektů jsme změřili hladiny Lp-PLA2 ke srovnání s hodnotami studijní populace před zákrokem. Lp-PLA2 je ve studijní populaci signifikantně zvýšená (1319,77 ± 341,82) oproti kontrolní skupině (788,23 ± 210,95), P < 0,01.
Diskuse
V současnosti existuje řada studií, které hodnotí roli Lp-PLA2 v rozvoji aterosklerózy. Data od více než 50 000 pacientů dokumentují vztah mezi zvýšenou aktivitou nebo koncentrací Lp-PLA2 a zvýšeným rizikem kardiovaskulární smrti, srdečního infarktu, akutního koronárního syndromu a ischemické cévní mozkové příhody (9). Toto je důležité zejména u posledního zmiňovaného, protože LDL a jiné lipidové faktory se neukázaly býti konzistentními prediktory CMP rizik (10). Podle předchozích studií je normální sérová koncentrace Lp-PLA2 < 200 ng/ml (11).
Nejčastější příčinou aortální stenózy je s věkem související progresivní kalcifikace normální chlopně pro generalizovanou aterosklerózu se středním věkem prezentace okolo 65. až 70. roku. V této studii jsme prokázali, že hladiny Lp-PLA2, které jsou u starších pacientů již výrazně zvýšené v porovnání s mladší populací, se dále zvyšují po TAVI nebo BA. Vztah mezi Lp-PLA2 koncentrací a LDL, HDL a celkovým cholesterolem je popsán v řadě studií (15–19). Naše výsledky jsou v souladu s předchozími závěry. Lp-PLA2 pozitivně koreluje s LDL, s celkovým cholesterolem, ale ne negativně s HDL.
Stále existují spory o tom, zda má Lp-PLA2 pro- nebo antiaterogenní vlastnosti. Tento spor vychází z poznatků o rozdílné vazebné preferenci Lp-PLA2 u myší a lidí. U myší se Lp-PLA2 váže zejména na HDL a vykazuje antiaterogenní efekt. U lidí se však přednostně váže na LDL s následným proaterogenním účinkem. Proto se předpokládá, že vliv na pro- nebo antiaterogenní efekt má distributor tohoto enzymu.
Ve studii jsme navíc pacienty rozdělili na diabetiky a nediabetiky bez ohledu na typ jejich léčby. 42 % diabetických pacientů bylo na dietě, 14 % na p.o. antidiabetické léčbě a 42 % na terapii inzulinem. Z diabetiků, kteří toho času byli přijati k zákroku na aortální chlopni, bylo 62 % léčeno statinem. Naše studie ukázala výrazně zvýšené hladiny Lp-PLA2 u diabetických pacientů v porovnání s nediabetiky (před i po intervenci). Toto pozorování bylo prezentováno i v jiných studiích (12, 13). Nezaznamenali jsme rozdíly v lipidogramu mezi jednotlivými skupinami, zřejmě pro vysoký podíl pacientů užívajících statiny v obou skupinách.
U diabetiků vídáme typickou dyslipidemickou triádu – zvýšené hladiny LDL a triacylglycerolů a snížené hladiny HDL. Lp-PLA2 se preferenčně váže na malé, denzní a elektronegativní LDL částice; tedy se váže na formu, která je více přítomna u diabetiků. U nich nacházíme LDL částice, které jsou oproti nediabetikům menší a více denzní (14). Taktéž index lipoperoxidace a negativní elektrický náboj LDL je u nich vyšší. V této studii nebyl žádný statistický rozdíl, pokud jde o koncentraci triacylglycerolů mezi skupinou diabetiků a nediabetiků. Ve shodě s Noto et al. (12) jsme však pozorovali silnou statistickou korelaci mezi Lp-PLA2 a koncentrací triacylglycerolů. Co je nám známo, tak v žádné další studii a kromě výše uvedené, se tato asociace nenašla. Inzulinová rezistence taktéž může zhoršit aktivitu lipoprotein lipázy, což vede ke snížení katabolismu Apo-B lipoproteinů bohatých na triglyceridy (15).
Naše studie má samozřejmě jisté limitace. První a nejvýznamnější nevýhodou je malý studijní soubor zahrnutý do našeho výzkumu. Střední věk zkoumaných pacientů naznačuje přítomnost mnohočetných komorbidit, z nichž některé mohou ovlivnit lipidový metabolismus. V současné době akceptovaná referenční rozmezí jsou založena na podkladě hodnot získaných od daleko mladších ročníků. Není nijak známo, zda koncentrace Lp-PLA2 stoupá s věkem nezávisle na dalších faktorech. Naše studie nastiňuje, že by referenční rozmezí pro zdravou starší populaci mohlo být mnohem vyšší (nejnižší hodnota koncentrace změřená v kontrolní „zdravé“ skupině byla 289,6 ng/ml). Ačkoliv byly všechny laboratorní analýzy provedeny za přesných podmínek, hladina Lp-PLA2 byla přibližně 5× vyšší, než je přijatý normální rozptyl. Vyšší hodnoty, které jsme ve studii pozorovali, mohou (a) odrážet rozvinuté stupně aterosklerózy, (b) být preanalytickým efektem skladování vzorků (navzdory veškeré opatrnosti a vysokým standardům naší laboratoře) nebo (c) výsledek dalších, zatím nedefinovaných faktorů.
