Vyšetrenie rotačnej tromboelastometrie (ROTEM) v manažmente krvácania a koagulopatie v pediatrii

Souhrn

Viskoelastická metóda rotačná tromboelastometria (ROTEM) je súčasťou Európskych aj Česko-slovenských doporučených postupov pre manažment ťažkého krvácania. Opodstatnenie tejto metódy spočíva v tom, že umožňuje rýchlu diagnostiku koagulopatie pri lôžku pacienta a v určitých situáciách alternuje bežne používané testy zrážania krvi PT/APTT.

K lepšiemu pochopeniu princípu vyšetrenia autor popisuje fyziológiu nového modelu bunkovej hemostázy, ktorý podporuje vyšetrovanie zrážania plnej krvi. Článok prináša aj praktické informácie k hodnoteniu výsledkov ROTEM a prehľad medicínskych oblastí, kde je táto metóda v súčasnosti úspešne využívaná. Všeobecné používanie ROTEM metódy umožňuje cielenú liečbu koagulopatie, čo vedie k zníženiu intenzity krvácania a značnému zníženiu podávania transfúznych prípravkov, predovšetkým mrazenej plazmy.

Klíčová slova:

koagulopatia – krvácanie – tromboelastometria

ÚVOD

Vyšetrenie zrážania krvi je dôležitým prvkom v diagnostike koagulopatie a manažmente krvácania či už plánovane, alebo v akútnych prípadoch sprevádzaných život ohrozujúcim krvácaním (ŽOK). Súčasne používané koagulačné testy PT/APTT (protrombinový čas a aktivovaný parciálny tromboplastínový čas) poskytujú informácie o zrážaní krvi cca za 45–60 minút od odberu, čo je v prípade ťažkého krvácania nevyhovujúce! Naviac tieto testy poskytujú informácie len o zrážaní krvnej plazmy, a nie plnej krvi (pevné zložky krvi ako trombocyty a erytrocyty sú odcentrifugované). To môže vysvetľovať častú diskrepanciu výsledkov medzi testami PT/APTT a viskoelastických metód, ktoré hodnotia zrážanie plnej krvi. Ďalšou výhodou ROTEM je, že umožňuje vyšetriť zrážanie krvi pri aktuálnej teplote pacienta, čo je ďalší rozdiel oproti testom PT/APTT. Na prístroji je totiž vďaka termostatu možné nastaviť teplotu, pri ktorej chceme vyšetrenie realizovať, t.j. u pacienta s telesnou teplotou napr. 33 °C je možné vyšetrenie zrážania krvi realizovať pri tejto teplote, aj keď pre bežné používanie postačuje nastavenie teploty na 37 °C. Podľa známeho kaskádového „starého“ modelu hemostázy, ktorý vysvetľuje fyziológiu zrážania plazmy, trombocyty nehrajú úlohu v tvorbe fibrínovej zátky (obr. 1) a tento model nevysvetľuje dostatočne situáciu in vivo.

Nedokáže dostatočne vysvetliť nasledujúce situácie: prečo pri deficite FXII (Hagemanov faktor) majú pacienti predĺženú hodnotu aPTT a nekrvácajú; u rôznych typov hemofílie (deficit FVIII, FIX, FXI), kde je prítomná porucha vnútornej cesty a je predlžené aPTT, pacienti majú krvácavé prejavy napriek tomu, že vonkajšia cesta je v poriadku; pacienti s deficitom FVII a predĺženou hodnotou PT majú krvácavé prejavy napriek normálnej vnútornej ceste zrážania. Z vyššie opísaných dôvodov sa hľadal iný model zrážania krvi, ktorý by lepšie vysvetľoval situáciu hemostázy in vivo.

Autori Hoffman a spol. predstavujú nový tzv. „bunkový model“ hemostázy, v ktorom trombocyty a iné bunky prítomné v plnej krvi hrajú dôležitú úlohu v zrážaní a ktorý vysvetľuje proces tvorby trombínu, a teda aj fibrínu ako 3-fázový proces (obr. 2) [1]. Tento model hemostázy prináša odpovede na vyššie položené otázky.

Podľa bunkového modelu sa proces zrážania pri krvácaní začína vonkajšou cestou: Faktor VII (FVII), nachádzajúci sa v krvnom obehu v aktívnej forme FVIIa asi v 1 %, aktívne hľadá tkanivový faktor (FIII), ktorý je prítomný na povrchu rôznych typov buniek, predovšetkým fibroblastov prítomných v subendoteliálnej vrstve, ktorá sa odkryje pri poškodení endotelu. Vytvorí sa komplex FVIIa/FIII, a ten potom ďalšou cestou vedie k aktivácii FX (v menšej miere aktivuje i FIX na FIXa) a k tvorbe malého množstva trombínu – iniciačná fáza zrážania. Toto malé množstvo trombínu nie je dostatočné pre premenu fibrinogénu na fibrín, ale vedie k aktivácii trombocytov. Na povrchu aktivovaných trombocytov totiž dochádza k aktivácii faktorov vnútornej cesty FVIII, FXI a FV – amplifikačná fáza zrážania. Faktory FVIII a FV principiálne fungujú ako „kofaktory“ (amplifikátory) hemokoagulácie a s ich pomocou dochádza na povrchu trombocytov k robustnej rýchlej aktivácii FX a následne k tvorbe veľkého množstva trombínu – propagačná fáza zrážania. Množstvo vytvoreného trombínu je už dostatočné pre premenu fibrinogénu na fibrín (rovnako sa aktivuje i FXIII, ktorý fibrín stabilizuje).

