Mladý český výzkumník, hepatolog MUDr. Jan Petrášek, Ph.D., obdržel za mimořádné vědecké objevy prestižní ocenění Česká hlava

Projekt Česká hlava byl vyhlášen v březnu roku 2002. Tvoří jej soubor vzájemně provázaných aktivit, jejichž cílem je popularizovat vědu a zvýšit společenskou prestiž tuzemských technických a vědeckých pracovníků coby hlavních tvůrců ekonomické prosperity země. Každoročním vyvrcholením projektu je udělování národních cen Česká hlava pro nejlepší osobnosti z oblasti vědy a techniky ve spolupráci např. s Ministerstvem školství, Akademií věd či Ministerstvem průmyslu a obchodu. Potřeba vzniku podobného projektu vychází ze skutečnosti, že zájem o práci ve výzkumu, a to jak základním, tak aplikovaném, v České republice neustále klesá. Jedním z důvodů je i malý společenský kredit, který tyto profese mají. Zároveň vědecká a technická vzdělanost české populace roste neuspokojivým tempem, což se stává brzdou rychlejšího ekonomického a sociálního rozvoje země. Smyslem projektu Česká hlava je proto vytvářet povědomí, že naše země může prosperovat jenom tehdy, dokáže-li vychovávat nové Heyrovské a Wichterle a bude je umět i materiálně a společensky ocenit.

MUDr. Jan Petrášek, Ph.D., člen Hepato--gastroenterologické kliniky IKEM (přednosta prof. MUDr. Julius Špičák, CSc.) a Laboratoře klinické a experimentální hepatologie IKEM v Praze (přednosta doc. MUDr. Milan Jirsa, Ph.D.) a Department of Medicine, University of Massachusetts, Medical Schoul, Worcester, MA, USA (přednosta prof. Gyongi Szabo, MD, PhD), získal za mimořádné objevy ve výzkumu imunologických mechanizmů jaterních onemocnění cenu Česká hlava v kategorii Doctorandus.

Přínos tohoto mladého vědce je pro obor hepatologie zcela výjimečný, a proto redakce časopisu chce naší odbornou veřejnost seznámit s osobností a dílem Jana Petráška trochu podrobněji.

MUDr. Jan Petrášek, Ph.D.

Souhrn dosažených výsledků (stav k 17. 11. 2011)

Významný pokrok v léčbě některých jaterních onemocnění zaznamenaný v posledních letech vychází ze znalostí vyvolávajících faktorů jednotlivých chorob. U velké skupiny jaterních onemocnění však přesné mechanizmy nejsou známy anebo částečně známy jsou, avšak zatím nejsou terapeuticky ovlivnitelné [1–5]. Nadějí pro tyto pacienty by mohla být léčba cílená na imunologické mechanizmy, které jsou nedílnou součástí většiny jaterních onemocnění nezávisle na příčině [6] a které byly předmětem našich výzkumných projektů.

Ve výzkumu imunologických mechanizmů jaterních onemocnění jsme se zaměřili na jaterní makrofágy, tzv. Kupfferovy buňky, které iniciují imunitní odpověď v játrech [7]. Jejich úlohu jsme studovali v souvislosti s alkoholickou nemocí jater, nealkoholickým ztukovatěním jater a imunitně zprostředkovaným zánětem jater, které představují zhruba polovinu všech jaterních chorob. Vycházeli jsme ze skutečnosti, že konzumace alkoholu nebo vysokotukové diety vyvolává přestup bakteriálních komponent z trávicího traktu do jater, aktivaci Kupfferových buněk a zánět [6].

Rozvoj zánětu koordinují Kupfferovy buňky pomocí zánětlivých cyto­kinů, které aktivují další buněčné druhy v játrech [8]. Publikované práce popisují tuto mezibuněčnou komunikaci jako prostředek k posílení imunitní odpovědi, jejímž efektem má být eliminace bakteriálních komponent, avšak nežádoucím efektem je jaterní poškození a cirhóza [9–11]. Nebylo však známo, zda mezibuněčná komunikace v játrech zahrnuje i okruhy regulační, které jsou nedílnou součástí imunitní signalizace [12]. Z tohoto důvodu jsme předpokládali, že aktivační mezibuněčná komunikace v játrech bude pod kontrolou mechanizmů, které budou přílišnou zánětlivou aktivitu tlumit.

