Problematika mutací BRCA z klinického pohledu

Přítomnost BRCA mutace je nutné rozdělit do několika klinických problémů.

DISPENZARIZACE

Na základě recentních poznatků o prevalenci BRCA mutace u pacientek s karcinomem ovaria je v současnosti genetické vyšetření na přítomnost BRCA1/2 mutace indikováno u všech pacientek s diagnostikovaným high grade serozním karcinomem ovaria (HGSOC). Vyšetření na přítomnost germinální mutace genu BRCA se provádí na genetických pracovištích. V případě přítomnosti BRCA mutace je nutné zajistit adekvátní dispenzární péči, která kromě klinického vyšetření zahrnuje zobrazovací diagnostické metody (transvaginální ultrazvuk, magnetickou rezonanci prsů, mamografii), laboratorní vyšetření (nádorové markery CA 125, CA 15-3, CEA), vyšetření na okultní krvácení do střeva, kolonoskopii, kožní vyšetření (1). Seznam pracovišť zajišťujících dispenzarizaci lze nalézt v časopise Klinická onkologie (2). Účinnost preventivních vyšetření u karcinomu vaječníku však dosud nebylo jasně prokázáno ani největší organizovanou randomizovanou studií UKCTOCS (3).

PREVENTIVNÍ ZÁKROKY

Kromě preventivních diagnostických metod je nutné nabídnout pacientce některý z preventivních zákroků, které jsou indikovány:

• ve 35. - 40. roku: oboustranná adnexektomie
• ve 45. roku: profylaktická oboustranná mastektomie.

Profylaktická mastektomie redukuje prokazatelně u BRCA1/2 pacientek riziko ca prsu o 90 - 95 % bilaterálně (4), zatímco adnexektomie snižuje u BRCA1/2 pacientek riziko jak HGSOC (HR = 0.21; 95% CI = 0.12 - 0.39) tak i karcinomu prsu (HR = 0.49; 95% CI = 0.37 - 0.65)(5).

Preventivní mastektomie se v ideálním případě kombinuje s plastickým zákrokem s aplikací silikonových implantátů. V současnosti lze akceptovat skin sparing mastektomii nebo dokonce i nipple sparing mastektomii, což jsou zákroky, které přinášejí lepší kosmetický efekt plastické operace (6).

Z hlediska redukce vzniku HGSOC je indikována vždy oboustranná ovarektomie včetně salpingektomie. Diskutovanou otázkou je připojení hysterektomie. Speciálně u pacientek, které prodělaly karcinom prsu je výhoda připojení hysterektomie vyšší kvůli časté aplikaci Tamoxifenu, který signifikantně zvyšuje riziko vzniku karcinomu endometria a karcinosarkomu dělohy (7). Druhou výhodou je možnost aplikace estrogenní substituční léčby a ne kombinované hormonální substituční léčby u pacientek s odstraněnou dělohou. Neopominutelný je rovněž fakt, že odstraněním dělohy zredukujeme pacientce aspoň některé z pravidelných návštěv u specializovaných lékařů, protože se jedná o věkovou skupinu, která často dochází do center onkologické prevence kvůli sledování prekanceróz děložního hrdla.

Zajímavou otázkou, která se objevila v souvislosti s rozšířením tubární hypotézy vzniku HGSOC je dvoudobý management u BRCA pozitivních pacientek (8). Tím se rozumí provedení nejprve salpingektomie +/- hysterektomie kolem 35. roku života ženy a teprve kolem 45. roku života doplnění ovarektomie. Důvodem je prevence vzniku postkastrační osteoporózy a vedlejších účinků spojených s nedostatkem estrogenů po ovarektomii (9). Rozsáhlá populační studie prokázala redukci rizika karcinomu ovaria provedením salpingektomie (HR = 0.65, 95% CI = 0.52 to 0.81), nicméně tyto výsledky nebyly ověřeny u BRCA pozitivních pacientek, kdy hrozí riziko cca 10 %, že bude již v ováriích okultní ložisko karcinomu (10).

V současnosti zároveň probíhá debata ohledně kombinace preventivních zákroků adnexektomie a mastektomie v jednom výkonu. Z hlediska technické proveditelnosti se nejedná o složitý zákrok. Vyžaduje však koordinaci gynekologa provádějícího laparoskopickou adnexektomii +/- hysterektomii a chirurga/gynekologa provádějícího mastektomii s plastickým výkonem. Operace na více orgánech s sebou nese vyšší riziko infekčních komplikací a tím obtíže s rekonvalescencí. Problémem je rovněž dostupnost péče plastické chirurgie, která vede často k dvoudobému managementu, to jest:

• a) 1. doba: adnexektomie +/- hysterektomie, 2. doba: mastektomie + plastická operace
• b) 1. doba: adnexektomie +/- hysterektomie + mastektomie,

2. doba: plastická operace

LÉČBA

Z onkologického hlediska je důležitý fakt, že nádory vykazující BRCA mutaci mají lepší prognózu. Publikace z roku 2014 ukázala HR 0,69 pro celkové přežití u BRCA1/2 pozitivních pacientek s HGSOC (11). Příčinou je pravděpodobně horší schopnost nádorových buněk s BRCA mutací opravovat DNA zlomy, proto jsou tyto nádory také více senzitivní k terapii pomocí alkylačních látek, jako jsou Cis platina a Pegylovaný liposomální doxorubicin. Díky odlišnému biologickému chování nádorů s BRCA mutací je tento fakt důležitý při individualizaci systémové léčby, kdy navíc několik publikací ukázalo na pozitivní výsledky při aplikaci PARP inhibitorů u pacientek s karcinomem ovaria (12). U rekurencí u BRCA pozitivních HGSOC v rámci konsolidace byl nalezen lepší PFS (progression-free survival - 11,2 měsíců versus 4,3 měsíců, HR 0,18 [CI 0.10-0.31]; p<0.0001) (13). European Medicines Agency (EMA) schválila v roce 2014 užití PARP inhibitorů k léčbě HGSOC do 8 týdnů po dokončení platinové chemoterapie nicméně prakticky je zapotřebí mít ještě rozsáhlejší studie k ověření účinnosti preparátu.

PREIMPLANTAČNÍ GENETIKA

Zajímavou otázkou je možnost využití metod asistované reprodukce u BRCA pozitivních pacientek. V současnosti je možné v rámci preimplantační genetiky testovat embryo z hlediska přítomnosti BRCA mutace s následnou možností zavedení pouze BRCA negativních embryí. Jedná se však o eticky složitou otázku, zvláště v době, kdy je možné preventivními zákroky a dispenzární péčí maximálně redukovat onkologické riziko pro pacientku. Navíc je nutné si uvědomit, že onkologické riziko se začne projevovat až s odstupem několika desetiletí, kdy je možné předpokládat další zásadní pozitivní vývoj péče o BRCA pozitivní pacientky. Studie, které zkoumaly nahlížení BRCA pozitivních pacientek na možnost využití preimplantační genetiky ukázaly, že možnost PGD by využilo k selektování BRCA negativních plodů jen mezi 13-32,5% (14,15).

Výrazný nárůst počtu nově diagnostikovaných pacientek v současné době díky zavedením nových doporučení je nutné organizačně zajistit, protože kolateralní vyšetřování postižených rodin zatíží v dohledné době extrémním způsobem zdravotní systém, který na to není v současné době finančně ani organizačně připraven.

Adresa pro korespondenci:

Doc. MUDr. Michael J. Halaška, Ph.D.

Gynekologicko-porodnická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady

Šrobárova 1150/50,

Praha 10, 100 34

e-mail: mhalaska@seznam.cz