Proces fyziologického zrážania krvi je možné zjednodušiť nasledujúcim spôsobom: vonkajšia cesta je dôležitá pre naštartovanie zrážania krvi (iniciálna minimálna tvorba trombínu) a vnútorná cesta je potrebná k amplifikácii a propagácii zrážania (robustná tvorba trombínu). Tento model umožňuje vysvetliť vyššie opísané situácie: pacienti s deficitom FVII majú krvácavé prejavy, keďže je porušená iniciačná fáza (chýba iniciálna tvorba trombínu); pacienti s hemofíliou majú krvácavé prejavy z dôvodu porušenej propagačnej fázy, a teda zníženej tvorby veľkého množstva trombínu; FXII nehrá úlohu v procesu „fyziologického zrážania“, ale na druhej strane aktivácia faktorov vnútornej cesty zrážania, tj. FXII, kininogen, prekalikrein hrajú dôležitú úlohu v procese trombózy.

Názov „bunkový model hemokoagulácie“ je odvodený z toho, že k procesu zrážania krvi sú dôležité i bunky (nie len faktory zrážania), a to predovšetkým bunky prezentujúce na svojom povrchu tkanivový faktor a trombocyty, ktoré sú prítomné v plnej krvi.

VYŠETRENIE ROTEM

Vyšetrenie zrážania plnej krvi je z vyššie vysvetleného hľadiska viac opodstatnené oproti bežne používaným testom (PT/APTT), ktoré hodnotia tvorbu fibrínu čisto v plazme. Pre vyšetrenie zrážania plnej krvi sa v praxi používajú viskoelastické metódy a najčastejšie je to vyšetrenie rotačnej tromboelastometrie (ROTEM) (obr. 3), ktorá hodnotí mechanické vlastnosti vznikajúceho koagula, t.j. rýchlosť jeho tvorby, jeho silu a stabilitu – fibrinolýzu.

Princíp vyšetrenia ROTEM

Základnou časťou ROTEM je meracia jednotka, t.j. kyveta s objemom krvi 0,3 ml. Do nej je ponorený tŕň, ktorý vykonáva oscilačný pohyb striedavo do obidvoch strán (obr. 4).

Akonáhle sa začnú vytvárať v kyvete fibrínové vlákna medzi kyvetou a tŕňom, dochádza k  brzdeniu pohybu tŕňu (zvyšuje sa odpor) a tieto zmeny pohybu tŕňu – amplitúdy sú pomocou optického systému transformované do elektrického signálu a prenesené na počítačovú obrazovku vo forme tromboelastometrickej krivky. Obdobne, avšak opačne to prebieha pri rozpúšťaní koagula – pri fibrinolýze.

Vyšetrenie ROTEM umožňuje pomocou špecifických testov vyšetriť tvorbu koagula vznikajúceho vonkajšou cestou zrážania – EXTEM, vnútornou cestou – INTEM, hladinu funkčného fibrinogénu – FIBTEM či potvrdiť prítomnú fibrinolýzu – APTEM alebo prítomnosť heparínu – HEPTEM.

Vyšetrenie ROTEM má veľkú výhodu v tom, že je možné ho realizovať aj pri lôžku pacienta ako „POC – point of care“ alebo „bed-side“ metódu, a to ako u ťažkého krvácania, tak aj u septických pacientov s laboratórnou koagulopatiou (v sepsi býva výsledok ROTEM často v norme i napriek predĺženým hodnotám PT/INR). Podľa ROTEM krivky je možné hodnotiť jednotlivé fázy tvorby koagula – iniciáciu, propagáciu, silu koagula a fibrinolýzu (obr. 5).

V prípade život ohrozujúceho krvácania (ŽOK) je možné pomocou výsledku ROTEM krivky cielene zasiahnuť do poškodenej fázy tvorby koagula – pri poškodení iniciačnej fázy sa podávajú zrážacie faktory vo forme faktorov protrombinového komplexu alebo vo forme mrazenej plazmy, v prípade poškodenia propagačnej fázy sa podávajú trombocyty, pri narušení sily koagula a súčasne potvrdenej nízkej hladine funkčného fibrinogénu zisteného pomocou testu FIBTEM sa podávajú prípravky fibrinogénu a pri poškodení fibrinolýzy sa podávajú antifibrinolytiká, napr. tranexamová kyselina (Exacyl).

V praxi sa často stretávame u septických pacientov s predĺženou hodnotou PT/INR alebo APTT – pri normálnom výsledku ROTEM však nie je nutné podávať faktory ani mrazenú plazmu pred invazívnym zákrokom.

