Monitor aneb nemělo by vám uniknout, že...

′  NEFROPATOLOGIE

... autoimunitní mechanismy s protilátkami jsou častěji v pozadí vzniku membranoproliferativní GN a C3 nefropatie než mutace komplementu

Membranoproliferativní GN (MPGN) představuje zánětlivé onemocnění glomerulů s depozity imunoglobulinů a frakcí komplementu, což vede ke zvýšení mezangiální buněčnosti a formaci dvojkontur GBM. V nedávné minulosti se skupina membranoproliferativních GN rozdělovala do podskupin na základě lokalizace depozit v glomerulu na typ I (depozita subendoteliálně), typ II (nemoc denzních depozit) a typ III (s depozity po obou stranách GBM). S narůstajícími znalostmi patofyziologie a funkce komplementu došlo před několika lety ke změně klasifikace a membranoproliferativní GN se rozdělily podle výsledků imunofluorescenční detekce depozit na 2 skupiny. První jsou imunokomplexové membranoproliferativní GN (s dominujícími Ig a méně intenzivní C3 komponentou) a druhou skupinou jsou C3 nefropatie s podskupinou nemoci s denzními depozity (s dominující nebo izolovanou C3 komponentou v depozitech), kde se na patofyziologii podílela porucha alternativní cesty komplementu. Za hlavní problém v rozvoji C3 nefropatie se považovaly mutace genů komplementu nebo tvorba protilátek proti různým strukturám molekul alternativní cesty komplementu. 

Autoři studie analyzovali celogenomová data 165 pacientů s MPGN a 10 250 kontrol. Nepozorovali významně zvýšený výskyt raritních variant genů komplementu, ale našli HLA lokus, který byl častější u pacientů s MPGN. Jednalo se o HLA sérotypy DQ2 (DQB1*02:01) a DR17 (DRB1*03:01), které se vyskytují u různých autoimunních chorob. Asociaci těchto HLA molekul s MPGN ověřili v nezávislé kohortě a nepozorovali žádný významný genetický rozdíl ve vyšetřovaných podskupinách.

Tyto geny kódují komponenty HLA 2. třídy, které jsou na povrchu antigen prezentujících buněk a jsou důležité při iniciaci adaptivní imunitní odpovědi, včetně produkce protilátek. Popsané HLA typy častěji doprovázejí další autoimunní choroby, včetně diabetu 1. typu, který se také častěji vyskytuje v rodinách pacientů s C3 nefropatií než v běžné populaci.

Ve studii nebyly vyšetřovány protilátky proti regulátorům komplementu, a tak nelze určit, u jakého počtu pacientů byly protilátky přítomné. Na druhé straně popsané HLA asociace jsou konzistentní s mnoha doloženými pracemi o mnohočetných protilátkách a vysokém výskytu autoimunních onemocněních, mezi které patří vedle DM 1. typu, např. revmatoidní artritida, myasthenia gravis, celiakie a další.  

Zdá se, že klíčovým krokem v patogenezi onemocnění je aberantní adaptivní imunitní odpověď s tvorbou autoprotilátek a rozvojem autoimunního onemocnění a že tento mechanismus bude častější než mutace různých komponent regulátorů komplementu.

Zdroj:

Levine AP et al.  Large-scale whole-genome sequencing reveals the genetic architecture of primary membranoproliferative GN and C3 glomerulopathy. JASN 2020, 31(2): 365-373.

- E. Honsová -

′  NEUROPATOLOGIE

... neuroinvazívny potenciál vírusu SARS-CoV-2 sa môže podieľať na respiračnom zlyhaní

Po víruse SARS-CoV-1, spôsobujúcom ťažký akútny respiračný syndróm (SARS) a víruse blízkovýchodného respiračného syndrómu (MERS-CoV), sa v decembri 2019 v čínskom Wuhane objavil ďalší vysoko patogénny vírus SARS-CoV-2 (na začiatku označovaný ako 2019-nCoV). Vírus sa z Číny rýchlo rozšíril do celého sveta. SARS-CoV-2 je vysoko homológny so SARS-CoV-1, je v rovnakom beta koronavírusovom obale a na vstup do ľudských buniek používa rovnaký mechanizmus (receptor pre angiotenzín konvertujúci enzým 2). Vírus SARS-CoV-2 spôsobuje ochorenie COVID-19, jeho najzávažnejším príznakom je respiračná tieseň. Približne 50 % pacientov s dyspnoe potrebuje intenzívnu starostlivosť a väčšina pacientov (okolo 90 %) prijatých na jednotku intenzívnej starostlivosti je odkázaná na prístrojovú podporu dýchania. Úmrtnosť v tejto skupine pacientov je vysoká (46 % – 65 %). Väčšina pacientov s ťažkým priebehom vykazuje aj neurologické príznaky ako bolesť hlavy, nauzea a vracanie. Zo štúdia SARS-CoV-1 vieme, že vírus je schopný vstupovať do centrálneho nervového systému, pravdepodobne cez olfaktorické nervy. To by mohlo súvisieť s reportovanou stratou čuchu ako prvým príznakom ochorenia. Po vstupe do mozgu sa vírus šíri do špecifických oblastí vrátane talamu a mozgového kmeňa, kde dochádza k jeho množeniu v neurónoch. Infekcia vírusom SARS-CoV-2 sa v súčasnosti stala celosvetovým problémom a nadobudla pandemické rozmery. Množia sa dôkazy, že za respiračné zlyhanie infikovaných pacientov nemusí byť zodpovedná iba pneumónia, ale významnou mierou by sa na ňom pravdepodobne mohla podieľať invázia a množenie vírusu v mozgovom kmeni.

