Oxytocín a obezita

Souhrn

Obezita predstavuje závažné ochorenie, ktoré postihuje deti nielen v rozvinutých, ale aj v rozvojových krajinách. Obezita vedie k mnohým vážnych komplikáciám, ktoré u pacienta môžu viesť k skráteniu dĺžky, ako aj k zníženiu kvality života. Je potrebné venovať tomuto ochoreniu pozornosť už v detskom veku, keďže obezita u detí predisponuje k obezite v dospelom veku.

Oxytocín je hormón, ktorý sa syntetizuje v hypotalame a je známy hlavne svojimi účinkami pri pôrode a laktácii. Do popredia sa dostáva vplyv oxytocínu na metabolizmus – efekt na sekréciu inzulínu, lipolýzu a príjem potravy. U pacientov s obezitou boli zaznamenané zmeny koncentrácie oxytocínu. Intranazálne podávanie oxytocínu sa javí ako možná terapeutická metóda liečby obezity. Práce z posledného obdobia poukazujú na pokles hmotnosti, zlepšenie glukózového a lipidového metabolizmu po podaní oxytocínu, pričom zatiaľ neboli zaznamenané závažné nežiaduce účinky.

Klíčová slova:

Oxytocin – obezita – metabolický syndrom

ÚVOD

Celosvetová prevalencia nadváhy a obezity rastie nielen v detskom veku. Od roku 1980 sa prevalencia zdvojnásobila. Výrazný nárast je zaznamenaný u detí a adolescentov v rozvinutých krajinách. Avšak závažný vzostup nastal aj v  rozvojových krajinách. Predpokladá sa, že do roku 2020 bude v detskej populácii celosvetová prevalencia nadváhy a obezity 9,1 %, pričom postihne 60 miliónov detí [1–3]. U slovenských a českých detí má obezita a nadváha taktiež stúpajúci trend. V sledovanom období 2001/2002–2013/2014 došlo k vzostupu nadváhy o viac ako 50 % [4, 5]. Obezita je po vylúčení endokrinopatií, monogénových a syndrómových foriem obezity zvyčajne multifaktoriálne ochorenie. Uplatňujú sa nesprávne stravovacie návyky, psychologické faktory, nízka pohybová aktivita a aj genetická predispozícia [6, 7]. Obezita má vážne zdravotné, ako aj sociálnoekonomické dôsledky. Je významným rizikovým faktorom širokého spektra ochorení (diabetes mellitus II. typu, ochorenia kardiovaskulárneho či pohybového systému, poruchy spánku, psychosociálne problémy) [8–11]. Nové možnosti liečby sú predmetom štúdií [12].

Oxytocín, nazývaný aj hormón lásky, je tvorený deviatimi aminokyselinami. Tvorí sa v hypotalame, hlavne v nucleus paraventricularis. Syntetizuje sa ako inaktívny prekurzorový proteín, ktorý je enzýmami rozložený na menšie fragmenty. Prekurzor obsahuje aj neurofyzín I, spolu s ktorým je oxytocín transportovaný do neurohypofýzy [13, 14]. K tvorbe oxytocínu dochádza aj v iných tkanivách – v retine, týmuse, pankrease, adipocytoch, placente, dreni nadobličiek, ováriách, maternici, obličkách, cievach, koži, v srdci, v žltom teliesku, amniu, intersticiálnych Leydigových bunkách [15, 16]. Oxytocín je metabolizovaný oxytocinázou (leucylcystinyl aminopeptidázou), pričom degradácia prebieha najmä v pečeni a obličkách [17, 18]. Oxytocínový receptor (OXTR) bol identifikovaný vo viacerých tkanivách – v myoepiteli prsnej žľazy, myometriu maternice, endometriu, deciduu, ováriu, semenníku, nadsemenníku, semenovode, obličke, srdci, týmuse, pankrease, adipocytoch ako aj v mozgu a mieche [15]. Po naviazaní oxytocínu na OXTR dochádza k aktivácii rôznych intracelulárnych signálnych dráh. Hlavná signálna dráha je cez Gq/fosfolipázu C/inozitol 1,4,5-trifosfát [15, 19]. Hlavná a najznámejšia funkcia oxytocínu je pri pôrode a laktácii. Významné sú aj jeho sociálne funkcie – vplyv na starostlivosť o potomstvo a materské správanie. K ďalším funkciám patrí vplyv na vývoj mozgu, kardiomyogenézu, osteogenézu, kontrakciu srdcového svalu, moduláciu parasympatika a sympatika či vplyv na nocicepciu, analgéziu a zmyslové vnímanie [13, 20].