Limity metódy

Keďže metóda ROTEM nemá vysoko prietokové charakteristiky krvného toku „shear stress“, nie je možné ju použiť k diagnostike poruchy primárnej hemostázy, napr. ako sú von Willebrandova choroba, niektoré trombocytopatie či účinok antiagregancií. Navyše metóda nie je zatiaľ úplne štandardizovaná a teda nie je možné medzilaboratorné porovnávanie výsledkov, avšak to nijako neznižuje jej bed-side použitie a význam.

ROTEM VYŠETRENIE V PRAXI

Metóda ROTEM je zakomponovaná v súčasných Česko-slovenských doporučených postupoch pre diagnostiku a liečbu ŽOK u detských pacientov [2] a rovnako je súčasťou Európskych doporučených postupov pre manažment traumatického a perioperačného ŽOK [3, 4]. V tabuľkách 1 a 2 prinášame informácie o normálnych hodnotách jednotlivých parametrov u dospelých (hodnoty výrobcu Pentapharm GmbH, prístrojový manuál) a detských pacientov [5] a v zobrazenej schéme pre ŽOK (obr. 6) ponúkame čitateľom praktický postup pre manažment ŽOK používaný na našej klinike.

V súčasnosti pribúdajú práce, ktoré popisujú úspešné používanie ROTEM v rôznych oblastiach detskej medicíny. U polytraumatických pacientov autori Deng a spol. popisujú, že používanie ROTEM viedlo nielen k rýchlejšej diagnostike a terapii traumatickej koagulopatie, ale aj ku kratšej dobe hospitalizácie oproti skupine pacientov, kde bol manažment krvácania a koagulopatie založený na bežných laboratórnych testoch [6].

Používanie viskoelastických metód v perioperačnej medicíne vedie k zníženiu krvácania, zníženiu spotreby transfúznych prípravkov, hlavne mrazenej plazmy, a to nie len v hepatochirurgii – transplantácii [7] či v kardiochirurgii [8], ale aj v oblasti všeobecnej chirurgie [9]. Najnovšie práce ukazujú, že používanie ROTEM perioperačne vedie naviac k zníženiu trombotických komplikácií [10] pravdepodobne vďaka tomu, že „bed-side“ monitorácia koagulopatie a tým aj jej cielená liečba predchádza neopodstatnenému podávaniu transfúznych prípravkov, napr. krvnej plazmy a krvných derivátov napr. fibrinogénu či faktorov protrombinového komplexu. V bežnej praxi, t.j. bez perioperačnej monitorácie hemokoagulácie, sa tieto prípravky podávajú prakticky „na slepo“, čo môže viesť k ich nadmernému podávaniu, ktoré nesie riziko vzniku trombotických komplikácií.

Niektorí autori používajú viskoelastické metódy aj k diagnostike a monitorácii hyperkoagulačného stavu u detských pacientov s cystickou fibrózou [11] alebo sideropenickou anémiou [12].

Rovnako pribúdajú práce z oblasti detskej hepatológie, kde je ROTEM používaný na hodnotenie zrážania plnej krvi, keďže dokáže posúdiť celkový stav prokoagulačných a antikoagulačných faktorov [13].

Na našej klinike sme nedávno publikovali práce, ktoré ukazujú, že bežné požívanie ROTEM k monitorovaniu hemostázy u pacientov na jednotke intenzívnej starostlivosti viedlo k značnému zníženiu podávaniu krvnej plazmy jak u dospelých, tak i u detských pacientov. Vďaka „novému“ pohľadu na zrážanie krvi sme znížili spotrebu plazmy na 1/3 oproti obdobiu pred zavedením ROTEM [14, 15].

Ukazuje sa, že ROTEM vyšetrenie možno v určitých situáciách, napr. na jednotke intenzívnej starostlivosti, použiť ako alternatívny test voči PT/APTT a že i v prípade predĺžených hodnôt PT/APTT je možné realizovať invazívne zákroky u pediatrických pacientov (zavedenie drénu, centrálneho žilového katétru, laparotomie...) bez krvácavých komplikácii a bez preventívneho podávania krvnej plazmy za predpokladu normálneho výsledku ROTEM [16].

Keďže podávanie krvnej plazmy je všeobecne spojené s potenciálne vyššou morbiditou a mortalitou pacientov [17], dá sa očakávať že znížené podávanie transfúznych prípravkov povedie v budúcnosti aj k zníženiu morbidity a mortality pacientov.

ZÁVER

Metóda tromboelastometrie je veľmi hodnotné pomocné vyšetrenie zrážania plnej krvi, ktoré prináša rýchlu diagnostiku koagulopatie aj pri lôžku pacienta. Jej po-užívanie umožňuje cielenú liečbu koagulopatie, znižuje perioperačné krvácanie a znižuje podávanie transfúznych prípravkov (predovšetkým mrazenej plazmy).

Došlo: 6. 2. 2019

Přijato: 21. 2. 2019

Doc. MUDr. Miroslav Durila, Ph.D.

Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny

2. LF UK a FN Motol

V Úvalu 84

150 06 Praha 5

e-mail: miroslav.durila@fnmotol.cz