Zdroj:

Li YC et al. The neuroinvasive potential of SARS-CoV2 may play a role in the respiratory failure of COVID-19 patients. J Med Virol 2020 (In Press). 

- B. Rychlý - 

′  PATOLOGIE ORL OBLASTI

... byl popsán nový typ karcinomu slinných žláz

Přestože WHO klasifikace nádorů hlavy a krku z roku 2017 uvádí 21 typů karcinomů slinných žláz, přibližně 10–15 % těchto nádorů nelze v bioptické praxi diagnostikovat jinak než adenokarcinom, blíže nespecifikovaný. Ke zmenšení tohoto diagnostického odpadkového koše recentně přispěl autorský kolektiv Justina Bishopa – na základě typické a unikátní morfologie popsali na základě analýzy pěti (!) konzultačních případů nový typ karcinomu slinných žláz a nazvali jej mikrosekreční adenokarcinom.

Nádor se vyskytl u tří žen a dvou mužů ve věku 21–80 let (průměr 46 let). Dva nádory byly lokalizovány na tvářové sliznici, dva na patře a jeden postihoval příušní žlázu. Klinicky se všechny nádory projevovaly jako nebolestivé zduření rozměru 8–22 mm (průměr 12 mm). Mikroskopicky byly nádory dobře ohraničené, ale při větším zvětšení byl na periferii patrný infiltrativní růst do okolí. Nádorové buňky tvořily mikrocysty, tubuly a pruhy a připomínaly luminální buňky vmezeřených vývodů (uniformní oválná jádra a eozinofilní až světlá cytoplazma). Charakteristickým rysem byla přítomnost hojného bazofilního sekretu. Imunohistochemicky nádorové buňky difúzně exprimovaly S100 a p63, avšak byly negativní při průkazu p40, hladkosvalového aktinu, calponinu a mamaglobinu. Molekulárně genetickými metodami byla u všech případů prokázána translokace MEF2C-SS18, která nebyla zjištěna u žádného z 23 kontrolních nádorů. V rámci diferenciální diagnostiky je nutné odlišit zejména sekreční karcinom (dříve MASC), polymorfní (low-grade) adenokarcinom, tubulární variantu adenoidně cystického karcinomu a relativně nedávno popsaný sklerózující mikrocystický adenokarcinom, což autoři v článku podrobně diskutují a uvádějí v přehledné tabulce. 

Závěrem lze konstatovat, že autoři předložili dobře dokumentovaný popis karcinomu slinných žláz s charakteristickou morfologií a imunoprofilem a s dosud nepopsanou translokací, který nazvali mikrosekreční adenokarcinom a který – dle názoru dopisovatele monitoru – spíše intuitivně zařadili mezi nízce maligní nádory. Klinická data z doby sledování bohužel zcela chybí, což autoři ospravedlňují tím, že se jednalo o konzultační případy. Domnívám se, že u pěti případů by dohledání těchto cenných údajů nemělo být větším problémem.

Zdroj:

Bishop JA et al. Microsecretory adenocarcinoma: a novel salivary gland tumor characterized by a recurrent MEF2C-SS18 fusion. Am J Surg Pathol 2019; 43(8): 1023-1032.

- J. Laco -  

′  DIAGNOSTICKÉ METODY

... nehematologické malignity lze při vyšetření průtokovým cytometrem zachytit i pomocí panelu určeného k detekci hematoonkologických onemocnění

Vyšetření průtokovým cytometrem zatím v našich končinách v patologicko-anatomických provozech příliš nezdomácnělo. Ti z nás, kteří mají k této metodě rutinní přístup, jistě potvrdí, že se jedná o užitečné vyšetření, často přinášející informace umožňující spolehlivější a přesnější zařazení některých, zvláště obtížných lézí. Pokusy s využitím průtokové cytometrie v procesu diagnostiky nehematologických nádorů v minulosti úspěšně proběhly, nedošlo však k jejich prosazení do rutinní praxe; v současné době tedy většina pracovišť v rutinním režimu vyšetřuje nádory hematologické, či suspekce na ně, a disponuje i příslušnými „hematologickými“ diagnostickými panely pro své průtokové cytometry. Z povahy věci pak přímo vyplývá, že občas dojde i k vyšetření jiného, než hematoonkologického nádoru průtokovým cytometrem. V lednovém čísle American Journal of Clinical Pathology se skupina newyorských autorů zaměřila právě na tyto případy a zkoumali schopnost rutinní průtokové cytometrie detekovat nehematologické nádory pomocí panelů protilátek používaných pro diagnostiku hematologických nádorů.

V souboru 4000 rutinně diagnostikovaných vzorků autoři identifikovali celkem 57 (1,4 %) různých non-hematologických nádorů, které byly zachyceny jako populace viabilních, CD45 negativních buněk. Mezi nimi převažovaly neuroendokrinní nádory (33/57) a karcinomy (adenokarcinomy a dlaždicobuněčné karcinomy - 9/57), jakož i další malignity (15/57), jako sarkomy a melanomy. Většina novotvarů byla obvykle pozitivní na alespoň jednu z protilátek CD56 (43/51, 84,3 %), CD117 (15/34, 44,1 %) a CD138 (6/33, 18,2 %) obsažených v použitém hematoonkologickém panelu.