ÚLOHA OXYTOCÍNU V METABOLIZME

Nové poznatky poukazujú na úlohu oxytocínu v metabolizme glukózy, lipolýze, β-oxidácii mastných kyselín či vplyv na zníženie príjmu potravy. Oxytocín je uvoľňovaný z neurohypofýzy a stimuluje ďalšie uvoľňovanie pozitívnou spätnou väzbou (čierne šípky). Moduluje metabolické procesy v tkanivách (sivé šípky), čo vedie k redukcii príjmu potravy a telesnej hmotnosti (obr. 1) [21].

V štúdiách na zvieracích modeloch viedlo podávanie oxytocínu ku zlepšeniu inzulínovej senzitivity, zníženiu koncentrácie glukózy, k zlepšeniu vychytávania glukózy [22–24]. Metabolické účinky oxytocínu boli výraznejšie u zvierat s indukovanou obezitou [21]. Po intranazálnom podaní oxytocínu zdravým mužom došlo k menšiemu vzostupu glykémie, skorému zvýšeniu koncentrácie inzulínu a C-peptidu a taktiež sa zvýšila vnímavosť β-buniek pankreasu [25]. Zlepšenie inzulínovej senzitivity je spôsobené znížením glukotoxicity a lipotoxicity a taktiež reguláciou hormónov ako leptín a adiponektín [22, 26–28]. Oxytocín taktiež znižuje hypertrofiu pankreatických ostrovčekov [26, 29]. Okrem toho oxytocín ochraňuje β-bunky pankreasu pred bunkovou smrťou spôsobenou metabolickým stresom [30].

Oxytocín moduluje adipogenézu, zlepšuje lipidový profil znížením LDL cholesterolu, triacylglycerolov a zlepšením HDL cholesterolu, indukuje lipolýzu a β-oxidáciu mastných kyselín [22, 26]. Podanie oxytocínu bolo sprevádzané znížením plazmatickej koncentrácie triacyl-glycerolov, došlo k zvýšeniu hormón-senzitívnej lipázy v tukovom tkanive [22]. Navyše oxytocín redukoval expresiu syntázy mastných kyselín [31], viscerálny tuk a steatózu pečene [28].

Okrem toho oxytocín pôsobí modulačne na hypofyzárne aj periférne hormóny ako inzulín, cholecystokinín, adrenalín [13, 20]. Štúdie naznačujú spojenie medzi neurónmi oxytocínu a leptínom. Autori udávajú, že neuróny z nucleus paraventricularis produkujúce oxytocín môžu byť súčasťou leptínového okruhu zúčastňujúceho sa regulácie príjmu potravy a že leptín cieli na špecifickú subpopuláciu neurónov produkujúcich oxytocín [32]. Podanie oxytocínu viedlo k poklesu hmotnosti aj u leptín-rezistentných zvierat. Z toho vyplýva, že liečba oxytocínom môže čiastočne prekonať nedostatok leptínu alebo leptínovú rezistenciu [33]. Dlhodobé podávanie oxytocínu viedlo k výraznej redukcii telesného tuku, zníženiu glykémie nalačno, zlepšeniu inzulínovej senzitivity a glukózovej tolerancie u myší s deficitom leptínového receptora [34].

ZMENY KONCENTRÁCIE OXYTOCÍNU

Zmeny koncentrácie oxytocínu sú predmetom celosvetových štúdií. Štúdie prebiehajú na zvieracích modeloch, ale sledujú sa zmeny aj u ľudí. Veľa štúdií sa zaoberá zmenou koncentrácie oxytocínu u pacientov s autizmom, psychiatrickými poruchami [35, 36]. Štúdie sledujú zmeny koncentrácie oxytocínu v plazme, sére, moči či v likvore.

Na základe nových poznatkov o zapojení oxytocínu v metabolizme sa do popredia dostávajú štúdie zamerané na zmeny koncentrácie oxytocínu u zvierat ako aj ľudí s poruchami výživy – nadhmotnosťou či podvýživou. U pacientov s mentálnou anorexiou bola zistená znížená koncentrácia oxytocínu v likvore [37], v sére [38, 39] či v plazme [40]. Na druhej strane u pacientov s bulimia nervosa neboli zaznamenané zmeny koncentrácie oxytocínu [41].

Vo viacerých štúdiách bola zistená znížená koncentrácia oxytocínu asociovaná s obezitou u zvierat aj ľudí [42–45]. Znížená koncentrácia oxytocínu bola zistená u pacientov s diabetes mellitus II. typu [44, 46], ale aj u pacientov s diabetes mellitus I. typu [47]. Na druhej strane sú štúdie, v ktorých bola zistená zvýšená koncentrácia oxytocínu [48, 49, 50], prípadne vyššia koncentrácia oxytocínu u obéznych pacientov v porovnaní s obéznymi pacientami s diabetes mellitus II. typu [51, 52].

