Maligní lymfomy aneb co očekává klinik od patologa?

Souhrn

Diagnostika a léčba maligních lymfomů sice v poslední době dosáhly výrazných pokroků, ale rozvíjely se do značné míry nezávisle. Z tohoto důvodu je nutné, aby pro přesné, rychlé a klinicky relevantní určení diagnózy patologové s kliniky úzce spolupracovali, aby patologové od kliniků dostávali klíčové informace, ale zároveň je o tyto klíčové informace uměli požádat. Článek se zabývá příklady, které uvedené principy ilustrují.

Klíčová slova:
maligní lymfomy – patologie – klinika

Diagnostika a léčba maligních lymfomů se sice rozvíjely na sobě do značné míry nezávisle, ale u obou došlo v uplynulých deseti či patnácti letech k významným pokrokům. Zlepšení diagnostiky vedlo k objevu nových klinických jednotek a k přesnějšímu určení těch stávajících (difúzní velkobuněčný B lymfom vs. Burkittův lymfom či B-nonHodgkinský lymfom s rysy intermediárními mezi difúzním velkobuněčným a Burkittovým lymfomem (1), odlišení lymfomů z plášťových buněk od ostatních skupin malobuněčných lymfomů (2). Na druhé straně zavedení nových léčebných postupů, především anti-CD20 protilátky rituximabu do léčby 1. linie periferních B-lymfomů (3–6), ale třeba i rozeznání klíčové role cytosinarabinosidu v terapii lymfomů z plášťových buněk (7), vedlo k výraznému zlepšení prognózy většiny pacientů především s agresívními periferními B-lymfomy.

Přes výše uvedené pokroky je nutno mít na paměti to, co bylo řečeno v první větě, totiž, že diagnostika a léčba se rozvíjely na sobě povětšinou nezávisle. To vedlo k situacím, s nimiž se dnes setkáváme poměrně běžně. Například patolog se snaží co nejpřesněji určit, zda dodaný vzorek odpovídá folikulárnímu lymfomu grade 3a či 3b, eventuálně jsou-li v něm okrsky difúzního velkobuněčného lymfomu, ovšem v praxi je většina pacientů s těmito diagnózami léčena v České republice stejně (režimem R-CHOP) a rovněž jejich prognóza je obdobná (8). Stejně časté jsou situace, kdy patolog dokáže poměrně přesně na základě imunohistochemie určit prognosticky rozdílné subtypy některých onemocnění,například u difúzních velkobuněčných B-lymfomů typy z buněk germinálního centra – GC, oproti typům non-GC (9), avšak klinik v současné době nedovede nabídnout pacientům s horší prognózou účinnější léčbu.

Požadavky kliniků na patology by se daly (podobně jako u jiných diagnóz) shrnout do tří slov či slovních spojení: rychle, přesně, klinicky relevantně. Je zřejmé, že zejména první a druhý požadavek jsou do značné míry protichůdné, splnění třetího požadavku naopak předpokládá i u patologa určitou znalost léčebných postupů – alespoň na pracovišti, pro které pracuje nejčastěji. Tento předpoklad je možno splnit jen do určité míry, stejně jako od klinika nelze očekávat, že pronikne do všech detailů patologické histologie. Jsem si však jist, že všechny tři požadavky lze naplnit poměrně uspokojivým způsobem, ovšem jen tehdy, přestane-li klinik od patologa pouze vyžadovat, ale je-li sám ochoten mu dodat základní klinické údaje – o rozsahu onemocnění a stupni postižení jednotlivých orgánů v řadě první a o klinické relevanci přesné diagnostiky na straně druhé.

Klinické údaje o tom, jakým způsobem se onemocnění chová, mohou mít ve WHO klasifikaci (10) zásadní význam. Například primární mediastinální B-lymfom je definován – kromě velkobuněčné histologie a zvláštního profilu genové exprese – i převažujícím postižením mediastina s prorůstáním do nitrohrudních orgánů, avšak s omezeným šířením mimo dutinu hrudní (11). Patolog pochopí, že by se mohlo jednat o tuto diagnózu, pokud dostane na průvodce údaj „tumor mediastina“, avšak je v poměrně obtížné situaci, pokud je na průvodce napsáno pouze „uzlina – nadklíček“, bez udání skutečnosti, že nemocný má v hrudníku nádorovou masu nezanedbatelných rozměrů. Vzhledem k tomu, že je iluzorní, aby tyto klinicky relevantní údaje zapisoval do žádanek bioptující chirurg, je nutné, aby si klinik – hematolog či onkolog – tyto záležitosti dokázal ohlídat, buď tím, že žádanku sám připraví nebo tím, že patologa dodatečně na klinické souvislosti upozorní. Obdobně je tomu u diagnózy difúzního velkobuněčného B-lymfomu končetinového typu (12) nebo primárního lymfomu CNS (v naprosté většině rovněž difúzní velkobuněčný B-lymfom (13). Což o to, mozkovou tkáň nebo kůži a podkoží patolog pozná, ale jak má vědět, jestli se jedná o izolované primární postižení nebo o sekundární postižení v rámci diseminovaného procesu?