Závěrem autoři zdůrazňují důležitost pečlivé kontroly CD45-negativních buněčných populací při vyšetřování hematoonkologických nádorů průtokovým cytometrem v rutinním režimu, neboť může pomoci včasnému odhalení jiného nehematologického nádoru a vést k zahájení jeho další imunofenotypizace a včasnému zaslání takového materiálu na příslušná genetická a molekulární vyšetření.

Zdroj:

Annunziata J. et al. Detection of Nonhematologic Neoplasms by Routine Flow Cytometry Analysis. AJCP 2020; 153: 99-104.

- T. Jirásek -

′  HEMATOPATOLOGIE

... Tyrannosaurus rex stále existuje, i když je (naštěstí) vzácný

Kdo nebyl v dětství fascinován dinosaury, neměl podle mě správné a kompletní dětství. Každý normální prostě musel být ovlivněn Augustou s Burianem (v případě nás pamětníků) nebo alespoň Jurským parkem. Takže je pochopitelné, že práce, která má již v titulu jméno toho nejvštěpnějšího dinosaura, nemohla utéci mé pozornosti.

Italský autor se na základě kazuistiky věnuje agresivním T lymfomům vznikajícím v terénu indolentního B lymfomu. U 54letého muže byla čtyři roky po diagnóze B-CLL/SLL léčeného rituximabem a bendamustinem zjištěna mnohočetná rychle progredující lymfadenopatie spojená s celkovým dramatickým zhoršením stavu. Histologicky byla zastižena kolize malobuněčného B lymfomu klasického vzhledu i imunofenotypu a periferního T lymfomu (PTCL) s imunofenotypem CD4+ CD43+ CD45+ BCL6+ CD2-/+ TIA1-/+ CD3- CD5- CD8- CD10- CD30- CD56- s vysokou proliferací. Molekulárně byla potvrzena klonální přestavba TCR, průkaz EBER byl negativní. Přes nasazenou chemoterapii pacient zemřel za několik měsíců.

Transformace B-CLL do agresivního lymfomu se označuje Richterův syndrom (RS). Přichází u zhruba 5 % případů a nese sebou velmi špatnou prognózu. Morfologicky se obvykle jedná o difuzní velkobuněčný B lymfom (DLBCL), mnohem méně často jde o EBV+ klasický Hodgkinův lymfom a vzácně o jiné nádory. Striktní kritéria WHO nyní za pravý RS považují jen proces klonálně spřízněný s původním nádorem. Tento požadavek je patrně oprávněný, protože klonálně nepříbuzné DLBCL se klinicky chovají jako ostatní de novo DLBCL, tedy podstatně příznivěji a jedná se tedy spíše o duplicitu než transformaci.

Rozvoj T lymfomu u pacientů s indolentními B lymfomy je v literatuře i z vlastní zkušenosti vzácně zmiňován a je to vždy pro pacienta špatná zpráva. Obvykle se jedná o CD4+ nádory, ale popsán je i cytotoxický imunofenotyp a ojediněle T/NK lymfom nasálního typu. Sestavy jsou pochopitelně malé na statistické vyhodnocení, ale chování těchto lymfomů je patrně vražedně agresivnější než u tak už dost špatných periferních T lymfomů. Z toho důvodu autor navrhuje tyto nádory vydělit z rámce PTCL a označit je „T rex lymfom“.

Při vší vstřícnosti ovlivněné již zmíněným kladným postojem k dinosaurům pochybuji, že se to v příští revizi klasifikace WHO ujme. Jistě se nejedná o pravý Richterův syndrom (jak někteří autoři v diskutované literatuře uvádějí), ale o duplicitu, která může mít souvislost s předchozí terapií. Navíc vážený pan autor při letmé lustraci na internetech kapku připomíná klasickou „sopku, která svou činností zavalila sama sebe“. Nicméně, tyto nádory se vzácně objevují, jak v uzlinách tak v trepanobiopsii kostní dřeně, diagnóza někdy nemusí být „straightforward“ a význam pro pacienta mají velký. Takže za mně, velká sentimentální jednička a už se poněkud zvráceně těším, až dinosauří termín ve svém reportu použiji.

Zdroj:

Roncati L. Richter´s syndrome of T-cell lineage (T rex lymphoma). Curr Med Res Opin 2020; 36(3): 473-476.

- V. Campr -

′  UROPATOLOGIE

... „Biphasic hyalinizing psammomatous renal cell carcinoma“ nebo „gonadoblastoma-like renal cell carcinoma“? Nový zástupce renálních karcinomů na obzoru

Situace v klasifikaci renálních karcinomů je komplikovaná. To je jedním z důvodů, proč začínají přípravy na novou WHO klasifikaci nádorů ledvin a celého urogenitálního traktu, která by měla vyjít (pokud COVID dovolí) v roce 2021.

Existence podivného renálního nádoru, který připomíná sex-cord nádor varlete nebo gonadoblastom se kuloárně řeší minimálně 2 roky. Zdá se, že jde o nádory méně agresivní s poměrně charakteristickou stavbou a vazbou na somatické mutace NF2 genu.