Zatiaľ prebehlo len veľmi málo štúdií zaoberajúcich sa vyšetrením koncentrácie oxytocínu v detskej populácii. Štúdia Binayho z roku 2017 sledovala sérové koncentrácie irisinu a oxytocínu u obéznych detí. V prospektívnej štúdii vyšetrovali 90 detí vo veku 10–18 rokov, pričom 30 detí tvorilo kontrolnú skupinu detí s veku primeranou hmotnosťou. Koncentrácia oxytocínu bola nižšia v skupine obéznych pacientov (10,17 ± 5,21 ng/l) v porovnaní s kontrolou (12,05 ± 4,43 ng/l).  Nezistili signifikantný rozdiel medzi pohlaviami. Rovnako bolo zistené, že detskí obézni pacienti s metabolickým syndrómom mali signifikantný pokles koncentrácie oxytocínu v sére (8,65 ± 2,69 ng/l) oproti skupine obéznych pacientov bez metabolického syndrómu (10,87 ± 5,93 ng/l) [45]. Štúdia Lawsonovej z roku 2014 zisťovala sekréciu oxytocínu u adolescentných dievčat s primeranou váhou. U amenoreických atlétok koncentrácia oxytocínu pozitívne korelovala s váhou, BMI [53].

Nemenej zaujímavé sú štúdie pacientov s Praderovej-Williho syndrómom (PWS), ktorý je spojený so závažným stupňom obezity. U pacientov s PWS bola zaznamenaná redukcia počtu aj veľkosti neurónov nucleus paraventricularis produkujúcich oxytocín [54], taktiež bola zistená znížená funkcia génu pre OXTR [55]. Na druhej strane bola publikovaná štúdia, kde u pacientov s PWS bola plazmatická koncentrácia oxytocínu zvýšená [56]. Jednou z hypotéz je, že pacienti s PWS majú veľa inaktívnej formy oxytocínu. Štúdia z roku 2017 naznačuje, že deficit enzýmu prohormón konvertáza 1 (PC1) môže hrať rolu v hormonálnych abnormalitách pri PWS. Pričom PC1 je jedným z enzýmov, ktorý sa podieľa na štiepení oxytocínu [57]. U detí do 11 rokov bol zistený pozitívny vplyv podávania intranazálneho oxytocínu na sociálne, emočné správanie a príjem potravy. U adolescentov sa dané efekty nezistili [58]. U dojčiat viedlo podávanie oxytocínu k zlepšeniu sania a prehĺtania [59].

U pacientov s metabolickým syndrómom a diabetes mellitus II. typu bola koncentrácia oxytocínu signifikantne znížená v porovnaní s pacientami s obezitou a euglykémiou [51, 52]. Okrem toho oxytocín negatívne koreloval s glykozylovaným hemoglobínom, glykémiou nalačno [52, 60], koncentráciou betatrofínu [52]. Vzťah k adiponektínu je diskutabilný. Štúdie zistili pozitívnu [60], aj negatívnu koreláciu [51] s koncentráciou oxytocínu.

Signifikantne zníženú koncentráciu oxytocínu u pacientov s obezitou a diabetom II. typu potvrdila aj štúdia Qiana a kol. Nízky oxytocín bol asociovaný s vyšším BMI, obvodom pása, pomerom obvod pása/obvod bokov, cholesterolom, HOMA-IR [42]. Po rozdelení pacientov na základe sérovej koncentrácie oxytocínu bolo zistené, že pacienti s nízkou koncentráciou oxytocínu majú signifikantne vyššie riziko metabolického syndrómu [44]. K presne opačným výsledkom dospela štúdia Szulca a kol. Pacienti s vyšším sérovým oxytocínom mali vyššie riziko metabolického syndrómu, pričom vyšší oxytocín bol asociovaný s centrálnym tukom a obvodom pása [49]. Vyšší sérový oxytocín bol zaznamenaný aj u starších pacientov s metabolickým syndrómom. Autori taktiež zaznamenali vyššiu koncentráciu oxytocínu u mužov než u žien [61].