Ke klinické relevanci co nejpřesnější diagnostiky uvedu tři příklady. V prvním z nich jde o diferenciální diagnostiku Burkittova a difúzního velkobuněčného B-lymfomu. Ta může být někdy extrémně obtížná, nemluvě už o existenci double či triple-hit lymfomů, kterým se v poslední době dostává značné pozornosti (14). Na našem pracovišti jsou tyto hraniční případy léčeny vesměs stejně, a to režimem původně vytvořeným pro Burkittův lymfom, ale v současnosti používaný i pro jiné diagnózy – jde o režim R-HyperCVAD (15). Pro klinické rozhodnutí v těchto případech (kdy je často nutné zahájit léčbu urgentně) tedy stačí, jestliže patolog uvede, že se jedná o lymfom spadající diferenciálně diagnosticky mezi tyto kategorie a mající vysokou proliferační aktivitu. Přesnější určení (FISH na translokaci t(8;14) či na zlom bcl-6 apod.) je možno provést dodatečně.

Druhý příklad je zaměřen naopak na co nejpřesnější prognostický údaj v rámci již určené diagnózy, konkrétně o proliferační frakci u lymfomu z plášťových buněk. V rámci tohoto agresívního lymfomu existuje asi 10 % nemocných s velmi nízkou růstovou frakcí, tj. kolem 10 % (16). O těchto nemocných je známo, že na rozdíl od většiny jiných pacientů s toutéž diagnózou se jejich choroba chová indolentně a není tedy třeba začít je okamžitě léčit (je možno použít metodu watch and wait – pozorovat a čekat – podobně jako u jiných indolentních lymfomů).

Třetím příkladem je relevance přesného vyšetření postižení kostní dřeně. Na řadě českých pracovišť v současné době probíhají klinické studie pro pacienty s difúzním velkobuněčným B-lymfomem nízkého či naopak vysokého rizika. Pro zařazení pacienta do těchto studií má význam (mimo jiné) oddělení klinických stadií I a II od stadií III a IV. Máme-li dejme tomu pacienta se suspektním postižením kostní dřeně, jehož bychom – v případě negativity tohoto vyšetření – klasifikovali jako stadium I či II, může mít eventuální postižení kostní dřeně pro něho značný dopad, co se týče možnosti zařazení do některé z těchto studií. V takovém případě od patologa požadujeme skutečně pokud možno to nejpřesnější vyjádření a v řadě případů nás tlačí i čas. Navíc jde o jednu z mála situací, kdy patologovi klinik nemůže pomoci dodáním dalších klinických údajů (nejvýš je možno biopsii zopakovat), a není možné se ani řídit podle vyšetření kostní dřeně průtokovou cytometrií (podle dnes užívaných konsenzuálních požadavků pro hodnocení klinického stadia je kostní dřeň s flow-cytometricky prokázaným maligním klonem, avšak bez histologicky patrného postižení, hodnocena jako negativní)(17). Na druhé straně, máme-li v této situaci pacienta, který i bez výsledku vyšetření kostní dřeně má klinické stadium III či IV, je možno v závěru trepanobioptického vyšetření ponechat určitý stupeň nejistoty.

Řečeno závěrem: klinik může po patologovi očekávat splnění požadavků „rychle, přesně, klinicky relevantně“ pouze za předpokladu, že patologovi poskytne dostatek klinických údajů o chování onemocnění a o zamýšlené léčbě. Ovšem vice versa – i patolog musí vědět, kdy se má na klinika obrátit s žádostí o podrobnější údaje. Žádosti o další bioptický materiál je naproti tomu možno splnit pouze v některých případech, rozhodně ne například tehdy, jestliže pacient má třeba jen retroperitoneální postižení a v současné době se zotavuje z předchozí laparotomie. Situace, ve kterých klinik není schopen poskytnout patologovi bližší vedení a přitom od něho požaduje jednoznačný závěr, sice existují, ale v celkovém počtu pacientů s maligními lymfomy jich není mnoho. V každém případě je nutno mít na paměti, že medicína je v dnešní době založena na vzájemné spolupráci a jen v případě dostatečné průchodnosti informačních kanálů je možno smysluplně využívat naše často hyperspecializované, ale tím na druhou stranu nutně omezené, znalosti.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Robert Pytlík
1. Interní klinika, Všeobecná fakultní nemocnice
U nemocnice 2, 128 08, Praha 2
tel.: 22496 2675, fax: 22496 3117
e-mail: pytlikr@seznam.cz