Argani et al publikovali (zatím online) sestavu 8 případů renálních karcinomů u dospělých, kde šlo o nádory s duální stavbou (bifazické), přítomností mikrokalcifikací a strukturami napodobujícími TFEB translokační renální karcinomy.  Je otázkou, nakolik specifická je mutace NF2 genu. Jedná se totiž o změnu známou i z jiných renálních i extrarenálních nádorů (1).

Wang et al publikovali na letošním USCAPu (kongres americké a kanadské divize IAP) v Los Angeles sestavu 5 distinktních nádorů, které dle fotografií a diskusí odpovídají nádorům z Arganiho sestavy (zejména obrázek 8 a 9) (1,2). Z probíhající genetické analýzy je jasné, mimo jiné, že minimálně u jednoho případu z Wangovy sestavy lze prokázat mutaci NF2 genu.

Je tedy vysoce pravděpodobné, že do již tak složité klasifikace renálních nádorů přibyde další jednotka (varianta) renálního karcinomu, které se vyčlení z kategorie neklasifikovatelný renální karcinom. Je otázkou, nakolik častý tento nádor bude, ale obvykle po popisu nové nádorové jednotky případů začne přibývat s tím, jak začnou patologové jednotku rozpoznávat.

Zdroje:

1.     Argani P et al. Biphasic hyalinizing psammomatous renla cell carcinoma (BHP RCC). A distinctive neoplasm associated with somatic NF2 mutations. Am J Surg Pathol 2020, 60: on line.

2.     Wang G et al. Renal Cell Carcinoma with “Gonadal Sex-cord Stromal tumor-like” Features: Analysis of 5 Cases of Novel Renal Entity. Mod Pathol 2020, 33 (Suppl 2): 988-989.

- O. Hes -

′  HEPATOPATOLOGIE

... aberantní lokalizace glutamin syntetázy může ukázat i regresi cirhózy?

Díky rozšiřujícím se možnostem terapie mnohých chronických jaterních chorob se v praxi budeme stále častěji setkávat s případy regrese cirhózy/pokročilé jaterní léze s důležitými následnými implikacemi a kliničtí kolegové po nás histopatologické vyjádření mohou i očekávat (viz též Monitor 4/2017). Některé klasifikační systémy dokonce zkoumají možnosti posuzování dynamických změn hepatální fibrózy se zavedením kategorií typu „dominantně progresivní fibróza“ nebo „dominantně regresivní fibróza“. Navrhované morfologické známky regrese pak zahrnují mj. tenká či inkompletní vazivová septa, portální rezidua s absencí vén nebo úbytek kolagenu v oblasti portálních polí s přítomností hepatocytů v těsné blízkosti arterií i duktů. Důležitým diagnostickým znakem může rovněž být pokračující přibližování/juxtapozice centrálních vén k portálním polím při postupné resorpci vazivových sept. Některé z těchto rysů však mohou být hůře patrné, a to zvláště v případě limitovaných, např. punkčních biopsií. Navíc u obrazu „inkompletní septální cirhózy“ může vzniknout diferenciálně diagnostický problém s odlišením stadia ještě „pre-cirhotického“, nebo už regredujícího „post-cirhotického“. Skupina autorů z několika severoamerických univerzit se proto zaměřila na možnost rozšíření spektra diagnostických možností za pomoci aberantní lokalizace IHC exprese glutamin syntetázy (GS) v hepatocytech s posouzením celkem 49 vzorků jaterní tkáně (15 normálních, 18 cirhotických, 16 s rysy regrese cirhózy).

V normálním jaterním parenchymu je v rámci zonální heterogenity hepatocytů GS imunohistochemicky prokazatelná výhradně v lemu jaterních buněk okolo centrálních vén; mimo tuto zónu bývá i difúzněji zachycena např. u hepatocelulárních neoplazií (zvláště HCC), případně u regeneratorních změn včetně typické mapovité pozitivity ve fokální nodulární hyperplazii, a to v rámci aberantní exprese, nebo mutace Wnt/β-cateninové dráhy. U většiny případů nízce aktivní cirhózy typická centroacinozní perivenozní lokalizace GS mizí, mohou se objevit atypické fokusy v oblasti interface nebo v drobných skupinkách hepatocytárních progenitorových elementů, případně je GS v lézi zcela negativní, jak bylo dokumentováno i v reportované studii.

Dle předpokladu autorů se u všech zkoumaných vzorků regredující non-biliární cirhózy ukázal další typ (pattern) aberantní lokalizace GS v hepatocytech, a to v podobě splývajících úseků přímo periportálně nebo v blízkosti portálních polí, jako důsledek přiblížení centrální vény k portobiliu.  Pro praktické účely proto autoři ve své studii navrhují jednoduchý diagnostický algoritmus:

U případů klinické suspekce a/nebo předchozí bioptické diagnózy cirhózy se nejprve zaměřte na přítomnost typických regeneratorních hepatocytárních nodulů obklopených silnými vazivovými septy, prokazujících cirhózu. Při jejich absenci pátrejte po histologických známkách možné regrese; není-li obraz jednoznačný, zvažte imunohistochemické vyšetření GS. Pokud zachytíte portální pole s aberantní perifokální pozitivitou GS v hepatocytech, nejspíše se opravdu jedná o regresi (nebo alespoň víte, že se v dotyčném jaterním parenchymu děje něco patologického, a můžete pátrat dál – pozn. VŽ).