OXYTOCÍN AKO MOŽNOSŤ LIEČBY OBEZITY

Nakoľko má oxytocín peptidovú štruktúru, perorálne podávanie nie je účinné, preto sa intranazálne podávanie oxytocínu javí ako nádejné farmakologické riešenie obezity [27, 62, 63]. Štúdia na primátoch ukazuje, že intravenózne alebo intranazálne podaný oxytocín vo suprafyziologickej koncentrácii sa dostáva do mozgovomiechového moku [64]. Okrem toho exogénne podaný oxytocín podporuje endogénnu sekréciu oxytocínu, a to dvomi spôsobmi – priamo prostredníctvom autoreceptorov v nucleus paraventricularis a aj nepriamo cez periférne OXTR [22, 65]. Pri používaní bol oxytocín veľmi dobre tolerovaný, bez nežiaducich vedľajších účinkov alebo len s minimálnymi nežiaducimi účinkami [66–68]. Štúdie boli zatiaľ realizované len na malej vzorke pacientov, s nedostatočnou dĺžkou liečby, a preto sú potrebné ďalšie štúdie, aby sa preukázala účinnosť oxytocínu na sociálne správanie, ako aj vplyv na príjem potravy a vylúčili sa nežiadúce účinky pri dlhodobej liečbe intranazálnym oxytocínom.

Po jednorazovej dávke oxytocínu nedošlo k signifikantnej zmene apetítu počas 24 hodín u zdravej kontroly. Pacientky s bulímiou mali nižší príjem kalórií. Došlo aj k malému zvýšeniu senzitivity emocionálneho rozpoznávania v oboch skupinách. Avšak na pacientky s mentálnou anorexiou nebol zaznamenaný žiadny vplyv oxytocínu [69].

Chronický príjem oxytocínu znižuje príjem jedla a indukuje stratu hmotnosti. Potláča príjem karbohydrátov, redukuje príjem sacharózy, nápojov sladených fruktózou, ako aj vysoko tukovej potravy [22, 24, 28]. V pilotnej klinickej štúdii podávali ľuďom 4x denne oxytocín intranazálne alebo placebo po dobu 8 týždňov. Po 4 týždňoch došlo k redukcii hmotnosti o 4,6 ± 3,2 kg. Po 8 týždňoch bola hmotnosť o 8,9 ± 5,4 kg nižšia než pred začatím liečby. Väčší hmotnostný úbytok bol zaznamenaný v skupine pacientov s vyšším stupňom obezity. Pokles hmotnosti bol sprevádzaný aj zmenším obvodu pása a bokov. Počas štúdie neboli žiadne nežiaduce účinky [27]. Veľmi dôležité výsledky ukázala štúdia z roku 2016. U obéznych mužov mal oxytocín väčší inhibičný efekt na príjem potravy než u mužov s normálnou hmotnosťou [70]. Nemeckí autori skúmali efekt oxytocínu podávaného intranazálne na zdravých mužov. Oxytocín redukoval príjem potravy, obzvlášť čokoládových sušienok (cookies) o 25 % [71]. Redukcia kalorického príjmu po intranazálnom podaní oxytocínu bez nežiaducich účinkov sa potvrdila aj v štúdii amerických autorov [63]. Navyše po intranazálnom podaní oxytocínu došlo k zvýšenej kognitívnej kontrole túžby po jedle u žien [72].

Štúdie naznačujú, že dočasný energetický stav ako aj nadmerné energetické zásoby ovplyvňujú individuálnu odozvu na intranazálne podávaný oxytocín [73]. Väčší účinok oxytocínu u obéznych jedincov môže byť spôsobený vyššími hladinami cholesterolu, ktoré zvyšujú afinitu oxytocínu k jeho receptoru [15, 21].

Oxytocín ovplyvňuje redukciu hmotnosti nielen znížením príjmu potravy, ale aj zvyšuje výdaj energie a tým zabezpečuje udržanie redukcie hmotnosti [22–24]. Presný mechanizmus zatiaľ nie je známy, ale ukazuje sa, že môže viesť k zachovaniu čistej telesnej hmotnosti, aktivuje hnedé tukové tkanivo a konverziu bieleho tukového tkaniva na béžové tukové bunky, ktoré sú schopné termogenézy [53, 74].

ZÁVER

Oxytocín je komplexný hormón pôsobiaci na veľké množstvo telesných procesov. Súčasné štúdie sa zameriavajú hlavne na jeho zapojenie v metabolizme. Viaceré štúdie naznačujú, že nízke koncentrácie oxytocínu sú spojené s obezitou a obzvlášť s metabolickým syndrómom. Preto sa intranazálne podanie oxytocínu javí ako jedna z nových možností farmakoterapie obezity.

Práca bola podporená Grantom UK/229/2017.

Došlo: 6. 3. 2019

Přijato: 27. 3. 2019

MUDr. Katarína Pozorčiaková

Klinika detí a dorastu

JLF UK a UNM

Kollárova 2

036 01 Martin

Slovenská republika

e-mail: kpozorciakova@gmail.com