Závěr
Ateroskleróza je chronické zánětlivé onemocnění. V posledních letech je v popředí snaha předcházet přidruženým kardiovaskulárním příhodám. I přes léčbu statiny nejsou hodnoty non-HDL cholesterolu takové, jaké bychom si představovali. Lp-PLA2 se do budoucna jeví jako slibný marker pro odhad rizika kardiovaskulárních chorob. Může být považován za specifický marker vaskulárního zánětu. K významnému zvýšení aktivity nebo koncentrace tohoto enzymu dochází jen v případě uvolňování z nestabilního aterosklerotického plátu. Ostatní biomarkery, jako je například vysoce senzitivní CRP, poukazují spíše na nespecifický nebo generalizovaný zánět. Protože diabetici jsou sami o sobě vysoce rizikoví stran rozvoje kardiovaskulárních příhod, bylo by u nich zajímavé zahrnout vyšetření Lp-PLA2 do léčebného postupu, prognózy a odhadu rizik.
Zdroje
1. Mallat Z, Lambeau G, Tedgui A. “Lipoprotein-associated and secreted phospholipases A2 in cardiovascular disease: roles as biological effectors and biomarkers,” Circulation, vol. 122, no. 21, pp. 2183–2200, 2010.
2. Hui DY. “Phospholipase A2 enzymes in metabolic and cardiovascular diseases,” Current Opinion in Lipidology, vol. 23, no. 3, pp. 235–240, 2012.
3. Caslake MJ, Packard CJ. “Lipoprotein-associated phos- pholipase A2 (platelet-activating factor acetylhydrolase) and cardiovascular disease,” Current Opinion in Lipidology, vol. 14, no. 4, pp. 347–352, 2003.
4. Stafforini DM. “Biology of platelet-activating factor acetyl- hydrolase (PAF-AH, lipoprotein associated phospholipase A2 ),” Cardiovascular Drugs and Therapy, vol. 23, no. 1, pp. 73–83, 2009.
5. Macphee CH, Nelson JJ, Zalewski A. “Lipoprotein- associated phospholipase A2 as a target of therapy,” Current Opinion in Lipidology, vol. 16, no. 4, pp. 442–446, 2005.
6. Zalewski A, Macphee C. “Role of lipoprotein-associated phospholipase A2 in atherosclerosis: biology, epidemiology, and possible therapeutic target,” Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 25, no. 5, pp. 923–931, 2005.
7. Gazi I, Lourida ES, Filippatos T, Tsimihodimos V, Elisaf M, Tselepis AD. “Lipoprotein-associated phospholipase A2 activity is a marker of small, dense LDL particles in human plasma,” Clinical Chemistry, vol. 51, no. 12, pp. 2264–2273, 2005.
8. Nishikawa T, Edelstein D, Du XL, et al. “Normalizing mitochondrial superoxide production blocks three pathways of hyperglycaemic damage,” Nature, vol. 404, no. 6779, pp. 787– 790, 2000.
9. Wilensky RL, Macphee CH. “Lipoprotein-associated phospholipase A2 and atherosclerosis,” Current Opinion in Lipidology, vol. 20, no. 5, pp. 415–420, 2009.
10. Gorelick PB. “Lipoprotein-associated phospholipase A2 and risk of stroke,” The American Journal of Cardiology, vol. 101, no. 12A, pp. 34F–40F, 2008.
11. Colley KJ, Wolfert RL, Cobble ME. “Lipoprotein associated phospholipase A2: role in atherosclerosis and utility as a biomarker for cardiovascular risk,” The EPMA Journal, vol. 2, no. 1, pp. 27–38, 2011.
12. Noto H, Chitkara P, Raskin P. “The role of lipoprotein- associated phospholipase A2 in the metabolic syndrome and diabetes,” Journal of Diabetes and Its Complications, vol. 20, no. 6, pp. 343–348, 2006.
13. Corsetti JP, Ryan D, Moss AJ, Rainwater DL, Zareba W, Sparks CE. “Glycoprotein Ib polymorphism T145M, elevated lipoprotein-associated phospholipase A2, and hyper- triglyceridemia predict risk for recurrent coronary events in diabetic postinfarction patients,” Diabetes, vol. 56, no. 5, pp. 1429–1435, 2007.
14. Toth PP, Simko RJ, Palli SR, Koselleck D, Quimbo RA, Cziraky MJ. “The impact of serum lipids on risk for microangiopathy in patients with type 2 diabetes mellituss,” Cardiovascular Diabetology, vol. 11, article 109, 2012.
15. Grundy SM, Brewer Jr HB, Cleeman JI, Smith Jr SC, Lenfant C. “Definition of metabolic syndrome: report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition,” Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 24, no. 2, pp. e13–e18, 2004.
Štítky
Geriatrie a gerontologie Praktické lékařství pro dospělé ProtetikaČlánek vyšel v časopise
Geriatrie a Gerontologie
![Číslo 2](https://www.prolekare.cz/media/cache/resolve/journal_issue/media/image_pdf/53e72890ce5311e7624237787e758eb1.jpeg)
2020 Číslo 2
- Metamizol jako analgetikum první volby: kdy, pro koho, jak a proč?
- Není statin jako statin aneb praktický přehled rozdílů jednotlivých molekul
- Srovnání antidepresiv SSRI, mirtazapinu a trazodonu z hlediska nežádoucích účinků
- Nejčastější nežádoucí účinky venlafaxinu během terapie odeznívají
- Antidepresiva skupiny SSRI v rukách praktického lékaře
Nejčtenější v tomto čísle
- Covid-19 a křehký pacient v následné a dlouhodobé ústavní péči
- Infekce covid-19 u seniorů – pohled imunologa
- Vliv vybraných faktorů na hodnocení důstojnosti seniorů
- Rizika terapie dabigatranem u seniorů s renální insuficiencí – klinické zkušenosti