Zdroj:

Hadi R et al. Utility of glutamine synthetase immunohistochemistry in identifying features of regressed cirrhosis. Mod Pathol 2020; 33: 448-455.

- V. Žampachová -

′  CYTODIAGNOSTIKA

... byla publikována klasifikační kritéria diagnostiky IgG4 choroby

Byla publikována (současně ve dvou časopisech) klasifikační kritéria diagnostiky IgG4 choroby formulovaná v roce 2019 (1,2). Představují výsledek práce 86 specialistů, kteří vyhodnotili 1879 případů (z toho 793 napodobujících stavů). Je poměrně podrobně popsán způsob, jakým byla kritéria tvořena a následně i redukována s testováním citlivosti výsledného setu na validační kohortě případů.

Výsledkem jsou přehledně formulovaná jak vstupní, tak vylučující, a případně i podporující kritéria.

1. Vstupní kritéria. Klinické nebo radiologické postižení typického orgánu (pankreas, slinné žlázy, žlučovody, orbita,  pachymeninx, štítná žláza (Riedelova thyreoiditis), ledviny, plíce, aorta, retroperitoneum. Manifestuje se jako zvětšení nebo tumoriformní masa, stenóza žlučovodů, aneurysma aorty. Alternativně histopatologicky zjištěný výrazný lymfoplazmocelulární zánět v uvedených lokalitách.

2. Vylučující kritéria. Ze známek vylučujících je vhodné pro patology vedle morfologických znaků, které budou probrány dále, uvést některé znaky a choroby klinické a radiologické: horečka (>38°C) bez známek infekce, chybějící odpověď na léčbu kortikosteroidy, multicentrická Castlemanova choroba, Crohnova choroba, ulcerózní kolitis, Hashimotova thyreoiditida. Z radiologických nálezů jsou uváděny zejména nedostatečně došetřené nálezy suspektní z malignity nebo infekční etiologie, rychlá progrese (během 4-6 týdnů), splenomegalie (>14 cm)bez zjevné příčiny (např. portální hypertenze).

V úrovni histopatologického vyšetření je třeba nejprve spolehlivě vyloučit jakékoli stavy suspektní z malignity. Další vylučující dif. dg. jsou myofibroblastický tumor (markery ALK1 a ROS pozitivní); výrazný neutrofilně granulocytární infiltrát; fibrinoidně nekrotizující vaskulitida; větší - zonální nekrózy; výrazně granulomatózní zánět; projevy makrofagicko-histiocytární poruchy (např. S100 pozitivní makrofágy s emperipolezou indikují Rosaiovu-Dorfmannovu chorobu).

Obecně popisovanými morfologickými znaky jsou storiformní fibróza, obliterující flebitida a IgG infiltráty s různou výpovědní hodnotou.

Vlastní diagnostický proces musí být třístupňový.

Pokud nález splňuje vstupní kritéria a nevykazuje vylučující znaky, následuje uplatnění bodovacího systému:

Histopatologické znaky a odpovídající body:

Neurčitý nález 0

Denzní lymfocytární infiltrát +4

Denzní lymfocytární infiltrát a obliterativní flebitida +6

Denzní lymfocytární infiltrát a storiformní fibróza s nebo bez obliterativní flebitis +13

Imunohistochemie 0-16 bodů podle následujících výsledků:

0 bodů, pokud IgG4+: IgG+ poměr je 0–40 % nebo neurčitý a počet IgG4+ buněk/hpf je 0–9

7 bodů, pokud IgG4+: IgG+ poměr ≥ 41 % nebo neurčitý a počet IgG4+ buněk/hpf je 0–9 nebo neurčitý; nebo pokud IgG4+: IgG+ poměr je 0–40 % nebo neurčitý a počet IgG4+ buněk/hpf≥10 nebo neurčitý

14 bodů, pokud IgG4+: IgG+ poměr je 41-70 % a počet IgG4+ buněk/hpf ≥ 10, nebo pokud IgG4+: IgG+ poměr ≥71 %a počet IgG4+ buněk/hpf je 10-50

16 bodů, pokud IgG4+: IgG+ poměr ≥ 71 % a počet IgG4+ buněk/hpf≥51

(hpf – zorné pole velkého zvětšení)

Obdobně podrobně jsou bodovány radiologické, sérologické a klinické nálezy.

Vyšetření, které splňuje vstupní kritéria a neobsahuje kritéria vylučující, má arbitrárně stanovený práh diagnózy ≥ 20 bodů.

Z popsaného je zřejmý důraz na interdisciplinární diagnostický postup na straně jedné a možnost navržení diagnózy i v situaci, kdy řada popsaných znaků nemusí být k dispozici.

Zdroje:

1.     Wallace ZS et al. The 2019 American College of Rheumatology/European League against Rheumatism classification criteria for IgG4-related disease. Arthritis Rheumatol 2020; 72(1): 7-19.

2.     Wallace ZS et al. The 2019 American College of Rheumatology/European League against Rheumatism classification criteria for IgG4-related disease.  Ann Rheum Dis 2020; 79(1): 77-87.