V experimentálních modelech onemocnění jater jsme zjistili, že aktivace Kupfferových buněk je kontrolována signalizací z hepatocytů [13]. Tento nález nás překvapil, neboť hepato­cytům, které tvoří většinu jaterní tkáně a jsou zodpovědné za metabolické a detoxifikační funkce, nebyla doposud přisuzována imunoregulační funkce. Potvrdili jsme, že Kupfferovy buňky jsou schopny aktivace v odpovědi na bakteriální komponenty [14], a prokázali jsme, že stejným způsobem jsou aktivovány i hepato­cyty [13]. Oba buněčné druhy se však zásadně lišily charakterem mezibuněčné signalizace. Zatímco Kupfferovy buňky zánět vyvolávaly, hepatocyty jej ­tlumily [13,15].

Zjistili jsme, že protizánětlivá aktivita hepatocytů je zprostředkována interferony I. typu, jejichž protivirová, avšak nikoli protizánětlivá úloha byla popsána již dříve [16]. Ukázali jsme, že pomocí interferonů hepatocyty stimulují Kupfferovy buňky k tvorbě protizánětlivých cytokinů chránících játra před poškozením [13,15]. Jedním z nich byl antagonista receptoru interleukinu 1 (IL-1ra), jehož podáním jsme minimalizovali poškození jater v modelech alkoholického a nealkoholického ztukovatění jater, zánětu žlučových cest, granulomatózního a paracetamolového zánětu jater [15,17]. Tato zjištění byla v souladu s naší dřívější epidemiologickou studií, která naznačila potenciální příspěvek dědičně snížené aktivity IL-1ra k predispozici k alkoholické cirhóze [18].

Vzhledem k silnému protizánětlivému efektu IL-1ra v našich experimentech se domníváme, že jeho použití by mohlo zlepšit prognózu u pacientů se selháním jater vyvolaným alkoholem [19] či paracetamolem [20], s auto­imunitní hepatitidou [5] či s rejekcí jaterního transplantátu [21]. IL-1ra je používán u pacientů s pokročilou revmatoidní artritidou [22] a jeho použití v obvyklé dávce nevyvolává nežádoucí účinky [23], což jej činí atraktivním kandidátem nejen pro léčbu jaterních onemocnění, ale i pro léčbu dalších chorob charakterizovaných aktivací interleukinu 1, jako je roztroušená skleróza [24], stav po mozkové mrtvici [25], rozedma plic [26] či diabetes [27].

Námi zjištěný protikladný příspěvek Kupfferových buněk a hepatocytů k zánětlivé signalizaci v játrech by mohl reflektovat jejich rozdílný embryo­nální původ. Zatímco hepatocyty pochází z epitelu, Kupfferovy buňky migrují do jater z kostní dřeně [9]. Podobný vzorec existuje i v mozku, plicích a ledvinách, kde v uvedeném pořadí představují epitelovou složku neurony, výstelka alveolů a výstelka tubulů, a složku z kostní dřeně tvoří mikrogliální [28], alveolární [29] a mesangiální makrofágy [30]. Zdá se, že protizánětlivá aktivita epiteliálních buněk, kterou jsme popsali v játrech, existuje i v ledvinách, kde epiteliální buňky snižují zánět vyvolaný ischemickým poškozením [31], a v mozku, kde zánik neuronů u degenerativních chorob snižuje protizánětlivou kapacitu tkáně [32].

Výsledky našich výzkumných projektů přispěly k objasnění regulace zánětlivé odpovědi v rozvoji jaterních onemocnění. Vzhledem k uniformitě zánětlivých reakcí v játrech, široké tkáňové specifitě faktorů, jejichž studiem jsme se zabývali, a přítomnosti antagonistických principů v regulaci zánětu i v mimojaterních tkáních se domníváme, že výsledky našich studií mohou být použity k vývoji nových léčebných strategií jaterních i mimojaterních chorob a že mohou být základem nových biologických poznatků o mezibuněčné signalizaci v parenchymatózních orgánech.