- J. Dušková -

′  ORTOPEDICKÁ PATOLOGIE

... kapitola fibroblastických tumorů je neustále dopisována

V přehledovém článku se autorky věnují novinkám u fibroblastických nádorů, často spojených s diagnostickými obtížemi pro značné morfologické podobnosti jednotek s různým biologickým chováním. Nové jednotky zahrnují fibroblastický tumor s přestavbou EWSR1-SMAD3, popsaný v roce 2018, objevující se v širokém věkovém rozmezí v kůži a podkoží distálních částí dolních končetin. Mikroskopicky je charakterizován buněčnými oblastmi s kompaktními svazky blandních vřetenitých buněk a nepravidelnými ostrůvky hyalinizace, často s drobnými kalcifikacemi. Imunohistochemický profil je jedinečný s expresí ERG a negativitou CD34, EMA, hladkosvalových a melanocytárních markerů. Metastatická choroba dosud nebyla popsána.

Další zbrusu novou jednotkou je superficiální CD34 pozitivní fibroblastický tumor, proliferace dospělých mladého a středního věku, nejčastěji na dolní končetině. Mikroskopicky je vysoce celulární s vřetenitými až epiteloidními buňkami s objemnou eozinofilní cytoplazmou rostoucími v plachtách nebo svazech, a s nápadnými jadernými atypiemi s jadernými inkluzemi a příležitostnými prominentními nukleoly při nízké mitotické aktivitě (1-2/50 HPF). Charakteristická je příměs chronických zánětlivých buněk, někdy s pěnitými makrofágy. Název jednotky implikuje povrchovou lokalizaci a silnou difúzní pozitivitu CD34, ložiskově je keratin (AE1/AE3) pozitivita, negativní jsou EMA, myogenní a endoteliální markery. U jednoho pacienta byla popsána metastáza do regionální lymfatické uzliny, po odstranění bez dalších problémů. Recentně popsaný měkkotkáňový tumor s přestavbou PRDM10 může patřit do spektra CD34+ fibroblastického tumoru, pro podobné klinickopatologické charakteristiky, s výjimkou možných myxoidních změn a občasného postižení fascie nebo kosterního svalu. V diferenciální diagnóze těchto fibroblastických nádorů je nediferencovaný pleomorfní sarkom (mitotická aktivita, maximálně fokální exprese CD34), myxoinflamatorní fibroblastický sarkom (emperipoléza, pseudolipoblasty, fokální CD34 pozitivita), atypický fibroxantom (mitózy, aberantní exprese p53), a atypický fibrózní histiocytom (storiformita, převážně CD34 negativita).

Angiofibrom měkkých tkání, popsaný v roce 2012, se objevuje v superficiálních i hlubokých měkkých tkáních obvykle končetin, je lobulizovaný se střídáním buněčných úseků s uniformními vřetenitými až hvězdicovitými buňkami a myxoidních či hyalinizovaných oblastí, s nápadnou vaskulární komponentou zahrnující cévy různého kalibru, od malých tenkostěnných po velké různých tvarů, které mohou být podobně jako u SFT ektatické. Imunohistochemický profil není specifický, s možnou fokální přítomností CD34, SMA, desminu; někdy je difúzní pozitivita EMA. Exprese S100 či CK nebyla popsána. Většina tumorů je spojena s fúzí AHRR-NCOA2, ale byly popsány i jiné přestavby. Chování je benigní, pouze se vzácnými recidivami po nekompletní excizi.

Sarkomy s přestavbou kináz jsou rozšiřující se skupinou tumorů, které mohou být předmětem cílené biologické terapie. Většina je nejisté histogenetické diferenciace, některé mají morfologické znaky fibrosarkomu a je možné je zařadit mezi nádory fibroblastické. Nejlépe charakterizovaný ve skupině je infantilní fibrosarkom s klasicky translokací ETV6-NTRK3. Přestavby NTRK byly popsány u různých vřetenobuněčných tumorů, např. u neurálního tumoru podobného lipofibromatóze, nádorů dělohy podobných fibrosarkomu a adultního fibrosarkomu; některé byly klasifikovány jako GIST nebo maligní tumory periferní nervové pochvy, ale mohou být zařazeny spíše do skupiny nádorů s přestavbou kináz. Morfologie a chování těchto nádorů je značně heterogenní, společným jmenovatelem je však imunofenotyp s ložiskovou CD34 a S100 pozitivitou a fokální koexpresí SMA ve většině případů, při negativitě SOX10. Senzitivním, i když ne zcela specifickým markerem je pak imunoreaktivita s pan-TRK protilátkami. Agresivní formy s vysokým rizikem metastázy mají obecně rysy adultního fibrosarkomu nebo připomínají low-grade myofibroblastický sarkom a postihují měkké tkáně, kosti nebo vnitřní orgány.

Na území nádorů s fenotypickými překryvy je zřejmé, že pleomorfní hyalinizující angiektatický tumor (PHAT) a hemosiderotický fibrolipomatózní tumor (HFLT) tvoří spektrum, což dokládá i společná t(1:10)(p22;q24) ve více než 50 % případů. Vztah myxoinflamatorního fibroblastického sarkomu (MIFS) k těmto jednotkám je méně jasný a čeká na dořešení.

Hybridní tumory se znaky low-grade fibromyxoidního sarkomu (LGFMS) a sklerózujícího epiteloidního fibrosarkomu (SEF) jsou relativně časté a některé LGFMS recidivují pod obrazem SEF. Většina LGFMS a SEF jsou MUC4 pozitivní a může být exprese EMA. Chování je však odlišné, LGFMS mají indolentní průběh, zatímco SEF jsou agresivní a často recidivují a metastázují. Na molekulární úrovni má většina LGFMS rearanž FUS-CREB3L2 (CREB3L1), zatímco SEF přestavbu EWSR1-CREB3L1 (nebo CREB3L3, CREB3L2). Je možné, že se u hybridních tumorů a SEF uplatňuje zvýšená chromozomální instabilita, která je podkladem nádorové progrese.

U predikce rizika u fibroblastických tumorů se u SFT v současnosti využívá model zahrnující věk pacienta, velikost tumoru, mitotická aktivita a koagulační nádorová nekróza. V intermediární skupině lze ke stratifikaci rizika využít hodnocení mutací TERT promotoru, i když v současnosti není klinicky využíváno. Myxofibrosarkom (MFS), nejčastější sarkom u starších dospělých, má spektrum od low-grade případů s hojným myxoidním stromatem po high-grade tumory s oblastmi podobnými nediferencovanému pleomorfnímu sarkomu (UPS). Rozlišení mezi MFS a UPS je klinicky významné, protože UPS se zřejmě chovají agresivněji; konsensus ohledně diskriminujících znaků však chybí. Recentně byl navržen práh 5 % myxoidní komponenty u neléčených nádorů jako optimum pro rozlišení MFS a UPS, a tumory s > 70 % myxoidní složky mají nejlepší prognózu. Alternativní strategie stratifikace pacientů s MFS a UPS využívá magnetickou rezonanci (MRI), s hodnocením extenze tumoru podél fascie mimo dominantní masu a je možné, že histopatologické vyšetření v budoucnosti bude zahrnovat systematičtější studium těchto oblastí.

Fibroblastické tumory jsou silně heterogenní a dále se rozšiřující skupinou měkkotkáňových tumorů, molekulární analýza vede ke klasifikaci nových jednotek, rozšíření diagnostických i prognostických možností, společně s potenciálem využití cílených terapií.

Zdroj:

Armstrong SM, Demicco EG. What‘s new in fibroblastic tumors? Virchows Arch  2020; 476(1): 41-55.

- K. Veselý -

′  KARDIOPATOLOGIE

... v české populaci je vysoká prevalence rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění

Kardiovaskulární onemocnění (KVO) jsou hlavní příčinou úmrtí v České republice. Pokles úmrtnosti na KVO, který je u nás pozorován od roku 1985, může být způsoben poklesem incidence nebo letality. Letalita onemocnění souvisí především s úrovní léčebné péče, zatímco incidence KVO je ovlivněna rizikovým profilem obyvatelstva.

Práce zjišťovala prevalenci základních rizikových faktorů u reprezentativního vzorku české populace – náhodně vybraných 2 621 osob (1 250 mužů, průměrného věku 48,3 ± 10,9 roku a 1 371 žen, průměrného věku 47,7 ± 11,0 roku). Vyšetření se sestávalo z vyplnění standardního dotazníku, získání základních antropometrických údajů, opakovaného měření krevního tlaku a odběru krve.

Ve vyšetřeném souboru byla průměrná hodnota BMI 29,1 ± 4,8 kg/m² u mužů a 27,15 ± 6,1 kg/m² u žen. Obezita (BMI ≥ 30 kg/m²) byla zjištěna u 37,3 % mužů a u 28,2 % žen. Pravidelnými kuřáky bylo 24,8 % mužů a 21,6 % žen. Hypertenze (TK ≥ 140/90 mm Hg) byla zjištěna u 48,6 % mužů a u 32,4 % žen. Celkový cholesterol (norma do 5,0 mmol/l) měl průměrnou hodnotu 5,26 ± 1,03 u mužů a 5,28 ± 1,00 u žen. Diabetes (glykemie nalačno ≥ 7,0 mmol nebo léčba perorálními antidiabetiky nebo inzulinem) byl zjištěn u 8,2 % mužů a 4,6 % žen. Prevalence všech těchto rizikových faktorů výrazně narůstala s věkem u obou pohlaví.

Autoři uzavírají, že v české populaci středního věku je vysoká prevalence základních rizikových faktorů KVO, které jsou příčinou stále vysoké mortality z kardiovaskulárních příčin v České republice.          

Zdroj:

Cífková R et al. Prevalence hlavních rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění v české populaci v letech 2015 - 2018. Studie Czech post - MONICA. Cor Vasa 2020; 62: 6-15.

- I. Šteiner -

′  PATOLOGIE GIT

... nádory z oxyntických žlázek existují, ale je to s nimi složité

Nádorové léze spadající do této kategorie byly samostatně popsány již před 13 lety a od té doby jsou publikovány pod různými názvy, což vyplývá z nejednotného názvosloví žlázek sliznice těla (a fundu) žaludku. Citovaná publikace, kromě přínosu k poznání biologického spektra nádorových proliferací buněk těchto žlázek, vhodně demonstruje terminologický chaos, který je důsledkem laxního přístupu k nomenklatuře.

Žlázky, o kterých je řeč, se v tradičním českém histologickém názvosloví označují jako glandulae gastricae propriae a vyskytují se za normálních okolností v těle a fundu žaludku. V anglosaské literatuře převládá termín fundic glands (tedy fundické žlázky, případně žlázky fundu), přestože jsou tyto žlázky přítomny i v korporální žaludeční sliznici. V poslední době se místo tohoto (nepřesného) topografického pojmu začíná prosazovat histomorfologicky orientovaný název oxyntic glands (oxyntické žlázky) zohledňující fakt, že tyto žlázky jsou (kromě hlavních buněk produkujících pepsinogen) tvořeny buňkami oxyntickými (neboli parietálními) produkujícími HCl. A právě nádorovou proliferací hlavních buněk, parietálních buněk, případně obou typů, jsou tvořeny nádory z oxyntických buněk. Podle současné WHO klasifikace tato kategorie zahrnuje adenom z oxyntických žlázek a adenokarcinom typu z fundických žlázek. Zvláštní je, že adenom z oxyntických žlázek je definován jako benigní nádor, přestože je zároveň označován za prekurzor adenokarcinomu typu z fundických žlázek. Naopak do této kategorie nepatří běžný polyp z fundických žlázek (angl. fundic gland polyp), protože je považován za lézi hyperplastickou, ačkoli v něm mohou být přítomny onkogenní mutace, mohou se v něm vyskytnout dysplazie a je asociován s některými hereditárními nádorovými syndromy.

Autoři citované práce prezentují soubor 26 nádorů z oxyntických žlázek rozdělených do tří skupin. Skupina A je tvořena nádory omezenými na sliznici; skupina B nádory invadujícími do submukózy, ale s typickými histologickými znaky; skupina C pak nádory s invazí do submukózy a s atypickými rysy. Atypickými rysy jsou zde míněny jednak běžné cytologické a architektonické nádorové atypie, jednak atypická diferenciace buněk do fenotypu hlenových buněk krčků žlázek a foveolárních buněk. K imunohistochemickému ověření buněčného typu byly použity protilátky proti pepsinogenu I (hlavní buňky), H⁺/K⁺ ATPáze (parietální buňky), MUC5AC (foveolární epitelie) a MUC6 (hlenové buňky krčků, případně v kombinaci s pepsinogenem I nezralé hlavní buňky). Nádory skupiny A vykazovaly jen mírné atypie a lze je (alespoň v době diagnózy) pokládat za biologicky benigní. Nádory skupiny B charakterizovalo převážně příznivé chování, může se v nich však vyskytnout transformace v high-grade adenokarcinom. Proto dle autorů mají charakter low-grade maligních nádorů. Konečně nádory skupiny C, charakterizované atypickými znaky, byly asociovány tendencí k infiltraci do hlubších vrstev stěny a k lymfovaskulární invazi.

Na podkladě vlastních výsledků a předchozích literárních údajů autoři navrhují rozdělení nádorů z oxyntických žlázek na:

• oxyntic gland adenoma („adenom z oxyntických žlázek“, omezený na sliznici, bez významného maligního potenciálu),
• adenocarcinoma of fundic gland type („adenokarcinom typu z fundických žlázek“, invadující do submukózy, bez atypických znaků, odpovídající low-grade malignitě) a
• adenocarcinoma of fundic gland mucosa type (přibližně snad „adenokarcinom typu z fundické žlázové sliznice“, s atypickými znaky, odpovídající high-grade malignitě).

Záměrně byly jako první (a hlavní) uvedeny anglické názvy nádorů, protože na nich je nejlépe patrná bizarnost navrhované terminologie. Zatímco nesoulad v názvu tzv. benigní (oxyntic gland adenoma) a low-grade maligní (adenocarcinoma of fundic gland type) varianty nádoru téže diferenciace je již kodifován WHO a lze si na něj zvyknout bez diagnostických nedorozumění, navrhovaný termín pro high-grade variantu se liší od low-grade varianty v jediném slově a na první pohled ani nedává smysl. Autoři tím slovem navíc („mucosa“) chtějí zdůraznit fakt, že tento nádor není tvořen pouze buňkami vlastní oxyntické žlázky (hlavními a parietálními), ale v důsledku atypické diferenciace i dalšími buňkami oxyntické sliznice (tedy hlenovými buňkami krčků a foveolárními epiteliemi). Teoreticky sice tento termín ospravedlnění má, je však otázkou, zda se autoři zamýšleli nad jeho srozumitelností pro diagnostikující patology a zejména pro klinické lékaře.

Na závěr je ještě možné doplnit, že historicky je ve světové literatuře terminologické zmatení ještě hlubší, protože některé z nádorů této skupiny byly publikovány pod názvem „adenokarcinom z hlavních buněk“, jiné zase jako „adenokarcinom z parietálních buněk“. Navíc je bohužel validní diagnostika těchto nádorů limitována vhodností podpoření histologické diagnózy imunohistochemickým vyšetřením protilátkami proti pepsinogenu I a H+/K+ ATPáze, které rozhodně nepatří mezi rutinní diagnostické protilátky.

Zdroj:

Ushiku et al. Oxyntic gland neoplasm of the stomach: expanding the spectrum and proposal of terminology. Mod Pathol 2020; 33(2): 206-216.

- O. Daum -